表淺型食管癌經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)導(dǎo)致非治愈性切除的危險(xiǎn)因素及長期生存分析

陳夢(mèng)雪，桑楠，葛獻(xiàn)，陳嘉希，黃倩，李學(xué)良

0 引言

食管癌（esophageal cancer,EC）是全球發(fā)病率位列第八，死亡率第六位的癌癥。我國是食管癌的高發(fā)國家[1]。食管癌主要分為兩種類型：食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma,EA），我國以ESCC為主[1]。表淺型食管癌（superficial esophageal cancer,SEC）指的是局限于黏膜層和黏膜下層、無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌[2]。由于早期缺乏特異性癥狀，食管癌在確診時(shí)已屬于晚期，確診后的EC患者總體5年生存率僅15%～25%[3]。因此，為了改善食管癌患者的預(yù)后和生存，早期診斷、早期治療是食管癌的主要防控措施。Oyama等從2000年開始將內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection,ESD）引入早期食管癌的治療[4]。經(jīng)過多年的發(fā)展，ESD治療SEC已日趨成熟。它是一種微創(chuàng)治療，在有適應(yīng)證的患者中具有很好的療效，可以獲得比開放手術(shù)更好的安全性和術(shù)后生活質(zhì)量[5]。然而，ESD治療也存在缺陷。絕大多數(shù)ESD是治愈性切除，但也有部分患者術(shù)后為非治愈性切除。因此，了解導(dǎo)致ESD非治愈性切除的危險(xiǎn)因素，有助于今后為SEC患者選擇較理想的治療方法。本研究對(duì)導(dǎo)致非治愈性切除的SEC患者行危險(xiǎn)因素分析，并評(píng)估非治愈性切除之后接受不同治療患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2010年6月—2017年4月在江蘇省人民醫(yī)院行食管ESD治療、術(shù)后病理證實(shí)為SEC的207例患者（214處病變部位）的臨床資料及相關(guān)檢查結(jié)果，其中7例患者有2處病變部位。生存期為手術(shù)日至死亡日期或隨訪終點(diǎn)，隨訪截至2018年10月。其中男146例，女61例；年齡（62.65±7.36）歲。所有病例治療前均行超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasound,EUS）檢查，確認(rèn)病變位于黏膜層，最深不超過黏膜下層。所有病例均經(jīng)胸腹部CT檢查初步排除局部和全身淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）絕對(duì)適應(yīng)證：病變局限于上皮層或黏膜固有層（M1、M2）；（2）相對(duì)適應(yīng)證：排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況下，病變局限于黏膜肌層或黏膜下淺層（M3、SM1）[2]；（3）姑息性治療：病變浸潤深度超過SM1、心肺功能差的高齡患者以及拒絕手術(shù)者，ESD術(shù)后輔以放療者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有淋巴管、血管浸潤和轉(zhuǎn)移的患者；（2）有嚴(yán)重心肺功能疾病者；（3）有全身麻醉及內(nèi)鏡操作禁忌證者。

服用抗凝劑的患者，治療前1周需停用。術(shù)前檢查血尿糞三大常規(guī)、生化、凝血功能、輸血前八項(xiàng)（乙肝五項(xiàng)加HIV、HCV及梅毒）等，指標(biāo)均未見明顯異常。治療前禁食8～10 h。治療前告知手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，簽署知情同意書。由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師行ESD治療。

1.2 治療方法

1.2.1 手術(shù)方法 患者采用全身麻醉，予碘染，顯示病灶邊界。病灶周邊氬氣標(biāo)記，基底部注射0.9%氯化鈉溶液+靛胭脂+腎上腺素，病灶抬舉征良好或欠佳。鉤刀切開病灶邊緣，絕緣頭電切（insulated tip,IT）刀逐步分離病灶，完整或分塊切除病灶。

1.2.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 整塊切除指的是完整大塊切除。完全切除指的是在整塊切除的基礎(chǔ)上，水平切緣及基底切緣均為陰性。治愈性切除標(biāo)準(zhǔn)：（1）整塊切除；（2）水平切緣及基底切緣均為陰性；（3）黏膜下浸潤深度不超過200 μm；（4）無脈管浸潤；（5）組織學(xué)類型為高、中分化。不能滿足以上條件者納為非治愈性切除[2]。

