前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的研究進展

0 引言

在美國，前列腺癌（prostate cancer,PCa）是男性最常見的上皮性惡性腫瘤，也是第二大癌癥相關死亡常見原因[1]。我國PCa的發(fā)病率低于歐美等發(fā)達國家，但近年來呈快速增長趨勢[2]，且有超過70%的晚期PCa患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[3]。骨轉(zhuǎn)移導致骨代謝紊亂而引發(fā)骨相關事件（skeletal related events,SREs），如脊髓壓迫、病理性骨折、高鈣血癥、骨腫瘤相關的外放射治療及外科手術干預等，不僅降低患者的生活質(zhì)量，還增加患者的經(jīng)濟負擔和死亡率[4]。41.9%的PCa骨轉(zhuǎn)移患者在確診骨轉(zhuǎn)移后2年內(nèi)發(fā)生SREs，因此，降低SREs的發(fā)生率或延長SREs的發(fā)生時間對提高患者的臨床療效和降低經(jīng)濟負擔至關重要[5]。盡管最初對雄激素剝奪治療的反應率超過80%，不幸的是，10%～50%的患者在確診后的3年內(nèi)進展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC）[6]。而骨痛是mCRPC患者的一個獨立預后影響因素，因此為mCRPC患者制定早期、個體化的治療策略是改善患者預后的關鍵[7]，本文就PCa骨轉(zhuǎn)移機制及其最新治療研究進展進行綜述。

1 PCa骨轉(zhuǎn)移的機制

近年來，隨著對PCa骨轉(zhuǎn)移機制的研究不斷深入，研究人員構建了多種骨轉(zhuǎn)移模型。最近，有學者討論了描述PCa骨轉(zhuǎn)移的幾種平行轉(zhuǎn)移模型，主流觀點認為：惡性前列腺癌細胞在骨轉(zhuǎn)移過程中扮演著重要角色，它們改變表型特征，如對周圍細胞的黏附力下降，細胞遷移和侵襲能力增強[8]。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）理論認為：上皮細胞向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化是細胞骨架蛋白表達改變的結果，這種改變降低了上皮細胞之間以及上皮細胞與基底膜之間的黏附并增加血管滲透性。EMT的發(fā)生是由于細胞黏附分子E-鈣黏蛋白（E-cadherin）的表達被抑制和N-鈣黏蛋白（N-cadherin）的表達被上調(diào)[9]。循環(huán)前列腺癌細胞的歸巢是由前列腺癌細胞表達的趨化因子受體4（CXCR4）介導的，由于造血干細胞也表達CXCR4，導致前列腺癌細胞向骨髓趨化[8,10]。進入骨微環(huán)境的前列腺癌細胞通過整合素（如αVβ3或α2β1）介導與骨髓內(nèi)皮細胞或其他細胞外基質(zhì)蛋白黏附，錨定于骨髓，這些癌細胞或增殖或處于休眠狀態(tài)[8,11]。骨微環(huán)境中的PCa細胞分泌白細胞介素-6（IL-6）和甲狀旁腺激素相關肽（PTHrP）等細胞因子刺激成骨細胞高表達核因子-κB受體活化因子配體（RANKL），RANKL與破骨細胞表面的核因子-κB受體活化因子（RANK）結合而激活破骨細胞?；罨钠乒羌毎山到夤腔|(zhì)，增加基質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等生長因子的釋放，促進PCa細胞生長，形成“惡性循環(huán)”[8]。絕大多數(shù)PCa骨轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)為成骨性病變，引發(fā)機械不穩(wěn)定的編織骨形成。因此，在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中，必須進行分子轉(zhuǎn)換，使平衡轉(zhuǎn)向以成骨細胞為主的反應。這種轉(zhuǎn)換機制目前尚未完全明確，但有學者認為Dickkopf相關蛋白1（DKK1）參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)換，因為在骨轉(zhuǎn)移早期DKK1表達增加[8,12]。

雖然前列腺癌骨轉(zhuǎn)移已研究幾十年，但其轉(zhuǎn)移機制尚未完全明確，仍需要更多、更有效的臨床前研究模型進行研究，從而識別出新的、更有效的治療靶點。

2 PCa骨轉(zhuǎn)移的治療進展

幾乎所有的PCa骨轉(zhuǎn)移患者在確診后2年內(nèi)出現(xiàn)首次SREs，盡管接受抗吸收治療，2～3年內(nèi)仍有15%～20%的患者發(fā)生骨折[13]。為了降低PCa骨轉(zhuǎn)移患者SREs的發(fā)生率，目前主要使用骨靶向藥物治療和全身治療。

