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北大開發(fā)微腫瘤預(yù)測模型：藥效準(zhǔn)確性逾90%

近日，北京大學(xué)工學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系、北京大學(xué)數(shù)學(xué)學(xué)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、北京大學(xué)人民醫(yī)院等研究團隊聯(lián)合在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志》（Science Translational Medicine；IF=17.2）雜志上發(fā)表了一項研究，題為“Patient-Derived Tumor-Like Cell Clusters for Drug Testing in Cancer Therapy”。研究團隊開發(fā)了一種全新原代腫瘤細(xì)胞自己“任性游走”組裝形成微腫瘤的方法，建立了乳腺癌等癌種的微腫瘤模型。臨床實驗結(jié)果顯示，該微腫瘤模型預(yù)測患者藥效的準(zhǔn)確性高達(dá)90%以上。

北京大學(xué)終身教授席建忠、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院院長季加孚教授研究團隊此次設(shè)計開發(fā)的方法被稱為微腫瘤PTC模型，通過原發(fā)性上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞的自組裝和增殖，在結(jié)構(gòu)和功能上再現(xiàn)了原發(fā)腫瘤。研究者認(rèn)為，微腫瘤PTC在培養(yǎng)時間、細(xì)胞組成等方面具有明顯優(yōu)勢。無論是手術(shù)樣本還是穿刺樣本，2周內(nèi)可檢測100～2 000種藥物；此外，微腫瘤PTC是由腫瘤干細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞組成，能夠很好地再現(xiàn)腫瘤組織本身的多細(xì)胞微環(huán)境與腫瘤上皮細(xì)胞相互作用。研究者通過免疫熒光、流式細(xì)胞分析、轉(zhuǎn)錄組測序等大量方法分析，表明微腫瘤PTC與腫瘤組織在分子、細(xì)胞以及組織結(jié)構(gòu)等方面，具有高度一致性。

論文中指出，PTC模型下確定的培養(yǎng)條件和藥物濃度有助于其在精準(zhǔn)腫瘤學(xué)中的臨床應(yīng)用。團隊采用微腫瘤PTC藥敏檢測模型進(jìn)行臨床雙盲驗證，對入組并獲得PTC的35位乳腺癌患者，采用影像學(xué)結(jié)合Miller & Payne分級系統(tǒng)評估臨床療效，PTC檢測結(jié)果與臨床療效的一致率達(dá)到91.4%。團隊還進(jìn)行了病理評估的同期驗證，對于化療無效患者的預(yù)測率達(dá)到87.5%。

研究對59名胃癌、結(jié)直腸癌或乳腺癌患者進(jìn)行的PTC檢測顯示，預(yù)測其臨床結(jié)果的總體準(zhǔn)確率為93%。研究團隊?wèi)?yīng)用PTC來指導(dǎo)一位結(jié)直腸黏液腺癌常規(guī)治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的化療選擇，經(jīng)過三周期由PTC確定的非常規(guī)治療，患者表現(xiàn)出了積極的治療效果。

研究團隊強調(diào)，這些發(fā)現(xiàn)需要在更大規(guī)模的臨床試驗中驗證，但它們表明PTC模型可以前瞻性地應(yīng)用于臨床治療決策的選擇。（來源：澎湃新聞）

癌細(xì)胞能改編免疫細(xì)胞

美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)的Isaac Chan及同事，在實驗室中實時研究了自然殺傷細(xì)胞與侵襲性乳腺癌細(xì)胞之間的相互作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞可以重編程自然殺傷細(xì)胞，使它們停止殺傷癌細(xì)胞，反而協(xié)助其轉(zhuǎn)移。相關(guān)論文近日刊登于《細(xì)胞生物學(xué)雜志》，題為 “Cancer cells educate natural killer cells to a metastasis-promoting cell state”。

Chan說：“研究確定了癌細(xì)胞拉攏利用免疫系統(tǒng)的新策略。如果我們能阻止或逆轉(zhuǎn)自然殺傷細(xì)胞重編程，可能會帶來一種阻止轉(zhuǎn)移和減少乳腺癌死亡率的新方法?！毖芯匡@示自然殺傷細(xì)胞可選擇性地靶向啟動轉(zhuǎn)移過程的細(xì)胞，并揭示了癌細(xì)胞誘使免疫系統(tǒng)協(xié)助它們的途徑。該研究還凸顯了多學(xué)科癌癥研究的力量。

