非小細胞肺癌術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的風險模型構建及預測能力的驗證

趙方超，王偉健，劉建明

0 引言

肺癌的發(fā)病率和死亡率在全世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)出逐年增加的趨勢[1-2]。非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer,NSCLC）占所有肺癌患者的80%～85%，手術仍是NSCLC最重要的治療方法，但受局部的復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移[3-4]的影響，手術患者的長期預后仍不盡如人意。目前還沒有用于預測NSCLC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床風險模型。本研究旨在通過篩選NSCLC患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素，構建NSCLC患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的預測模型，并確定復發(fā)轉(zhuǎn)移高風險患者，可進行早期干預，提高患者生存率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集華北理工大學附屬唐山市人民醫(yī)院2011年5月—2014年5月行手術治療的323例NSCLC患者的病歷資料。其中36例患者失訪，9例圍手術期死亡。共納入278例具備完整臨床和隨訪數(shù)據(jù)的患者為建模組，作單因素、多因素分析以及實際轉(zhuǎn)移率的ROC曲線，記錄曲線下面積、特異性及敏感度，以約登指數(shù)作為判斷有無轉(zhuǎn)移的截斷值。后連續(xù)收集2014年7月—2015年12月的67例NSCLC患者資料作為模型預測能力的驗證組。

1.2 納入標準及排除標準

納入標準：（1）術后病理分期為Ⅰ～Ⅲ A期；（2）初治的原發(fā)性NSCLC，單發(fā)病灶；（3）病歷資料及隨訪結果完整。排除標準 ：（1）術前發(fā)現(xiàn)肺部多發(fā)病灶或已有遠處轉(zhuǎn)移者；（2）伴有其他惡性腫瘤病史；（3）術后病理為非非小細胞癌；（4）因各種原因未清掃淋巴結，術后未獲得準確病理分期；（5）非腫瘤原因死亡；（6）病歷資料及隨訪結果不完整；（7）術后標本切緣有癌細胞殘存。

1.3 參數(shù)的選擇與收集

遵循“客觀、常規(guī)、與生理功能密切相關”的原則，同時根據(jù)唐山市人民醫(yī)院的實際情況，選擇常規(guī)指標作為替代參數(shù)。經(jīng)過篩選，初步確定了10項指標，包括年齡、吸煙史、腫瘤直徑、腫瘤部位、腫瘤組織類型、腫瘤分化程度、縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移、臟層胸膜受累、術后病理分期、術后輔助化療周期。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。通過頻率描述計數(shù)數(shù)據(jù)，用χ2檢驗進行組間的比較。使用二分類Logistic回歸模型分析風險因素，計算OR值并建立風險預測模型。模型預測效能檢驗采用受試者工作曲線特征進行分析。P＜0.05表示兩組之間差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者隨訪復查情況

患者在術后2年內(nèi)每3～6月復查一次，術后3～5年內(nèi)每6～12月復查一次，術后5年以后每1年復查一次。復查項目包括腫瘤標志物、頭部CT、胸部CT和腹部彩色多普勒超聲。每年進行頭部MRI及全身骨掃描。局部復發(fā)指邊緣、肺門和縱隔淋巴結的復發(fā)。遠處轉(zhuǎn)移指除上述之外的腫瘤病變。復發(fā)轉(zhuǎn)移時間指手術時間至NSCLC復發(fā)轉(zhuǎn)移的時間間隔。隨訪終點為患者死亡或者腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移，隨訪時間截至2019年5月31日。

2.2 影響NSCLC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生的單因素分析

經(jīng)卡方檢驗分析發(fā)現(xiàn)，年齡、吸煙史、腫瘤部位、腫瘤組織類型、臟層胸膜受累情況以及術后輔助化療周期不是NSCLC患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的相關危險因素。腫瘤直徑，腫瘤分化程度，縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移和術后病理分期是影響NSCLC患者復發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素（均P＜0.05），見表1。