2.1 骨靶向藥物治療

2.1.1 二磷酸鹽 唑來膦酸（zoledronic acid,ZA）是第一種用于治療PCa骨轉(zhuǎn)移的靶向藥物，它是法尼基焦磷酸合成酶（famesyl pyrophosphate synthase,FPPS）抑制劑，而FPPS是甲羥戊酸途徑的關鍵酶，該途徑的中間產(chǎn)物是控制蛋白質(zhì)向細胞膜轉(zhuǎn)運的細胞內(nèi)蛋白質(zhì)異戊烯化所必需的，蛋白質(zhì)無法異戊烯化導致破骨細胞凋亡，達到抑制骨吸收的目的[14-15]。在ZA治療mCRPC的Ⅲ期臨床試驗中，入組的643例mCRPC患者被隨機分為3組：ZA（靜滴4 mg,每3周1次）組（n=214）、ZA 8/4（開始靜滴8 mg，隨后減少至4 mg，每3周1次）組（n=221）和安慰劑組（n=208）。試驗結果表明：與安慰劑組相比，ZA組顯著降低mCRPC患者SREs發(fā)生率（分別為33.2%、38.5%和44.2%），同時，ZA組顯著延緩首次發(fā)生SREs時間（488天vs.321天，P=0.009）。此外，ZA還可以顯著緩解mCRPC患者的骨痛，雖然在治療后的2年間各組的疼痛評分均有所增加，但ZA治療組的增加明顯低于安慰劑組，這種區(qū)別在治療后的3、9、21和24月均能體現(xiàn)（P<0.05）。遺憾的是，ZA未能延緩疾病進展、延長總體生存期（overall survival,OS）和提高患者生活質(zhì)量[16]。一項名為ALLIANCE的臨床試驗評估了ZA在轉(zhuǎn)移性激素敏感性PCa患者中的療效，研究結果表明ZA未能延長首次SREs的發(fā)生時間。進一步亞組分析顯示，入組前發(fā)生SREs的患者，ZA具有延長首次REs發(fā)生的趨勢（HR=0.56）[17]。Wirth等[18]評估ZA（靜滴4 mg,每3周1次）治療局部高危PCa患者（滿足三者之一：PSA≥20 ng/ml、淋巴結陽性或Gleason評分：8～10分）的療效，中位隨訪4.8年后，ZA組14.7%的患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，而對照組骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率只有13.2%（P=0.65），該研究結果表明：每3月使用1次ZA未能降低局部高危PCa患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

靜脈注射ZA的不良反應通常為Ⅰ～Ⅱ級，只有少數(shù)患者出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，主要包括：腎功能衰竭、下頜骨壞死、低鈣血癥和低磷酸鹽血癥等。約15%的患者會出現(xiàn)發(fā)熱、勞累、肌痛、貧血等自限性急性期反應，這些反應大多在靜脈注射ZA1～2天后消失[16]。

2.1.2 地諾單抗 地諾單抗（Denosumab）是特異性靶向RANKL的完全人源化的單克隆抗體（IgG2單抗），可以阻止RANKL和RANK結合，抑制破骨細胞發(fā)展和活化，減少骨吸收，增加骨密度[19]。一項隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗比較Denosumab與ZA在延緩去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）骨轉(zhuǎn)移中的療效，入組的1 904例CRPC隨機分為Denosumab組（皮下注射120 mg，每4周1次）和ZA組（靜滴4 mg，每4周1次），結果顯示，Denosumab組首次SREs中位時間為20.7月，而ZA組為17.1月（HR=0.82）。進一步亞組分析顯示，與ZA相比，Denosumab可顯著降低首次有癥狀SREs（HR=0.78（0.66～0.93），P=0.005）和首次及隨后有癥狀SREs（RR=0.78（0.65～0.92），P=0.004）的風險[20]。因此2010年Denosumab被批準用于包括PCa在內(nèi)的實體瘤引起的SREs。對1 888例CRPC患者行安全性評估結果顯示，Denosumab組嚴重不良反應發(fā)生率與ZA組相當（63%vs.60%），而Denosumab組低鈣血癥發(fā)生率比ZA組高（13%vs.6%,P<0.0001）。Hegemann等[7]近期報道，Denosumab和ZA組治療mCRPC導致下頜骨壞死率分別為2.3%和1.3%（P=0.09）。盡管下頜骨壞死機制還知之甚少，但其危險因素已確定，主要包括聯(lián)合化療、不良口腔衛(wèi)生或拔牙[20]。

