非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的危險(xiǎn)分層工具和預(yù)后模型的研究進(jìn)展

趙家紅，張偉，李佳偉，楊曉峰

0 引言

膀胱癌是最常見(jiàn)的泌尿系腫瘤之一，70%～85%的膀胱癌患者出現(xiàn)的腫瘤局限于黏膜（Ta期和Tis期）或黏膜下層（T1期），被診斷為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer,NMIBC）[1]。對(duì)于NMIBC，目前常用的治療方法是經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（transwethral resection of bladder cancer,TURBT）加術(shù)后膀胱內(nèi)灌注化療藥物，但在長(zhǎng)期隨訪期間發(fā)現(xiàn)其復(fù)發(fā)率高達(dá)80%[2]，部分甚至進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。因此，采用基于風(fēng)險(xiǎn)的治療方法能夠確定最有效的治療方案和隨訪頻率，個(gè)體化治療的同時(shí)保持所有患者的生活質(zhì)量[3]。

1 風(fēng)險(xiǎn)分層工具和預(yù)后模型

1.1 歐洲癌癥研究和治療組織（European Cancer Reaserch and Treatment Organization,EORTC）評(píng)分系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)表

EORTC評(píng)分系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)表于2006年發(fā)布[4]，是目前NMIBC中使用最廣泛且經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的最有效的預(yù)測(cè)模型。評(píng)分系統(tǒng)通過(guò)對(duì)歐洲7個(gè)癌癥研究和治療組織2 596例NMIBC患者的個(gè)體數(shù)據(jù)的分析，使用多元回歸分析模型獲得每個(gè)變量的權(quán)重，綜合在先前報(bào)道中已經(jīng)被評(píng)估過(guò)的，且具有重要預(yù)后意義的臨床和病理因素[5]，規(guī)定復(fù)發(fā)最重要的預(yù)后因素為腫瘤的數(shù)量、大小及復(fù)發(fā)率；進(jìn)展最重要的預(yù)后因素為T分期、G級(jí)別及是否伴隨原位癌（carcinomain situ,CIS）。再根據(jù)患者的得分分布情況制定1年和5年個(gè)體患者腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)表。臨床醫(yī)生可以據(jù)此獲得個(gè)體患者短期或長(zhǎng)期的復(fù)發(fā)及進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，從而制定相應(yīng)的治療方案及隨訪頻率。

該研究中有78%的患者接受了化療，只有7%的患者接受了非維持性的卡介苗治療。維持性的卡介苗治療本應(yīng)是目前推薦給高?；颊叩?。其所致的結(jié)果是：報(bào)告的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率可能高于當(dāng)前臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率，特別是在高風(fēng)險(xiǎn)NMIBC患者中。

1.2 西班牙泌尿外科腫瘤治療俱樂(lè)部（CUETO）評(píng)分模型

西班牙泌尿外科腫瘤治療俱樂(lè)部（CUETO）評(píng)分模型于2009年發(fā)布[6]，其提供了輔助膀胱內(nèi)BCG（卡介苗）短期維持計(jì)劃治療的患者復(fù)發(fā)和進(jìn)展的估計(jì)模型。通過(guò)對(duì)1 062例膀胱內(nèi)BCG灌注治療的NMIBC患者數(shù)據(jù)分析（灌注方案為一周一次，連續(xù)六周，然后改為兩周一次，連續(xù)六次，即每位患者在5～6月內(nèi)共接受了12次灌注），規(guī)定復(fù)發(fā)和進(jìn)展的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)后因素均包括年齡、G級(jí)別、數(shù)量、腫瘤狀況（復(fù)發(fā)和原發(fā)）和CIS。與EORTC相比，在CUETO模型中，還考慮了性別及年齡對(duì)復(fù)發(fā)和進(jìn)展的影響；而腫瘤的T分期僅對(duì)腫瘤的進(jìn)展產(chǎn)生作用，腫瘤大小對(duì)二者來(lái)說(shuō)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與EORTC評(píng)分系統(tǒng)類似，其最終建立起了BCG灌注治療患者的新評(píng)分模型。

CUETO評(píng)分模型的局限性在于不進(jìn)行重復(fù)經(jīng)尿道電切術(shù)（transurethral resection,TUR）和術(shù)后即刻灌注，且其BCG維持計(jì)劃明顯短于EAU目前推薦的1～3年維持計(jì)劃，非常規(guī)的維持時(shí)間提出了這一模型是否適用于根據(jù)現(xiàn)行指南治療患者的問(wèn)題[7]。

