全程營養(yǎng)支持治療對(duì)局部晚期鼻咽癌患者營養(yǎng)狀況的影響

0 引言

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）由于早期癥狀不明顯，缺乏特異性，大部分鼻咽癌患者確診時(shí)已處于局部中晚期[1]。目前，誘導(dǎo)化療繼之同步放化療是局部晚期鼻咽癌的首選根治性治療方式，可明顯提高局部控制率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率[2-3]。放療會(huì)引起患者味覺障礙、吞咽困難、口腔黏膜炎等不良反應(yīng)，聯(lián)合化療時(shí)出現(xiàn)食欲下降、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，易導(dǎo)致患者進(jìn)食困難、攝入減少，進(jìn)而發(fā)生體重丟失和營養(yǎng)不良，嚴(yán)重影響患者放化療療效、生存質(zhì)量和預(yù)后[4-6]。既往研究[7-9]表明，營養(yǎng)支持治療是改善鼻咽癌患者營養(yǎng)狀況的有效方法，針對(duì)腸胃功能正常的鼻咽癌患者，口服營養(yǎng)補(bǔ)充（oral nutritional supplements,ONS）是國內(nèi)外營養(yǎng)治療指南共識(shí)[10-11]推薦的首選腸內(nèi)營養(yǎng)途徑。但目前針對(duì)局部晚期鼻咽癌患者營養(yǎng)支持治療的研究報(bào)道較少。本研究擬聯(lián)合運(yùn)用患者主觀整體營養(yǎng)評(píng)估量表（patientgenerated subjective global assessment,PG-SGA）、體格測(cè)量、血液學(xué)指標(biāo)和急性放射反應(yīng)進(jìn)行全面的營養(yǎng)評(píng)估，探討全程營養(yǎng)支持治療對(duì)局部晚期鼻咽癌患者放化療期間營養(yǎng)狀況的影響，以期為患者制訂和優(yōu)化更為科學(xué)合理的營養(yǎng)支持方案 。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月—2019年10月湖北省腫瘤醫(yī)院放療科收治的90例初治局部晚期鼻咽癌患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為實(shí)驗(yàn)組45例（全程營養(yǎng)支持治療+同步放化療）、對(duì)照組45例（同步放化療）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)確診為鼻咽非角化性癌，未分化型；（2）影像學(xué)臨床分期為T3和（或）N2及以上；（3）年齡18～70歲；（4）ECOG體力狀況0～1分；（5）未進(jìn)行過放療、化療、靶向藥物等治療；（6）肝腎功能正常；（7）預(yù)計(jì)生存期≥3月；（8）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）依從性差，不能配合PG-SGA評(píng)估和養(yǎng)支持治療。

1.2 治療方法

1.2.1 全身化療及放射治療 90例患者均采用誘導(dǎo)化療+同步放化療的治療方式。誘導(dǎo)化療為含鉑兩藥方案，順鉑+氟尿嘧啶或順鉑+多西他賽，以3周為一周期，誘導(dǎo)化療為2～3周期。同步化療藥物均為順鉑，順鉑30～40 mg/m2，每周方案，或順鉑100 mg/m2，3周方案。

放射治療采用容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)（VMAT）或調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）。處方劑量：腫瘤原發(fā)病灶及陽性淋巴結(jié)（gross tumor volume,GTV）69.3～72.6 Gy，腫瘤亞臨床區(qū)域（clinical target volume,CTV）56.1～59.4 Gy，淋巴結(jié)引流區(qū)臨床靶區(qū)（clinical target volume of lymph nodes,CTVln）52.8～56.1Gy，分割33次，1次/日，5次/周。治療在6～7周內(nèi)完成。根據(jù)RTOG 0225要求設(shè)定危及器官（OAR）的限制劑量。