2.1.389Sr和223Ra 親骨性放射性核素89Sr可有效緩解PCa骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛并于1993年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準用于骨轉(zhuǎn)移性疼痛治療。89Sr是一種純β射線發(fā)射的放射性核素，β射線的最大能量為1.46 MeV，具有較強的骨組織穿透能力（3 mm）和較低的傳能線密度（linear energy transfer,LET）。相比之下，α核素具有超短的組織穿透性和高的LET，對腫瘤細胞具有更大的殺傷力，對周圍正常組織和骨髓的毒性較小，在Ⅰ期臨床試驗中，223Ra治療mCRPC患者顯示出良好的安全性和耐受性[21]。自2013年以來，223Ra獲得FDA 批準用于mCRPC治療。223Ra主要發(fā)射高能量、高LET和低組織穿透性（<0.1 mm）的α粒子，使鄰近癌細胞雙鏈DNA被破壞，減少了其對周圍正常細胞的損傷。223Ra的半衰期為11.43天，α衰變分支比為93.5%，β衰變分支比為3.6%，γ衰變分支為1.1%。223Ra是骨靶向放射性藥物，進入體內(nèi)后模擬并代替鈣富集在骨轉(zhuǎn)換增多的轉(zhuǎn)移灶部位，其發(fā)射的高LET α粒子誘發(fā)腫瘤細胞雙鏈DNA斷裂而起到殺死腫瘤細胞的作用[22]。在納入921例有癥狀的骨轉(zhuǎn)移且無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的CRPC Ⅲ期臨床試驗（ALSYMPCA）中，患者按照2:1比例隨機接受50 kBq/kg223Ra或安慰劑治療，每4周1次、共6次。中期分析結果顯示，與安慰劑組相比，223Ra治療組獲得2.8月的生存獲益（14.0月vs.11.2月，P<0.001）。此外，223Ra治療顯著降低了SREs發(fā)生率，首次SREs發(fā)生的中位時間延長了5.8 月（15.6月vs.9.8月，P<0.001）[23]。腸道為223Ra主要的排泄途徑，因此胃腸道癥狀是最常見的不良反應，主要包括：惡心、腹瀉、嘔吐和外周水腫。3/4級血液系統(tǒng)不良反應的發(fā)生率很低[23]，因此223Ra用于治療無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC患者可延長OS和降低SREs發(fā)生率。鑒于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)提示β核素放射性藥物聯(lián)合化療可延長OS，而α粒子的性質(zhì)更理想，研究者們正在進行一項Ⅱ期臨床試驗（NCT02194842）用于評價223Ra聯(lián)合恩雜魯胺治療mCRPC患者的臨床療效。

2.2 非骨特異性抗癌藥物治療

2.2.1 阿比特龍 阿比特龍（Abiraterone acetate,AA）不可逆地抑制17α-羥化酶（CYP17）/C17，20-裂解酶活性，而CYP17是雄激素的主要合成酶，阻止雄激素的合成，同時AA也可以抑制睪丸和腎上腺分泌雄性激素，從而抑制PCa細胞的生長。在一項Ⅲ期臨床試驗（COU-AA-302）中，入組的1 088例無癥狀或輕微癥狀的mCRPC患者按1:1接受AA或安慰劑治療，中位隨訪22.2月后，AA組的中位OS長于安慰劑組（34.7月vs.30.3月，P<0.01），前者的影像學無進展生存期（radiographic progression-free survival,rPFS）亦長于后者（16.5月vs.8.3月，P<0.001）[24]?；谠撗芯拷Y果，2013年FDA批準AA用于治療化療前的CRPC患者。

一項名為LATITUDE臨床試驗在轉(zhuǎn)移性、去勢敏感性PCa患者中開展，中期分析結果顯示，與安慰劑相比，AA能顯著延長患者的中位OS（AA組未達到vs.安慰劑組34.7月，P<0.001），AA組和安慰劑組的中位rPFS分別為33.0月和14.8月（P<0.001）。同時，該試驗對AA治療的安全性評價顯示，最常見的不良事件（≥5%）是高血壓、熱潮紅、低鉀血癥、頭痛、泌尿道感染、上呼吸道感染、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等[25]?；谠擁椦芯拷Y果，2018年FDA批準AA用于治療高危轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌。STAMPEDE試驗研究了新診斷的轉(zhuǎn)移性、淋巴結陽性、局部高危晚期前列腺癌患者或根治性手術或放療后復發(fā)的前列腺癌患者在雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy,ADT）中添加AA的潛在益處，隨訪3年后，在ADT中添加AA可顯著提高患者生存率（83%vs.76%,HR=0.63,P<0.001）和降低發(fā)生SREs的風險（12%vs.22%,HR=0.46,P<0.001）[26]。