借助分子表達(dá)譜和計算分析，研究人員能夠描繪免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞之間每種疑似的分子間相互作用，并識別可能調(diào)控細(xì)胞間通信的相互作用。當(dāng)研究人員阻斷這些抑制信號時，自然殺傷細(xì)胞會不斷清除癌細(xì)胞。研究人員在論文中也描述了在乳腺癌轉(zhuǎn)移小鼠模型中逆轉(zhuǎn)這一重編程過程的新免疫治療策略。

研究者表示，其他癌癥類型可能也涉及這一過程。靶向自然殺傷細(xì)胞的免疫治療也可與刺激T細(xì)胞對抗癌癥的現(xiàn)有免疫治療聯(lián)合使用。（來源：中國科學(xué)報）

科學(xué)家首次在恐龍化石中診斷出惡性腫瘤

8月3日，一篇發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤》上的研究顯示，科學(xué)家首次在有角恐龍化石中發(fā)現(xiàn)和診斷了侵襲性惡性骨癌——骨肉瘤，這也是首次在該種恐龍中診斷出惡性腫瘤。

據(jù)報道，這種患有癌癥的腓骨或小腿骨屬于一種存在于7 600萬年至7 700萬年前的有角恐龍。其最初于1989年在艾伯塔省恐龍省立公園中被發(fā)現(xiàn)，化石的畸形端頭最初被認(rèn)為是骨折愈合的痕跡，然而在使用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)對其進(jìn)行進(jìn)一步研究后，麥克馬斯特大學(xué)病理學(xué)和分子醫(yī)學(xué)教授說，“這是同類動物中的第一個?！眻蟮乐赋鲅芯窟^程中，科學(xué)家在仔細(xì)檢查和掃描骨骼后，在顯微鏡下對化石骨薄片進(jìn)行了觀察。隨后，使用三維重建工具，就癌癥如何在骨骼內(nèi)擴散的過程進(jìn)行可視化分析，最終診斷出恐龍患有骨肉瘤。

為證實這一診斷，他們隨后將化石與同種恐龍的正常腓骨，以及確診為骨肉瘤的人類男性腓骨進(jìn)行了比較。揭示化石標(biāo)本來自成年恐龍，患有癌癥晚期，其癌細(xì)胞可能已入侵體內(nèi)其他系統(tǒng)，但尚不清楚恐龍是否因癌癥而死。（來源：中國新聞網(wǎng)）

中外團隊開發(fā)血檢早篩癌癥方法：逾十萬樣本顯示可早4年發(fā)現(xiàn)

近年來，血漿中的循環(huán)腫瘤DNA （circulating tumor DNA，ctDNA）已被證明在癌癥的非侵入性檢測、晚期癌癥的個體化治療以及治療期間和治療后的監(jiān)測方面具有實用價值。國際學(xué)術(shù)期刊《自然-通訊》（Nature Communication）發(fā)表了來自復(fù)旦大學(xué)、加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校等團隊的一項研究：一種非侵入性的血檢作為一種潛在工具，或能在常規(guī)診斷前4年對5種常見的癌癥做出早期檢測。該研究題為“Non-invasive early detection of cancer four years before conventional diagnosis using a blood test ”。

研究者提到，雖然ctDNA有早期診斷的潛力，但目前仍有一些障礙。例如，血漿中腫瘤DNA的數(shù)量是有限的，尤其是在早期階段，這可能會影響敏感度。此外，典型的ctDNA突變篩選方法容易出錯，導(dǎo)致特異性降低，而癌癥的突變本質(zhì)也意味著要篩選大量可能的突變，以獲得一致的生物標(biāo)記。研究團隊提到，在論文中展示了在江蘇泰州進(jìn)行的一項縱向研究中，123 115名健康受試者提供了血漿樣本并長期保存，隨后監(jiān)測癌癥發(fā)生情況。這些受試者年齡在25～90歲，血漿樣本采集于2007—2014年。

論文中提到的5種常見為癌癥胃癌、食道癌、結(jié)直腸癌、肺癌和肝癌。截至2017年底，575名診斷前患者（起初無癥狀）在4年內(nèi)被診斷出上述5種常見癌癥中的一種。研究團隊對上述575名患者中的191例患者進(jìn)一步分析，分析樣本還包括223名癌癥確診患者的血漿樣本，以及414份健康樣本。研究證明，癌癥確診患者PanSeer檢測的總體敏感度為88%（95%CI：80%～93%），特異性為96%（95%CI：93%～98%）；無癥狀受試者PanSeer檢測的敏感度為95%（95%CI：89%～98%）。