表1 影響非小細胞肺癌術后復發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生的單因素分析Table 1 Single factor analysis of postoperative recurrence and metastasis in non-small cell lung cancer patients

2.3 影響NSCLC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生的多因素分析

將單因素分析中有意義的指標全部納入回歸分析，結果顯示腫瘤分化程度、縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移、術后病理分期是影響患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。其中腫瘤分化程度以高分化為基準，每降低一個單位其發(fā)生術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的風險將是原來的2.223倍；發(fā)生縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移的患者復發(fā)轉(zhuǎn)移的風險將是無淋巴結轉(zhuǎn)移患者的2.696倍；患者術后病理分期每增高一期其發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移的風險將是前一期患者的4.903倍，見表2。

2.4 Logistic回歸方程建立

將獨立危險因素納入二分類Logistic 回歸模型中，建立預測模型:Logit P=Ln(P/1-P)=-3.721+0.635×腫瘤分化程度+0.946×縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移+1.372×術后病理分期。模型似然比檢驗：χ2=34.976,P＜0.001。擬合優(yōu)度檢驗：χ2=3.203,P=0.862。表明模型擬合程度較好。

2.5 回歸方程的ROC曲線

Youden指數(shù)最大值為0.867，截斷值為0.664，敏感度為73.64%，特異性93.86%，曲線下面積為0.867。將截斷值0.664回帶入回歸方程，總計百分比為84.65%，見圖1。表明模型預測價值高。

圖1 回歸方程的ROC曲線Figure 1 ROC curve of regression equation

2.6 NSCLC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移預測模型的驗證

驗證組67例患者，男47例，女20例，其中18例發(fā)生術后復發(fā)轉(zhuǎn)移。將驗證組患者各因素帶入預測模型，利用ROC曲線檢驗該模型預測效能，結果發(fā)現(xiàn)，ROC曲線下面積為0.83，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗顯示，χ2=10.11,P=0.28。說明模型實際預測能力良好，見圖2～3。

圖2 預測模型效能的ROC曲線Figure 2 ROC curve for predicting model effectiveness

圖3 預測模型預測效能的擬合優(yōu)度曲線Figure 3 Fitting curve of prediction probability of the model

3 討論

腫瘤的局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移是NSCLC治療失敗和死亡的最主要原因[4]。日本學者在早期的研究中就發(fā)現(xiàn)，完整切除術后Ⅰ期、Ⅱ～Ⅲ期NSCLC的復發(fā)率分別為20.3%、45.5%，轉(zhuǎn)移率為26.6%、47.7%[5]。葉軒婷等[6]報道，NSCLC術后發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，其5年生存率約為23.3%，無轉(zhuǎn)移者5年生存率約為46.8%。由此可見，NSCLC患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移是影響患者預后的關鍵因素。因此，研究影響NSCLC患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素，構建風險預測模型，可以前瞻性預測NSCLC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的風險，有利于指導術后的綜合治療，為制定最佳診療策略提供重要的理論支持。

目前，胸外科的預測模型構建主要集中于孤立性肺結節(jié)的相關研究，包括公認度較高的Mayo模型、VA模型及國內(nèi)的北大模型[7]。上述三個風險評估模型均為基于多中心大樣本量數(shù)據(jù)得到的，也在很多國家得以驗證，具有良好的風險預測能力。目前國內(nèi)外尚未見對NSCLC患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的風險預測模型進行報道。在本研究中，我們基于臨床、病理特征和影像學檢查參數(shù)構建一套風險預測模型，模型的構建主要涉及腫瘤分化程度、縱隔淋巴轉(zhuǎn)移及術后病理分期三個變量。信度、效度及ROC曲線下面積等方面均提示模型的擬合能力較好。

表2 影響非小細胞肺癌術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of postoperative recurrence and metastasis in non-small cell lung cancer patients