2.2.2 恩雜魯胺 恩雜魯胺（Enzalutamide）為雄激素受體（androgen receptor,AR）抑制劑，能競爭性抑制雄激素與AR的結合，也能抑制AR的核轉(zhuǎn)運和AR與DNA的相互作用，誘導細胞凋亡。2012年8月Enzalutamide被FDA批準用于治療多西他賽化療失敗的mCRPC患者。在評價Enzalutamide治療未經(jīng)化療的mCRPC患者的Ⅲ期臨床試驗（PREVAIL）中，發(fā)現(xiàn)其可降低患者30%的死亡風險（HR=0.70,P<0.0001），此外，還可延長患者的中位OS（72%vs.63%,P<0.001）和rPFS（65%vs.14%,P<0.001）[27]。PREVAIL試驗的最終分析顯示，與對照組相比，Enzalutamide降低患者68%（HR=0.32（0.28～0.37）,P<0.0001）的影像學進展風險和23%（HR=0.77（0.67～0.88）,P=0.0002）的死亡風險，中位rPFS時間延長14.6月（20.0月vs.5.4月），同時Enzalutamide可延長患者4月的OS（35.3月vs.31.3月）[28]。Hussain等[29]也報道，Enzalutamide治療可顯著延長非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（nonmetastatic castration resistant prostate cancer,nmCRPC）無轉(zhuǎn)移中位OS（36.6月vs.14.7月，P<0.001）。Enzalutamide治療最常見的不良反應有虛弱/疲勞、高血壓、惡心、潮熱、眩暈和腹瀉?；谠搶嶒灲Y果，Enzalutamide最近被批準用于治療高危nmCRPC患者。

2.2.3 多西他賽 多西他賽（Docetaxel）為紫杉醇類的抗腫瘤藥，通過干擾細胞的有絲分裂及分裂間期細胞功能所需的微管網(wǎng)絡而起到抗腫瘤作用。Sweeney等[30]研究發(fā)現(xiàn)，6周期的Docetaxel聯(lián)合ADT較單獨ADT治療轉(zhuǎn)移性PCa患者能獲得13.6月的生存獲益（57.6月vs.44.0月，P<0.001）。James等[31]也報道，Docetaxel聯(lián)合ADT治療CRPC可顯著延長OS。為了評估Docetaxel聯(lián)合ADT方案（Doce ADT）治療高危轉(zhuǎn)移性未經(jīng)激素治療的PCa患者的OS，Wallis等[32]開展了一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析，入組5項隨機臨床試驗數(shù)據(jù)，結果顯示，Docetaxel聯(lián)合ADT組對比單純ADT組的OS（HR=0.75（0.63～0.91）,I2=51%），證明Docetaxel聯(lián)合ADT方案具有延長OS的作用。Docetaxel引起的不良反應較重，一項納入2 659例Docetaxel化療后患者的不良反應研究中，58.3%的患者出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，其中3～4級中性粒細胞和白細胞減少的發(fā)生率約為10.4%[33]。

2.2.4 卡巴他賽 卡巴他賽（Cabazitaxel）是新型的紫杉醇類藥物，其作用機制與Docetaxel類似，都是通過抑制微管蛋白的解聚，從而抑制細胞的有絲分裂和間期細胞的功能，導致細胞凋亡。在一項納入755例一線Docetaxel化療失敗后的mCRPC患者的Ⅲ期臨床試驗（TROPIC）[34]中，患者隨機分配接受Cabazitaxel聯(lián)合Prednisone（n=378）或Mitoxantrone聯(lián)合Prednisone（n=377）治療mCRPC的中位OS分別為15.1月和12.7月（HR=0.7（0.59～0.83），P<0.0001），前者的中位無進展生存時間（progression-free survival,PFS）亦長于后者（2.8月vs.1.4月，P<0.0001）?；谠撛囼灲Y果，2010年Cabazitaxel聯(lián)合Prednisone被FDA批準用于治療既往接受多烯紫杉醇治療的mCRPC患者。

