PD-1治療晚期原發(fā)性肝癌患者的安全性及臨床療效觀察

王毅欣，胡宗濤，張永康，曾平，王宏志

0 引言

原發(fā)性肝癌發(fā)病率居我國惡性腫瘤第5位，死亡率居惡性腫瘤的第3位[1]。多數(shù)患者確診時已處于中晚期，只能接受經(jīng)皮肝動脈栓塞化療、放療、靶向、對癥等治療，然而這些方式未能顯著改善近期療效及延長生存期[2]。程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）是一種與免疫功能有關(guān)的Ⅰ型跨膜糖蛋白，是CD28/CTLA-4家族T細胞調(diào)控器的一個成員[3]。PD-1主要在T淋巴細胞中表達，其有兩個結(jié)合配體，即PD-L1及PD-L2，均為B7家族成員，在人體免疫細胞及部分組織細胞中廣泛表達，同時在腫瘤細胞中也有明顯表達[4-5]。目前PD-1在惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌等臨床試驗中均取得了較好的療效[6]。但是針對晚期肝癌的臨床研究相對較少。本研究主要探討PD-1治療晚期原發(fā)性肝癌患者的療效和安全性，為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

回顧性分析2016年1月—2019年1月于中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院就診的原發(fā)性肝癌晚期患者，該研究獲得了中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院倫理委員會的批準。其中48例患者接受PD-1治療為觀察組，55例患者接受甲磺酸阿帕替尼治療為對照組。納入標(biāo)準：（1）病理確診或臨床診斷晚期肝癌；（2）年齡18歲及以上；（3）東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況評分為0～1；（4）有符合RECIST 1.1標(biāo)準的可測量病灶；（5）預(yù)期壽命＞12周；（6）既往未行免疫治療。排除標(biāo)準：（1）具有癥狀的、已轉(zhuǎn)移到臟器的、短期內(nèi)有出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥風(fēng)險的患者；（2）存在任何活動性自身免疫性疾病或有自身免疫疾病病史；（3）人類免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知有獲得性免疫缺陷綜合征。

1.2 PD-1來源與治療方法

觀察組患者自購PD-1單抗于中國香港及中國北京，所有患者均簽署外院自購藥物使用同意書。納武利尤單抗（Nivolumab）（百時美施貴寶公司，美國）3 mg/kg，每2周給藥1次；帕博利珠單抗（Pembrolizumab）（默沙東公司，愛爾蘭），200毫克/次，每3周給藥1次。對照組甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20140103，0.25 g）0.5 毫克/次，1天1次。觀察組與對照組治療至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 兩組患者的近期臨床療效 治療4～8周定期復(fù)查肝臟CT或MRI，參照世界衛(wèi)生組織（WHO）1979年評價標(biāo)準：完全緩解（CR）：所有可見病灶完全消失并維持4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤縮小50%以上，維持4周以上；穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶兩徑乘積縮小至原乘積的50%以下，或增大25%以下，無新病灶出現(xiàn)；進展（PD）：腫瘤病灶兩徑乘積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶?？陀^有效率（objective response rate,ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate,DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng) 詳細記錄治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，根據(jù)NCI-CTC4.0標(biāo)準評價不良反應(yīng)，從輕到重分為1～4 級。

1.3.3 總生存率（OS） 患者出院后，從2016年1月—2019年7月每月第一天進行電話隨訪。所有患者均接受我院電話隨訪。根據(jù)隨訪結(jié)果記錄總生存率?？偵媛剩∣S）定義為從隨機化到任何原因死亡時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件處理?；颊哂嬃抠Y料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，用Kaplan-Meier方法繪制OS生存曲線，Log rank檢驗分析組間差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群基本特征

觀察組與對照組一般臨床資料（性別、年齡、診斷方式、既往治療方式、合并HBV感染、ECOG、Child-Paugh評分）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組PD-1檢測明顯多于對照組（P＜0.01），見表1。

表1 治療前兩組原發(fā)性肝癌患者一般資料比較Table 1 Comparison of general clinical data before treatment between two groups

2.2 觀察組與對照組臨床資料比較

患者治療中期AFP水平、ALT水平、AST水平、ECOG、Child-Paugh評分，觀察組優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而兩組間總膽紅素（total bilirubin,TBIL）及白蛋白（albumin,ALB）無明顯差別（均P＞0.05），見表2。

表2 治療中期兩組原發(fā)性肝癌患者臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data during treatment between two groups

2.3 近期臨床療效比較

觀察組的客觀緩解率（CR+PR）高于對照組（45.8%vs.21.76%,χ2=3.17,P=0.045）；疾病控制率（CR+PR+SD）觀察組高于對照組（91.67%vs.78.18%,χ2=5.26,P=0.031），見表3。

表3 兩組原發(fā)性肝癌患者近期臨床療效 (n(%))Table 3 Comparison of short-term clinical efficacy between two groups (n(%))

2.4 不良反應(yīng)

2.4.1 一般不良反應(yīng) 觀察組中有22例患者發(fā)生骨髓抑制，對照組有25例患者發(fā)生骨髓抑制，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.520）。在皮疹、惡心、嘔吐及高血壓等不良反應(yīng)中，觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組原發(fā)性肝癌患者的一般不良反應(yīng) (n(%))Table 4 Common adverse reactions in two groups (n(%))