1.2.2 全程營養(yǎng)支持治療 自放療開始前至放療結(jié)束始終采用口服營養(yǎng)補(bǔ)充定義為全程營養(yǎng)支持[7,12]。實(shí)驗(yàn)組放療前3天開始全程營養(yǎng)支持治療，口服營養(yǎng)補(bǔ)充制劑采用腸內(nèi)營養(yǎng)粉劑（能全素，320 克/罐，紐迪希亞制藥生產(chǎn)）。營養(yǎng)治療指南和專家共識(shí)[11,13]均推薦腫瘤患者每日目標(biāo)能量需要量為25～30 kcal/kg，具體實(shí)施根據(jù)患者進(jìn)食情況適時(shí)調(diào)整營養(yǎng)制劑用量。營養(yǎng)師全程參與實(shí)驗(yàn)組患者的營養(yǎng)支持治療，并進(jìn)行營養(yǎng)咨詢和飲食指導(dǎo)。對(duì)照組患者常規(guī)方式處理，出現(xiàn)嚴(yán)重放化療相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)給予對(duì)癥支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 體格測(cè)量 包括身高、體重和體質(zhì)指數(shù)（body mass index,BMI）。

1.3.2 血液學(xué)檢查 主要包括總蛋白（total protein,TP）、白蛋白（albumin,ALB）、前白蛋白（prealbumin,PA）、尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、肌酐（Creatinine,Cr）和血紅蛋白（hemoglobin,Hb）。

1.3.3 營養(yǎng)評(píng)估 采用患者主觀整體評(píng)價(jià)法（PGSGA）。PG-SGA是美國營養(yǎng)師協(xié)會(huì)及中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤營養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會(huì)推薦用于腫瘤患者營養(yǎng)評(píng)估的首選方法[13]。根據(jù)患者PG-SGA評(píng)分分為：0～1分為營養(yǎng)良好；2～3分為可疑營養(yǎng)不良；4～8分為中度營養(yǎng)不良；≥9分為重度營養(yǎng)不良。

1.3.4 急性放射反應(yīng) 根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組（radiation therapy oncology group,RTOG）急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患者不良反應(yīng)。主要包括放射性皮炎、骨髓抑制、口腔黏膜炎、吞咽困難或疼痛和口干燥癥等。

1.3.5 觀察和評(píng)估時(shí)間點(diǎn) 放療前、放療第2周、放療第4周、放療結(jié)束。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用單因素方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

兩組患者基本臨床資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 體重和BMI

同步放化療期間，兩組患者體重均有不同程度下降，放療結(jié)束后實(shí)驗(yàn)組下降均值為3.61±0.35 kg，對(duì)照組下降均值為7.62±0.37 kg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。實(shí)驗(yàn)組放療各時(shí)間點(diǎn)（放療2周、4周和放療結(jié)束）的體重較放療前無明顯變化（P=0.873、P=0.232、P=0.065）；對(duì)照組體重呈進(jìn)行性下降，放療第4周后體重明顯低于放療前（P=0.015）。對(duì)照組放療第4周后體重下降程度顯著高于實(shí)驗(yàn)組（P=0.000），放療結(jié)束后體重下降10%以上的患者比例高達(dá)71.1%，見表2。以BMI判斷患者同步放化療期間的營養(yǎng)狀況，結(jié)果顯示，兩組患者BMI均有下降，對(duì)照組放療第4周后BMI下降程度顯著高于實(shí)驗(yàn)組（P=0.048），放療結(jié)束后對(duì)照組BMI<18.5 kg/m2的患者比例達(dá)28.9%，見表3。

表1 兩組患者基本臨床資料比較 (n(%))Table 1 Comparison of clinical characteristics of NPC patients between two groups (n(%))

表2 兩組患者的體重下降比較 (n(%))Table 2 Comparison of weight loss between two groups (n(%))

表3 兩組患者的BMI變化比較 (n(%))Table 3 Comparison of BMI between two groups (n(%))

2.3 血液學(xué)指標(biāo)