1.2.3 術(shù)后隨訪 治療后第3、6、12月復(fù)查胃鏡，以后每年復(fù)查胃鏡，必要時(shí)進(jìn)行活檢。對(duì)于非治愈性切除患者，常規(guī)進(jìn)行瘢痕活檢。如發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或殘留病灶，予以再次行ESD或放化療或外科開放性手術(shù)治療 。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，在具有獨(dú)立性的組間比較連續(xù)變量樣本采用t檢驗(yàn)；分類變量使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。構(gòu)建多變量邏輯回歸模型，以確定非治愈性切除的危險(xiǎn)因子。使用Kaplan-Meier法行長期生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ESD治療后的結(jié)果及并發(fā)癥

全組患者平均手術(shù)時(shí)間（81.06±46.53）min。整塊切除率89.25%（191/214），完整切除率80.84%（173/214），非治愈性切除率29.91%（64/214），切除標(biāo)本最大長徑 110 mm。出血發(fā)生率為1.9%（4/214），穿孔發(fā)生率為3%（7/214），所有不良事件均保守處理后得到有效控制。

2.2 非治愈性切除的短期結(jié)局及危險(xiǎn)因素分析

2.2.1 ESD后患者治療情況 64處病變部位（63例患者）經(jīng)ESD導(dǎo)致非治愈性切除，其中25例接受食管癌根治術(shù)，12例接受放化療，其余26例患者（27處病變部位）未追加其他額外治療，定期復(fù)查。

2.2.2 導(dǎo)致非治愈性切除的危險(xiǎn)因素 214處表淺型食管癌病變部位臨床特征及導(dǎo)致ESD非治愈性切除危險(xiǎn)的單因素分析結(jié)果見表1。單因素分析結(jié)果顯示：年齡較大、女性、腫瘤尺寸較大、術(shù)時(shí)病灶抬舉欠佳和手術(shù)時(shí)間較長與導(dǎo)致非治愈性切除相關(guān)（P＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示：女性（P=0.016）、腫瘤長徑≥50 mm（P=0.009）和術(shù)時(shí)病灶抬舉欠佳（P=0.019）是導(dǎo)致非治愈性切除的危險(xiǎn)因素，見表2。

2.3 非治愈性切除與治愈性切除總生存期比較

207例SEC患者經(jīng)ESD治療后最短隨訪時(shí)間為15月，最長隨訪時(shí)間達(dá)102月，中位隨訪48月。與治愈性切除組相比，非治愈性切除組患者的生存期顯著縮短（χ2=5.966,P=0.015），見圖1。

2.4 非治愈性切除后不同治療方法處理的患者無癌生存期比較

26例未追加其他治療的患者與25例追加食管癌根治術(shù)組和12例放化療組的患者比較，長期無癌生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.006,P=0.605），見圖2。

表1 214個(gè)表淺型食管癌病變部位經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)導(dǎo)致非治愈性切除的單因素分析Table 1 Univariate analysis of non-curative resection after ESD in 214 SEC lesions

表2 214處表淺型食管癌病變部位經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)導(dǎo)致非治愈性切除多因素分析Table 2 Multivariate analysis of non-curative resection after ESD in 214 SEC lesions

2.5 未追加其他治療的非治愈性切除患者非治愈原因分析

26例未追加其他治療的非治愈性切除患者，隨訪期間共有11例復(fù)發(fā)，結(jié)果見表3，部分病例包含多個(gè)非治愈性切除因素。

11例復(fù)發(fā)的患者中，均無浸潤深度＞200 μm的患者，見表4。

圖1 治愈性和非治愈性切除患者總體生存分析Figure 1 Overall survival of SEC patients with curative and non-curative resection

圖2 非治愈性切除患者追加食管癌根治術(shù)、放化療和及未追加其他治療的無癌生存分析Figure 2 Cancer-free survival of SEC patients with noncurative resection in three groups