1.3 歐洲泌尿?qū)W協(xié)會(huì)（EAU）風(fēng)險(xiǎn)分層

歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)（EAU）NMIBC指南最初使用EORTC風(fēng)險(xiǎn)表進(jìn)行復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分層[8]。為了促進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)組分配、治療和后續(xù)建議，2013年引入了基于EORTC風(fēng)險(xiǎn)表的簡(jiǎn)化風(fēng)險(xiǎn)分層[9]。其將NMIBC分為三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組，分別為低風(fēng)險(xiǎn)組即原發(fā)、單發(fā)、TaG1（低惡性程度的乳頭狀尿路上皮腫瘤PUNLMP，低級(jí)別LG），＜3 cm，無(wú)CIS；中風(fēng)險(xiǎn)組即所有未在兩個(gè)相鄰類別（低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)類別之間）中定義的腫瘤；高風(fēng)險(xiǎn)組即以下任何一項(xiàng)：T1腫瘤，G3（高級(jí)別HG）腫瘤，CIS，多發(fā)、復(fù)發(fā)和＞3 cm的TaG1G2/LG腫瘤。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的不同，每種風(fēng)險(xiǎn)的人群給予相應(yīng)的治療建議。

此外，EAU指南還定義了一組具有最高腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的NMIBC患者，并推薦早期或立即根治性膀胱切除術(shù)而不是BCG保守治療。以下不良預(yù)后因素可能對(duì)此有重要指導(dǎo)意義：女性、男性前列腺尿道中CIS、膀胱憩室T1G3腫瘤、膀胱第二次TUR時(shí)的腫瘤分期、淋巴血管侵犯、尿路上皮癌不常見(jiàn)的組織學(xué)變異。然而，支持這些預(yù)后因素的高危NMIBC患者分類的數(shù)據(jù)仍然有限[10-11]。

事實(shí)上，EAU指南的局限性在于中度風(fēng)險(xiǎn)組的定義過(guò)于模糊，其包含的患者過(guò)于寬泛，從而導(dǎo)致治療建議的不實(shí)用。

1.4 美國(guó)泌尿?qū)W協(xié)會(huì)（AUA）及國(guó)際膀胱癌組織（IBCG）的風(fēng)險(xiǎn)分層

與歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)（EAU）指南不同，IBCG和AUA關(guān)于中度風(fēng)險(xiǎn)的NMIBC簡(jiǎn)單定義為包括多發(fā)和（或）復(fù)發(fā)的低級(jí)別Ta腫瘤[12-13]。此外，IBCG還提出了中度風(fēng)險(xiǎn)NMIBC患者的風(fēng)險(xiǎn)分層模型和管理算法。該模型針對(duì)含有以下五個(gè)因素：腫瘤的數(shù)量（＞1）和大小（＞3 cm）、復(fù)發(fā)時(shí)間（1年內(nèi)復(fù)發(fā)）和復(fù)發(fā)頻率（每年1次以上）及以前的治療方案提出不同的治療意見(jiàn)。無(wú)上述危險(xiǎn)因素的患者，建議立即單次滴注化療；有一到兩個(gè)危險(xiǎn)因素的患者，建議根據(jù)先前的膀胱內(nèi)治療法（膀胱內(nèi)化療或維持性BCG）進(jìn)行輔助膀胱內(nèi)治療；有3～4例危險(xiǎn)因素的患者，建議BCG維持治療。實(shí)際上，IBCG風(fēng)險(xiǎn)分層模型只是基于專家意見(jiàn)，并未獲得循證依據(jù)，故缺乏一定的指導(dǎo)意義[7]。

基于IBCG的管理算法，Lammers等[14]建立了一個(gè)接受膀胱內(nèi)化療的中危患者復(fù)發(fā)概率的預(yù)測(cè)模型。他們確定了無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）的五個(gè)相關(guān)預(yù)測(cè)因子：復(fù)發(fā)史、膀胱內(nèi)治療史、G2、多發(fā)性腫瘤和表柔比星輔助治療，并將中度風(fēng)險(xiǎn)患者分為三個(gè)亞組（輕微、中度和高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)），從而給予不同的治療方法。但該研究的局限性在于它僅側(cè)重于接受膀胱內(nèi)化療的患者，并未提供任何與腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的信息，并在診斷時(shí)尚不知道其中一個(gè)相關(guān)的預(yù)測(cè)因子（用表柔比星輔助治療）。此外，該研究未提供有關(guān)如何將中度風(fēng)險(xiǎn)NMIBC患者分為具有不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的亞組的任何信息，從而限制其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用[7]。