病理分期仍被認為是預測肺癌預后的最佳標準之一。研究表明，病理分期是NSCLC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。病理分期主要由腫瘤直徑和淋巴結轉(zhuǎn)移決定。而本研究中腫瘤直徑和縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移均是NSCLC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。江涵等[8]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤分化程度是NSCLC患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素。合并縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移的NSCLC患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移率明顯升高。

本研究的單因素分析顯示，年齡、吸煙史、腫瘤部位、腫瘤組織類型、臟層胸膜受累情況以及術后輔助化療周期不是NSCLC患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素。葛會景等[9]報道稱NSCLC患者術后，年齡不是影響預后的相關因素。陶洪等[10]研究顯示NSCLC患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移在吸煙者與不吸煙者間差異無統(tǒng)計學意義。在NSCLC的病理類型中，血行轉(zhuǎn)移可發(fā)生在腺癌早期，淋巴結轉(zhuǎn)移發(fā)生在腺癌晚期。相反，淋巴結轉(zhuǎn)移發(fā)生在鱗癌早期，血行轉(zhuǎn)移可發(fā)生在鱗癌晚期。目前，關于不同病理類型對預后影響仍存在爭議，尚不能證明病理類型對NSCLC患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移有影響。宋勇等[11-12]研究表明，中央型NSCLC患者手術后更容易出現(xiàn)局部復發(fā)轉(zhuǎn)移。原因是中央型肺癌主要出現(xiàn)在段支氣管和以近支氣管，而周圍型肺癌主要出現(xiàn)在段支氣管以遠的細支氣管，根據(jù)淋巴液回流特點，中央型肺癌的肺內(nèi)淋巴管距縱隔淋巴結的距離明顯短于周圍型肺癌，因此更易引起縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移，從而導致NSCLC患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移[13]。但在本研究中，NSCLC的臨床類型（周圍型及中央型）與局部復發(fā)或者遠處轉(zhuǎn)移的關系并不明顯，可能是因為病例數(shù)偏少，以致未能檢測出其中細微差異。金澄宇[14]等研究表明，術后輔助化療對Ⅰ期患者無益，但對Ⅱ期和Ⅲ期患者有顯著益處。而本研究的結果顯示化療周期在NSCLC術后是否復發(fā)轉(zhuǎn)移中差異無統(tǒng)計學意義。導致這種結果可能的原因是本組資料中早期患者所占比例較大以及總體病例數(shù)較少。NSCLC患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生是多因素共同作用的結果，因此相關預測模型的建立需要在篩查高危因素的基礎上全面評估。本研究在多因素Logistic分析基礎上，對模型進行簡化轉(zhuǎn)變，構建了更簡潔明了的評價模型，P=-3.721+0.635×腫瘤分化程度+0.946×縱隔淋巴轉(zhuǎn)移+1.372×術后病理分期。我們用ROC曲線對該模型進行綜合評價，它是一種全面準確評價診斷試驗的有效工具，ROC的AUC越大，診斷的意義越大，AUC接近0.5時幾乎沒有診斷價值，AUC＜0.7時診斷具有較低準確率，AUC在0.7～0.9代表診斷準確性一般，AUC＞0.9時表示診斷有較高的準確性。本研究ROC的AUC為0.867，提示模型預測價值較高。我們連續(xù)性收集了2014年7月—2015年12月收治的67例患者資料作為驗證模型預測能力的驗證組。將驗證組患者各因素帶入預測模型，利用ROC曲線檢驗本模型預測效能，結果發(fā)現(xiàn)，ROC曲線下面積為0.83，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗顯示，χ2值=10.11,P=0.28，證明模型實際預測能力良好。

本模型的建立可為手術療效、外科病例篩選甚至術后輔助治療提供依據(jù)。隨著對NSCLC患者術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的研究進展，更有意義的危險因素將被納入研究，得出更高效的風險預測模型，更具有臨床指導意義。然而，本研究尚屬于一項單中心、小樣本的研究。在未來，基于多中心組合和增加的樣本量將為此模型提供更有說服力的臨床證據(jù)。