表3 26例未追加其他額外治療患者的非治愈切除因素Table 3 Non-curative resection factors in 26 patients without additional treatment

表4 未追加其他治療的11例復(fù)發(fā)患者的非治愈性切除因素Table 4 Non-curative resection factors in 11 recurrent patients without additional treatment

2.6 SEC患者復(fù)發(fā)率、生存率及死亡率情況

隨訪期間，共有22例患者死亡，死亡率10.63%（22/207）。其中2例胰腺癌死亡、1例膽管癌死亡、1例胃癌死亡、3例自然死亡、15例食管癌復(fù)發(fā)出現(xiàn)多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后死亡。共32例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率15.46%（32/207）。

非治愈性切除組中，11例死亡，其中9例因食管癌復(fù)發(fā)死亡，1例胰腺癌死亡，1例自然，死亡率17.46%（11/63）。非治愈性切除組中有18例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率28.57%（18/63）。207例患者的生存率、死亡率、復(fù)發(fā)率見表5。

表5 非治愈及治愈性切除復(fù)發(fā)率、生存率及死亡率詳值 (%)Table 5 Recurrence rate,survival rate and mortality rate of non-curative and curative resection (%)

207位SEC患者中，非治愈性切除組復(fù)發(fā)率28.57%（18/63），治愈性切除組復(fù)發(fā)率9.72%（14/144），兩組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.00），說明非治愈性切除組的復(fù)發(fā)率高于治愈性切除組。207位SEC的患者中，非治愈性切除組死亡率17.46%（11/63），治愈性切除組死亡率7.64%（11/144），兩組死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04），說明非治愈性切除組的死亡率高于治愈性切除組。進(jìn)一步按梯度劃分為≥5年、3～5年、≤3年，只有3～5年組的非治愈性切除和治愈性切除組的復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.028），其余時(shí)間梯度的復(fù)發(fā)率、死亡率差異均無統(tǒng)計(jì)意義（均P＞0.05）。

3 討論

隨著新型內(nèi)鏡技術(shù)的應(yīng)用和普及，食管病變的檢出率逐漸增加[6]。盡管開放性手術(shù)可以根治SEC，但并發(fā)癥的發(fā)生率高。隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)的日趨成熟，在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下，ESD可以有效的切除局限于黏膜下淺層以上的食管病變組織，避免開放性手術(shù)后的并發(fā)癥及創(chuàng)傷。目前ESD已發(fā)展成為SEC的重要治療方式[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)，單因素分析中，年齡較大、女性、腫瘤尺寸較大、術(shù)時(shí)病灶抬舉欠佳和手術(shù)時(shí)間較長與非治愈性切除相關(guān)。多因素分析表明，女性、腫瘤長徑≥50 mm和術(shù)時(shí)病灶抬舉欠佳是非治愈性切除的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡與非治愈性切除的關(guān)聯(lián)可能是由選擇偏倚引起的[8]，因?yàn)槟挲g較大的患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，更傾向于選擇內(nèi)鏡下治療。本研究中男女發(fā)病比例2.43:1，與之前研究相似[9]，Libanio等研究表明，男性與治療失敗相關(guān)[8]，與本研究結(jié)果相反。未來仍需擴(kuò)大樣本量來證明性別是否與非治愈性切除相關(guān)。本研究結(jié)果顯示的腫瘤大小與非治愈性切除有關(guān)，可能是尺寸較大的病變組織，增加了剝離的難度。有研究表明，非治愈性切除的可能性隨著腫瘤大小的增加而增加[10]。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)時(shí)病灶抬舉欠佳也可能導(dǎo)致非治愈性切除，這可能由于腫瘤基底部與周圍黏膜層粘連，致使病灶不易剝離。本研究認(rèn)為較長的手術(shù)時(shí)間可能是非治愈性切除的風(fēng)險(xiǎn)因素，這可能因?yàn)檩^長的手術(shù)時(shí)間通常提示病變更為嚴(yán)重，手術(shù)切除更加困難。分析造成非治愈性切除的危險(xiǎn)因素有助于患者選擇較理想的治療方法。