同步放化療期間，除尿素氮、肌酐外，兩組患者營養(yǎng)相關(guān)血液學(xué)指標(biāo)均進(jìn)行性下降，放療第4周后，總蛋白、白蛋白、前白蛋白和血紅蛋白均明顯低于放療前（P=0.000、P=0.000、P=0.000、P=0.031）；其中對(duì)照組的前白蛋白、血紅蛋白在放療第2周后已顯著低于放療前（P=0.025、P=0.000），較實(shí)驗(yàn)組下降更早，較其他指標(biāo)更敏感。放療第4周后，對(duì)照組的總蛋白、白蛋白和前白蛋白均明顯低于實(shí)驗(yàn)組（P=0.000、P=0.000、P=0.001），其中血紅蛋白在放療第2周后已顯著低于實(shí)驗(yàn)組（P=0.001），放療結(jié)束后對(duì)照組貧血發(fā)生率（64.4%（29/45））明顯高于實(shí)驗(yàn)組（31.1%（14/15））（P=0.002），見表4。

2.4 營養(yǎng)狀況評(píng)估

同步放化療期間，兩組患者PG-SGA評(píng)分均呈升高趨勢(shì)，放療第2周后，兩組PG-SGA評(píng)分均明顯高于放療前（P=0.000），放療第2周后、第4周后及放療結(jié)束對(duì)照組PG-SGA評(píng)分（8.7分、11.3分、14.0分）均明顯高于實(shí)驗(yàn)組（6.8分、9.2分、11.2分），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），見表4、圖1。

圖1 兩組患者PG-SGA評(píng)分Figure 1 PG-SGA scores of two groups

兩組患者PG-SGA評(píng)分在同步放化療過程中呈動(dòng)態(tài)變化，重度營養(yǎng)不良（≥9分）患者比例逐漸增加；放療第2、4周后及放療結(jié)束，對(duì)照組重度營養(yǎng)不良患者比例（60.0%、82.2%、91.1%）均顯著高于實(shí)驗(yàn)組（22.2%、60.0%、75.6%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001、P=0.020、P=0.048），見圖2。

圖2 兩組患者PG-SGA評(píng)分分布Figure 2 Distribution of PG-SGA scores of two groups

2.5 急性放射反應(yīng)

兩組患者放療期間均出現(xiàn)不同程度的急性放射反應(yīng)。放射性皮炎和口腔干燥癥在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.617、P=0.206）。對(duì)照組骨髓抑制、口腔黏膜炎、吞咽困難或疼痛的分級(jí)程度均顯著高于實(shí)驗(yàn)組（P=0.009、P=0.005、P=0.002）。Ⅱ級(jí)以上骨髓抑制、口腔黏膜炎、吞咽困難或疼痛在對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的發(fā)生率分別為：62.3%、91.1%、86.7%和28.9%、77.7%、71.1%，見表5。

表4 兩組患者營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)的變化比較 ()Table 4 Comparison of nutritional indexes between two groups ()

表4 兩組患者營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)的變化比較 ()Table 4 Comparison of nutritional indexes between two groups ()

Notes:*:P<0.05,compared with Control group; #:P<0.05,compared with the indexes before radiotherapy; TP:total protein; ALB:albumin; PA:prealbumin; Hb:hemoglobin; BUN:blood urea nitrogen; Cr:Creatinine.

表5 兩組患者急性放射反應(yīng) (n(%))Table 5 Comparison of acute radiation reaction between two groups (n(%))