2 外部驗(yàn)證

Ieda等[15]在關(guān)于EORTC風(fēng)險(xiǎn)分層是否有助于預(yù)測(cè)日本NMIBC患者復(fù)發(fā)和進(jìn)展的研究中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)EORTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分類，與低風(fēng)險(xiǎn)組（58例，6.7%）和高風(fēng)險(xiǎn)組（47例，5.5%）相比，中風(fēng)險(xiǎn)組的患者數(shù)量（751例，87.8%）明顯增加，每?jī)山M間無(wú)復(fù)發(fā)生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（低vs.中低，P=0.109；中低vs.中高，P=0.511；中高vs.高，P=0.707）。因此他們認(rèn)為EORTC風(fēng)險(xiǎn)表的風(fēng)險(xiǎn)組分層可能不太適用于日本患者。

Busato等[16]評(píng)價(jià)了EORTC風(fēng)險(xiǎn)表在預(yù)測(cè)巴西NMIBC患者進(jìn)展的有效性。在對(duì)137例完整資料的患者分析后，發(fā)現(xiàn)除了評(píng)分為7～13分的中間風(fēng)險(xiǎn)組的5年進(jìn)展率（18.5%）與EORTC風(fēng)險(xiǎn)表（17%）幾乎相同外，其余危險(xiǎn)組的患者1年和5年進(jìn)展率均低于EORTC風(fēng)險(xiǎn)表中的值，尤其是高危組。因此認(rèn)為盡管EORTC評(píng)分系統(tǒng)判別能力高估了短期和長(zhǎng)期進(jìn)展率，特別是在高?；颊咧?，但其臨床應(yīng)用有助于預(yù)測(cè)NMIBC的進(jìn)展和選擇治療方案。該研究的局限性一是患者數(shù)量較少、二是只包括來(lái)自巴西南部的患者，可能無(wú)法代表所有巴西患者。因此建議在更大的國(guó)際隊(duì)列中驗(yàn)證EORTC風(fēng)險(xiǎn)表，以檢驗(yàn)其全球適用性；同時(shí)更新風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物并添加新標(biāo)志物以改善NMIBC患者風(fēng)險(xiǎn)分類和進(jìn)展預(yù)測(cè)。

來(lái)自三個(gè)國(guó)家（西班牙、丹麥和荷蘭）的1 892例歐洲患者隊(duì)列[17]評(píng)估了原發(fā)性NMIBC患者的EORTC風(fēng)險(xiǎn)表和CUETO評(píng)分模型的有效性。研究指出，EORTC風(fēng)險(xiǎn)表和CUETO風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可以合理地預(yù)測(cè)進(jìn)展，但復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)則不準(zhǔn)確，尤其是關(guān)于準(zhǔn)確區(qū)分低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)患者的疾病復(fù)發(fā)情況。筆者認(rèn)為，在原發(fā)性NMIBC患者中，目前可用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)復(fù)發(fā)的鑒別能力差、對(duì)進(jìn)展的鑒別能力中等。

Xylinas等[18]在4 689例NMIBC患者的大型多中心隊(duì)列中評(píng)估了EORTC風(fēng)險(xiǎn)表和CUETO評(píng)分模型的預(yù)測(cè)性能。他們指出，EORTC風(fēng)險(xiǎn)表和CUETO模型均高估了高風(fēng)險(xiǎn)患者疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，不僅如此，CUETO模型還低估了低風(fēng)險(xiǎn)患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)，二者均高估了高風(fēng)險(xiǎn)患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，但彼此所呈現(xiàn)的值之間沒(méi)有明確的差異。在用BCG治療的NMIBC患者亞組中，CUETO評(píng)分模型比EORTC風(fēng)險(xiǎn)表更準(zhǔn)確。

Rieken等[19]在5 122例NMIBC患者的大型多機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)研究中，比較了EORTC風(fēng)險(xiǎn)表和簡(jiǎn)化的EAU風(fēng)險(xiǎn)類別對(duì)NMIBC風(fēng)險(xiǎn)組分層的影響。發(fā)現(xiàn)與EORTC風(fēng)險(xiǎn)分層相比，EAU類別將37.9%的患者重新分類為高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)組，11.8%的患者重新分類為高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展組。盡管進(jìn)行了重新分類，但EAU風(fēng)險(xiǎn)組分層的患者疾病特異性結(jié)果與EORTC風(fēng)險(xiǎn)表提供的結(jié)果相當(dāng)，并且在所有情況下，治療建議并沒(méi)有產(chǎn)生任何變化。他們分析原因?yàn)镋ORTC評(píng)分是針對(duì)復(fù)發(fā)和進(jìn)展單獨(dú)計(jì)算的，而EAU分類則將患者分配到一個(gè)一般風(fēng)險(xiǎn)組。因此認(rèn)為EAU類別可視為一種可替代的、易于使用的治療決策工具。