分析26例未追加其他治療的非治愈性切除的患者資料發(fā)現(xiàn)，存活超過3年的患者均無基底切緣陽性、浸潤黏膜下層深度均未超過200 μm以及均未出現(xiàn)脈管內(nèi)癌栓等。這26例患者中11例復(fù)發(fā)，分析復(fù)發(fā)患者資料，發(fā)現(xiàn)超過3年無癌生存的患者均無基底切緣陽性以及脈管內(nèi)癌栓等。這也提示基底切緣陽性以及脈管內(nèi)癌栓為非治愈性切除相對(duì)危險(xiǎn)的因素，這類患者3年內(nèi)易復(fù)發(fā)。

未追加其他治療的非治愈性切除的11例復(fù)發(fā)患者均未見浸潤黏膜下層深度超過200 μm，既往研究表明，浸潤深度超過200 μm具有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率，建議追加治療[2,11]。而本研究發(fā)現(xiàn)，若患者只存在術(shù)后浸潤黏膜下層深度超過200 μm、分塊切除這兩項(xiàng)非治愈性切除因素的患者，都有較長的無癌生存期，提示這類患者可考慮定期復(fù)查方式來提高患者的生活質(zhì)量，不一定需要追加治療。

本研究有16例患者病灶浸潤黏膜下層超過200 μm，這些患者ESD術(shù)后有5例接受放化療，8例行食管癌根治術(shù)，3例未處理。經(jīng)過中位隨訪25.5月，均無復(fù)發(fā)。Maes等研究也同樣發(fā)現(xiàn)，通過內(nèi)窺鏡切除術(shù)可以安全地治療具有黏膜下浸潤和低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤[12]。歐洲指南表明，對(duì)于沒有淋巴或血管侵犯的高度或中度分化的黏膜內(nèi)癌，內(nèi)鏡下切除是有效的。對(duì)于浸潤深度＞200 μm的腫瘤，可根據(jù)患者一般情況再?zèng)Q定進(jìn)一步治療（放化療和或手術(shù)）[11]。

Min等研究證實(shí)SEC患者經(jīng)ESD后可獲得與開放性食管癌切除術(shù)療效相當(dāng)?shù)拈L期預(yù)后。ESD應(yīng)被視為無法行外科手術(shù)患者的一線治療手段[13]。Zhang等發(fā)現(xiàn)接受ESD與開放性食管癌切除術(shù)治療的T1a或T1b ESCC患者的總生存期、癌癥復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。Lee等研究也表明，未經(jīng)治愈性切除的SEC患者表現(xiàn)出良好的長期生存狀況。以上結(jié)果顯示，對(duì)于非治愈性切除的SEC患者，密切隨訪可能也是一種選擇[15]。本文也同樣發(fā)現(xiàn)，盡管非治愈性切除的患者長期生存率明顯小于治愈性切除的患者，但在非治愈性切除組中，ESD術(shù)后未追加其他治療患者與追加開放性手術(shù)或者放療患者的生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。定期隨訪而無需額外治療可能被認(rèn)為是經(jīng)ESD治療后非治愈性切除的SEC老年患者的另一種選擇[16]。

本研究也存在一些限制。首先，患者術(shù)后未集中管理，復(fù)查醫(yī)院水平級(jí)別不同，最后統(tǒng)計(jì)結(jié)果稍有差異。其次，樣本量較少，今后也會(huì)逐步擴(kuò)大樣本量，相繼完善。

綜上，本文隨訪時(shí)間相對(duì)較長，對(duì)ESD的遠(yuǎn)期療效具有一定參考意義。此外，長期隨訪表明，在不嚴(yán)格符合ESD治療適應(yīng)證的患者中，定期復(fù)查內(nèi)鏡是可行的。總之，ESD是SEC患者有效和安全的治療方法。對(duì)于一般身體條件差的非治愈性切除患者，個(gè)體化患者管理和定期內(nèi)鏡檢查亦不失為一個(gè)可能的選擇。