3 討論

局部晚期鼻咽癌患者營養(yǎng)不良的發(fā)生是腫瘤本身、放化療及患者自身等多種因素共同作用的結(jié)果。誘導(dǎo)化療+同步放化療是目前局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但在提高患者療效的同時(shí)也增加了口腔黏膜炎、吞咽困難、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)，以至患者進(jìn)食減少，在消耗增加和攝入減少的雙重作用下導(dǎo)致營養(yǎng)不良。嚴(yán)重的營養(yǎng)不良會(huì)加劇放化療不良反應(yīng)，影響治療耐受性和療效，延長住院時(shí)間，影響患者生活質(zhì)量和總生存[8,14-15]。因此，為改善局部晚期鼻咽癌患者放化療期間的營養(yǎng)狀況，對(duì)其進(jìn)行合理的營養(yǎng)支持是十分有必要的。營養(yǎng)支持治療已成為鼻咽癌多學(xué)科診療的重要組成部分，也得到越來越多臨床醫(yī)師的重視。

目前，腫瘤患者營養(yǎng)評(píng)估主要采用主觀問卷調(diào)查、體格檢查、人體測(cè)量和實(shí)驗(yàn)室檢查四大類，但營養(yǎng)不良的診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。運(yùn)用單一指標(biāo)雖操作簡便，但敏感度較低，存在一定的局限性[16]。本研究聯(lián)合運(yùn)用患者PG-SGA評(píng)分、體格測(cè)量、血液學(xué)指標(biāo)和急性放射反應(yīng)對(duì)患者營養(yǎng)狀況進(jìn)行準(zhǔn)確、全面的評(píng)估。

多個(gè)營養(yǎng)治療指南[5-6,13]推薦鼻咽癌放化療患者的營養(yǎng)支持治療應(yīng)遵循五階梯治療原則[17]，首先選擇營養(yǎng)教育，然后依次向上晉級(jí)選擇口服營養(yǎng)補(bǔ)充、全腸內(nèi)營養(yǎng)、部分腸外營養(yǎng)、全腸外營養(yǎng)。當(dāng)下一階梯不能滿足60%目標(biāo)能量需求3～5天時(shí)，應(yīng)該選擇上一階梯?？诜I養(yǎng)補(bǔ)充（ONS）是腸胃功能正常放化療患者首選的營養(yǎng)支持治療方法，其接近于患者自然的進(jìn)食過程，具有良好的依從性。

當(dāng)患者胃腸道功能不全或功能障礙時(shí)，可選擇鼻胃/腸管（NGT/NIT）、經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃/空腸造瘺術(shù)（PEG/PEJ）和外科手術(shù)胃/空腸造瘺。不推薦放療患者常規(guī)使用腸外營養(yǎng)[10,18]。

體重下降是腫瘤患者營養(yǎng)不良最主要的臨床特征，BMI能簡單、有效地評(píng)估患者營養(yǎng)狀況的變化。本研究顯示，兩組患者體重和BMI均有不同程度下降，尤以對(duì)照組下降明顯，放療結(jié)束后對(duì)照組體重下降≥10%和BMI<18.5 kg/m2的患者比例分別高達(dá)71.1%和28.9%；放療第4周后，對(duì)照組體重明顯低于放療前，體重和BMI下降程度顯著高于實(shí)驗(yàn)組。這與曹遠(yuǎn)東、崔巍等[7,19]研究中第4周后鼻咽癌患者體重下降程度最為明顯結(jié)果相一致，提示全程營養(yǎng)支持治療能在一定程度上有效抑制患者體重和BMI下降，維持和改善患者體重是保證療效的重要基礎(chǔ)。

白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白等血液學(xué)指標(biāo)常作為臨床上評(píng)價(jià)患者營養(yǎng)狀況的客觀指標(biāo)，可從不同方面反映患者的營養(yǎng)狀況[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者TP、ALB、PA和Hb均呈進(jìn)行性下降，于放療第4周后下降明顯，尤以對(duì)照組下降顯著。其中對(duì)照組PA、Hb在放療第2周已明顯下降，且Hb也明顯低于實(shí)驗(yàn)組。結(jié)果與蘇瑞玉、潘海卿[21-22]等研究結(jié)果相似，可見局部晚期鼻咽癌患者同步放化療期間營養(yǎng)相關(guān)血液學(xué)指標(biāo)下降明顯，PA和Hb下降較其他指標(biāo)更為敏感，Pan等[23]也發(fā)現(xiàn)，PA用于評(píng)估患者營養(yǎng)狀況的敏感度比ALB更高，考慮與ALB半衰期較長、易受其他因素影響有關(guān)。提示全程營養(yǎng)支持治療可減緩血液學(xué)指標(biāo)的下降，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者放化療期間血液學(xué)指標(biāo)的變化，為患者營養(yǎng)狀況評(píng)估提供依據(jù)。