2.4.2 免疫相關(guān)不良反應(yīng) 觀察組中2例患者因免疫相關(guān)性肺炎死亡，其余患者無因藥物相關(guān)毒性而終止治療，其中納武利尤單抗與帕博利珠單抗的免疫相關(guān)不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表5。

表5 Nivolumab與Pembrolizumab之間免疫相關(guān)不良反應(yīng)(n(%))Table 5 Immune-related adverse reactions between Nivolumab and Pembrolizumab (n(%))

2.5 總生存率

觀察組患者的總生存率（95%CI:7.24～8.64月）與對照組（95%CI:5.13～6.39月）比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=11.933,P＜0.05）（t=11.188,P=0.01），見圖1。

圖1 觀察組與對照組的總生存曲線Figure 1 Overall survival curves of two groups

3 討論

肝癌的發(fā)生是一個多基因參與、多途徑調(diào)控的復(fù)雜過程，免疫抑制在其發(fā)生過程中具有重要作用，且與腫瘤細胞PD-L1的表達密切相關(guān)[7-8]。PD-1與PD-L1結(jié)合可阻斷T細胞活化、增殖及產(chǎn)生細胞因子從而發(fā)揮著負性免疫調(diào)節(jié)作用，誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫抑制[9]。國外一項關(guān)于PD-1治療晚期肝癌的研究中，治療組的總生存時間為11月，明顯高于對照組[10]。同時肝癌是富血管腫瘤，血管生成在肝癌發(fā)生、浸潤、轉(zhuǎn)移過程中也發(fā)揮了重要作用。血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR高度表達于惡性腫瘤細胞中，促進血管生成[11]。甲磺酸阿帕替尼是一種新型口服小分子抗血管生成制劑，可高度選擇性地結(jié)合并抑制VEGFR-2，抑制腫瘤血管衍生[12]，阿帕替尼治療晚期肝癌存在潛在的生存獲益[13]。本文通過比較PD-1與甲磺酸阿帕替尼在治療晚期原發(fā)性肝癌患者中的療效與安全性，為晚期肝癌患者的臨床治療提供指導(dǎo)。

一項研究顯示，使用納武利尤單抗（Nivolumab）治療的肝癌患者較索拉菲尼靶向治療的患者其中位生存期明顯延長[14]。本研究中，觀察組患者總生存率較對照組延長且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），客觀緩解率及疾病控制率方面，觀察組也高于對照組且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。但觀察組總生存率較對照組未有明顯的延長（觀察組95%CI:7.24～8.64月；對照組95%CI:5.13～6.39月），可能與晚期肝癌患者本身預(yù)后欠佳、易合并全身系統(tǒng)疾病如感染、黃疸、惡病質(zhì)相關(guān)?；颊咭话闱闆r及肝功能中，治療后觀察組Child-Paugh評分、甲胎蛋白（AFP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）及ECOG優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。本研究中，PD-1不僅可以提高晚期肝癌患者的總生存率、客觀緩解率及疾病控制率，還可以改善患者一般情況及肝功能。

本研究中，治療后兩組患者均有不良反應(yīng)發(fā)生，骨髓抑制在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而在皮疹、惡心嘔吐及高血壓等不良反應(yīng)中，觀察組發(fā)生率為（2.08%、6.25%、0）與對照組（16.36%、45.45%、10.9%）比較，觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。值得指出的是PD-1治療產(chǎn)生的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。PD-1與受體結(jié)合在解除免疫抑制增強T細胞抗腫瘤效應(yīng)的同時，也異常增強自身正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫失衡，表現(xiàn)出自身免疫樣的炎性反應(yīng)[15]，其涉及胰腺、肺部、皮膚、消化道、肝臟、胰腺、甲狀腺等在內(nèi)的多個器官[16]。該研究中晚期肝癌患者免疫相關(guān)不良反應(yīng)主要有免疫相關(guān)性肺炎（22.91%）、肝臟毒性（12.5%）、胰腺毒性（8.33%）、心臟毒性（6.25%）、腎臟毒性（2.08%），且納武利尤單抗與帕博利珠單抗之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。研究指出，PD-1引起的免疫相關(guān)性肺炎，主要表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎[17]。國外關(guān)于肺癌患者使用PD-1治療中發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎約為10%，且偶有危及生命報道[18-19]。本研究中，有近1/5的患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎并有2例患者因免疫相關(guān)性肺炎治療無效死亡。在臨床治療中可定期完善肺部相關(guān)檢測，避免免疫相關(guān)肺炎的發(fā)生。Hofmann等發(fā)現(xiàn)合并2型糖尿病的癌癥患者接受PD-1治療后會出現(xiàn)胰腺β細胞功能衰竭，需要胰島素替代治療[20]。本研究中，觀察組4例既往無糖尿病病史及家族史的患者中出現(xiàn)胰腺功能受損，其中，3例患者表現(xiàn)為輕度血糖升高，1例出現(xiàn)需要胰島素控制的血糖升高，建議患者定期監(jiān)測血糖。因此，PD-1的免疫相關(guān)反應(yīng)可作為今后臨床關(guān)注的重點。

綜上所述，PD-1較甲磺酸阿帕替尼可提高晚期原發(fā)性肝癌患者的近期臨床療效及總生存率，可作為晚期肝癌的一種治療方法。