一項名為PROSELICA的非劣效性試驗[35]比較Docetaxel治療后接受不同劑量（20 mg/m2（C20組）vs.25 mg/m2（C25組））Cabazitaxel治療mCRPC患者的臨床療效和不良反應，試驗結果顯示，中位OS在C20組和C25組分別為13.4月和14.5月（HR=1.024），C20組和C25組的PSA應答率分別為29.5%和42.9%（P<0.001），C25組的PSA中位進展時間長于C20組(6.8月vs.5.7月，HR=1.195）。一項名為FIRSTANA的臨床試驗[36]共納入1 168例未經(jīng)化療的mCRPC患者，將他們隨機分為3組:Cabazitaxel 20 mg/m2每3周1次（C20組）、Cabazitaxel 25 mg/m2每3周1次（C25組）和Docetaxel 75 mg/m2每3周1次（D75組），三組的中位OS分別為24.5、25.2和24.3月（C20/D75的HR=1.01,P=0.997；C25/D75的HR=0.97，P=0.757），C20組和C25組的OS并不優(yōu)于D75組。Kearns等[37]對Cabazitaxel治療的安全性評估顯示，接受Cabazitaxel治療最常見的不良反應為血液學毒性（如中性粒細胞減少癥）和胃腸道癥狀（如腹瀉、惡心、嘔吐）。

2.2.5177Lu-PSMA-617 前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen,PSMA）是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，特異性地高表達于前列腺癌上皮細胞，成為治療和顯像中新的重要靶點[38]。與以往的PSMA配體相比，高親和力的PSMA配體PSMA-617具有更高的腫瘤背景攝取比[39]。177Lu發(fā)射能量適中的β粒子（0.49 MeV），具有較長的半衰期（6.7 d），可對腫瘤組織進行較長時間的照射，達到更佳的治療效果。2015年，Kratochwil等[40]首次應用177Lu-PSMA-617靶向放射治療1例前列腺癌患者，并用68Ga-PSMA PET/CT顯像和PSA的變化水平來評估療效，經(jīng)過2周期治療后，患者轉(zhuǎn)移灶幾乎完全消失，PSA從38.0 ng/ml下降到4.6 ng/ml。在一項單臂、單中心的Ⅱ期臨床試驗中，共納入30例標準治療后疾病進展的mCRPC患者，其中87%的患者既往接受過至少一種化療藥物治療，83%的患者既往接受過AA、Enzalutamide或二者的聯(lián)合治療。隨訪結果顯示，接受177Lu-PSMA-617治療后，57%的患者PSA下降>50%，中位PSA無進展生存時間為7.6（6.3～9.0）月，中位OS為13.5（10.4～22.7）月[41]。一項用以評估m(xù)CRPC患者行第一個177Lu-PSMA-617治療周期后的反應和生存的Meta分析中，共納入10項研究，總計455例mCRPC患者，分析結果顯示，PSA有所下降和PSA下降>50%患者的合并比例分別為68.00%（63.55%～72.22%）和34.45%（30.14%～38.97%）。PSA有所下降患者OS的合并風險比為0.29（0.21～0.40），與PSA增高患者相比，OS差異有統(tǒng)計學意義（P<0.00001），然而，PSA下降>50%患者OS的合并HR為0.82（0.54～1.25），與PSA增高患者相比，OS差異無統(tǒng)計學意義（P=0.39）[42]。因此，mCRPC患者接受177Lu-PSMA-617第一個周期治療后，大約2/3的患者PSA有所下降和1/3的患者PSA下降>50%。此外，治療后PSA下降但下降程度未超過50%的患者顯示生存獲益。接受177Lu-PSMA-617治療最常見的不良反應為口干、惡心、疲勞及嘔吐[41]。

3 總結與展望

近年來，隨著對PCa骨轉(zhuǎn)移機制研究的不斷深入，mCRPC的治療取得了快速的發(fā)展，許多可以延緩患者骨轉(zhuǎn)移時間、延長OS和改善生活質(zhì)量的骨靶向藥物和抗雄激素藥物陸續(xù)被應用于臨床，許多新藥也正處于臨床前試驗或臨床試驗階段。盡管取得了這些進展，但mCRPC患者的預后仍然很差，從根本上防治mCRPC仍是研究人員和臨床醫(yī)生的難題。探索新的治療方案，靶向性、特異性地開發(fā)出新型有效的藥物將成為該領域的研究重點。