PG-SGA是多個(gè)營養(yǎng)治療專家共識(shí)[13,18]推薦的專門針對(duì)腫瘤患者設(shè)計(jì)的特異性營養(yǎng)評(píng)估工具。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者PG-SGA評(píng)分呈升高趨勢(shì)，放療第2周開始急劇上升，放療結(jié)束達(dá)到最高，與丁慧萍[9]等研究一致。對(duì)照組放療第2周后的PGSGA評(píng)分及重度營養(yǎng)不良（≥9分）比例均顯著高于實(shí)驗(yàn)組。對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組放療結(jié)束后的PG-SGA評(píng)分為14.0分和11.2分，重度營養(yǎng)不良（≥9分）發(fā)生率為91.1%和75.6%。由此可見，局部晚期鼻咽癌患者同步放化療期間營養(yǎng)不良發(fā)生率和嚴(yán)重程度較高，全程營養(yǎng)支持治療可改善患者營養(yǎng)狀況，降低一定比例的重度營養(yǎng)不良（≥9分）。

既往研究[21,24]顯示，鼻咽癌患者放療2～4周時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的口腔黏膜炎反應(yīng)，進(jìn)食困難、體重丟失也最明顯，Ⅱ級(jí)以上急性黏膜炎發(fā)生率約63%～83%。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者放療期間均出現(xiàn)不同程度的急性放射反應(yīng)，放療第2周后開始顯著上升，其中對(duì)照組骨髓抑制、口腔黏膜炎、吞咽困難或疼痛的分級(jí)程度明顯高于實(shí)驗(yàn)組，與患者營養(yǎng)狀況變化表現(xiàn)一致。隨著放射劑量的增加，黏膜炎和吞咽困難程度進(jìn)一步加重，導(dǎo)致患者攝入減少，加劇了營養(yǎng)不良的發(fā)生，營養(yǎng)不良反過來又會(huì)加重放化療不良反應(yīng)，產(chǎn)生惡性循環(huán)，影響治療效果[25-26]。提示全程營養(yǎng)支持可降低急性放射反應(yīng)發(fā)生率及其分級(jí)，改善患者營養(yǎng)不良狀態(tài)，應(yīng)盡早預(yù)防、對(duì)癥處理，減輕機(jī)體組織的放射性損傷。

綜上所述，局部晚期鼻咽癌患者同步放化療期間營養(yǎng)不良發(fā)生率高，急性放射反應(yīng)較重。全程營養(yǎng)支持治療可明顯減少患者體重下降，減緩營養(yǎng)相關(guān)血液學(xué)指標(biāo)的持續(xù)降低，減輕急性放射反應(yīng)，對(duì)預(yù)防和改善患者營養(yǎng)不良具有重要意義，且因其方便易行、經(jīng)濟(jì)實(shí)用，值得臨床推廣。臨床工作中我們應(yīng)綜合運(yùn)用多種營養(yǎng)評(píng)估方法，及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者營養(yǎng)不良，盡早實(shí)施合理有效的全程營養(yǎng)支持治療。

本研究的不足之處在于：（1）病例樣本量較小，且患者同步放化療期間營養(yǎng)狀況影響因素眾多。在優(yōu)化營養(yǎng)治療方案的基礎(chǔ)上，有待進(jìn)一步大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。（2）觀察時(shí)間較短，對(duì)于全程營養(yǎng)支持是否能有生存獲益，也需進(jìn)一步的隨訪研究。