另外，盡管PanSeer檢測在血漿樣本中顯示了對癌癥檢測的高敏感度，但研究團隊觀察到一些基因組位點在癌癥組織和癌癥血漿樣本之間并沒有顯示一致的甲基化變化。因此，研究團隊對PanSeer數(shù)據(jù)進(jìn)行了進(jìn)一步分析。他們確定了277個基因組區(qū)域在組織和血漿中顯示了一致的甲基化，當(dāng)僅使用這277個基因組區(qū)域建模時，敏感度和特異性仍然很高。這表明即使在更嚴(yán)格的設(shè)置下，PanSeer也能檢測出早期癌癥。研究團隊強調(diào)，PanSeer檢測不太可能起預(yù)測作用，相反，它最有可能識別已經(jīng)有癌變，但是在目前的常規(guī)檢測方法下表現(xiàn)為無癥狀的患者。（來源：澎湃新聞）

專家呼吁關(guān)注抗腫瘤藥全生命周期管理建立和完善質(zhì)量管理體系

以“腫瘤藥物治療規(guī)范與質(zhì)量控制”為主題的研討會“中國質(zhì)量萬里行”于7月在北京、上海、廣州、南京、杭州等10個城市陸續(xù)展開。臨床及藥學(xué)專家于此間共同探討腫瘤藥物的安全與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等話題。在第三批國家組織藥品集中采購促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)轉(zhuǎn)型升級的同時，確保藥品質(zhì)量安全也越來越受到各界的重視，專家于此間呼吁關(guān)注抗腫瘤藥全生命周期管理。

為更好地解析腫瘤藥品全生命周期的質(zhì)量管理，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院陳志東等專家介紹了窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）原研和仿制藥的差異，強調(diào)謹(jǐn)慎選擇原研或仿制NTIDs。NTIDs是指用藥劑量或血藥濃度有小的差異，就可能導(dǎo)致嚴(yán)重治療失敗和或藥物不良反應(yīng)的藥物，其生產(chǎn)工藝及質(zhì)量的微小差異都會直接造成安全性問題或療效缺失，用藥安全性和制藥企業(yè)的藥品質(zhì)量之間的關(guān)系更加密切。NTIDs盡管特殊，但目前各國仍缺乏完整的目錄，各國的藥物品種劃分也并不完全一致，亟需藥物監(jiān)督管理部門完善管理，制定規(guī)范。

上海日前發(fā)布了《窄治療指數(shù)藥物質(zhì)量評價及標(biāo)準(zhǔn)制訂的通用技術(shù)要求》，其中涉及NTIDs質(zhì)量管理、質(zhì)量評價、穩(wěn)定性研究以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立等內(nèi)容；有14個藥品列入了《窄治療指數(shù)藥物目錄》。（來源：中國新聞網(wǎng)）

中國科學(xué)家發(fā)展CAR-T細(xì)胞治療新方法

7月29日，國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》在線發(fā)表了中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦團隊、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部黃超蘭團隊和美國加州大學(xué)圣地亞哥分?；荻鞣驁F隊的合作研究成果。該研究發(fā)展了CAR-T細(xì)胞治療的新方法，在血液腫瘤和實體腫瘤治療中展現(xiàn)出良好應(yīng)用前景。

許琛琦團隊前期發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞受體（TCR）的信號調(diào)控機制并發(fā)展了基于膽固醇代謝調(diào)控的腫瘤免疫治療方法。在此次研究中發(fā)現(xiàn)了TCR的磷酸化現(xiàn)象。黃超蘭團隊研究得出，TCR中有20個磷酸化位點，分為12種不同類型，要實現(xiàn)對全部磷酸化位點的同時定量分析，絕非易事。“我們構(gòu)建了一個基于質(zhì)譜的絕對定量法，發(fā)現(xiàn)了TCR中關(guān)鍵信號分子CD3ε的單磷酸化狀態(tài)，提示它具有特殊功能?！边M(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CD3ε中既有激活基元又有抑制基元。28Z CAR是目前臨床上針對血液瘤的一種CAR-T細(xì)胞，把CD3ε加進(jìn)去，細(xì)胞生長持續(xù)性更好，而且細(xì)胞因子分泌更少，從而促進(jìn)細(xì)胞生長和存活，減少細(xì)胞因子風(fēng)暴，具有更強的清除腫瘤活性。

目前，該研究還處于小鼠實驗階段，由于其在血液瘤和實體瘤治療中展現(xiàn)出了良好應(yīng)用前景，科研團隊表示將繼續(xù)探索，爭取早日將實驗成果應(yīng)用于臨床。（來源：解放日報）