余洋等[20]在EORTC膀胱癌預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)NMIBC患者預(yù)后判斷價(jià)值分析中，通過(guò)對(duì)140例NMIBC患者回顧性分析，發(fā)現(xiàn)EORTC復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)評(píng)分＜9分組的3年及5年復(fù)發(fā)率分別為25.00%、45.83%，均顯著低于≥9分組患者的59.09%、77.27%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；EORTC進(jìn)展預(yù)測(cè)評(píng)分＜13分組的3年、5年腫瘤進(jìn)展率分別為6.25%、11.46%，均顯著低于≥13分組患者的31.82%、45.45%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因此EORTC評(píng)分系統(tǒng)能夠有效預(yù)測(cè)NMIBC患者的術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，EORTC預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分增高與患者術(shù)后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展關(guān)系密切，對(duì)于指導(dǎo)臨床治療具有重要價(jià)值。而林瑞等[21]在關(guān)于EORTC評(píng)分系統(tǒng)對(duì)于T1期非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者預(yù)后評(píng)價(jià)研究中，通過(guò)回顧性分析108例T1期NMIBC患者的臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)EORTC評(píng)分系統(tǒng)對(duì)于T1期NMIBC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)性較好，而對(duì)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)性則較差。

Wang等[22]在關(guān)于EORTC風(fēng)險(xiǎn)表和AUA風(fēng)險(xiǎn)分層在中國(guó)NMIBC患者中的適用性研究發(fā)現(xiàn)，EORTC風(fēng)險(xiǎn)表和AUA風(fēng)險(xiǎn)分層均可以預(yù)測(cè)NMIBC患者的腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后。高風(fēng)險(xiǎn)患者中，在評(píng)估患者復(fù)發(fā)情況時(shí)，EORTC高危組中所有患者都被納入AUA高危組，這意味著EORTC風(fēng)險(xiǎn)表在選擇高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者時(shí)要比AUA風(fēng)險(xiǎn)分層更嚴(yán)格；在評(píng)估進(jìn)展時(shí)，EORTC風(fēng)險(xiǎn)表中的高風(fēng)險(xiǎn)患者預(yù)后比AUA風(fēng)險(xiǎn)分層更差，說(shuō)明EORTC風(fēng)險(xiǎn)表在選擇高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者方面更有效率。因此，EORTC風(fēng)險(xiǎn)表中的高風(fēng)險(xiǎn)患者可能需要更積極的治療，包括第二次TUR、增加膀胱鏡隨訪頻率、輔助膀胱灌注，甚至及時(shí)確定根治治療，以最大限度地提高保存膀胱和控制腫瘤的機(jī)會(huì)，同時(shí)盡量減少根治性膀胱切除過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)。但考慮本研究?jī)H納入單一機(jī)構(gòu)的301例患者，認(rèn)為其可能無(wú)法完全代表中國(guó)人群的特征。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，當(dāng)診斷出NMIBC時(shí)，應(yīng)進(jìn)行危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估。EORTC風(fēng)險(xiǎn)表是NMIBC患者風(fēng)險(xiǎn)分層和預(yù)后預(yù)測(cè)最常用和最有效的工具，其可對(duì)進(jìn)行輔助膀胱灌注化療的NMIBC患者進(jìn)行個(gè)體預(yù)后評(píng)估；CUETO模型更適用于使用短暫的膀胱內(nèi)BCG灌注治療的NMIBC患者的預(yù)后評(píng)估；EAU風(fēng)險(xiǎn)類別是EORTC風(fēng)險(xiǎn)表的簡(jiǎn)單替代方案，可使用EAU風(fēng)險(xiǎn)類別針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)治療NMIBC患者；AUA及IBCG風(fēng)險(xiǎn)分層模型進(jìn)一步對(duì)中度風(fēng)險(xiǎn)NMIBC患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)細(xì)分與治療。然而，所有可用評(píng)分模型最重要的缺點(diǎn)之一是它們是基于與當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)不同處理的人群而獲得的，且在評(píng)分系統(tǒng)驗(yàn)證過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了腫瘤特征的種族差異。事實(shí)上，由于統(tǒng)計(jì)學(xué)病例的個(gè)體特性、病例管理不統(tǒng)一、不完整、回顧性分析等等影響因素，外部驗(yàn)證結(jié)果只能提供參考，關(guān)鍵還是在于臨床醫(yī)生綜合患者的既往情況、術(shù)中所見(jiàn)、術(shù)后病理、藥物敏感等情況的分析，制定相應(yīng)的治療方案，并積極尋求新的分類方式及替代方法，同時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證，如將基因組學(xué)引入到膀胱癌患者的風(fēng)險(xiǎn)分層中，用分子替代臨床預(yù)后因素[23]。