Ⅰ期非小細胞肺癌治療研究進展

熊夢婷 綜述 倪健 審校

在全世界肺癌是癌癥相關死亡的主要原因之一，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌患者的80%以上［1］。而在中國，肺癌位居癌癥發(fā)病率、死亡率的第一位。2015年，我國新發(fā)肺癌患者約為78.7 萬例，發(fā)病率為57.26/10 萬，死亡率為45.87/10 萬［2］。Ⅰ期NSCLC（ⅠA、ⅠB 期）占NSCLC 的15%～20%。手術切除是Ⅰ期NSCLC 患者主要治療方案［3］，但ⅠA、ⅠB期NSCLC患者術后5年生存率（overall survival，OS）分別僅為83%和71%［4］。立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）也稱為立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR），在過去10年間已成為無法接受手術治療的早期NSCLC 患者的標準治療方法。目前，已有許多研究針對早期肺癌新的治療方法進行探索，如消融、粒子放療等。本文將對Ⅰ期NSCLC的治療方法及其預后進行綜述。

1 Ⅰ期NSCLC的病理分類及預后

目前，肺癌的分類標準主要依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）肺腫瘤分類標準（2015年）［5］，主要包括肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、肺大細胞癌、肺腺鱗癌肺、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等。WHO肺腺癌的分類及診斷標準幾乎完全根據(jù)2011年肺腺癌國際肺癌研究協(xié)會/美國胸科學會/歐洲呼吸學會（IASLC/ATS/ERS）國際多學科分類［6］，主要分為肺腺瘤樣不典型增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和浸潤性腺癌。這些新分類標準被認為與Ⅰ期肺腺癌的預后和復發(fā)密切相關。目前，有研究發(fā)現(xiàn)AIS 和MIA 的預后優(yōu)于其他類型［7］，而以微乳頭型和實體型為主的病理亞型相對預后更差、更易復發(fā)［8］，乙醛脫氫酶1A1和CD133蛋白高表達的肺腺癌比肺鱗癌預后更差、更易復發(fā)［9］，但目前尚不清楚輔助治療是否可改善這部分患者的預后。

2 Ⅰ期NSCLC與手術

2.1 Ⅰ期NSCLC的術式選擇

Ⅰ期NSCLC 治療中，手術治療是目前公認的標準治療方法，包括胸腔鏡肺葉切除術及開放肺葉切除術。一項基于2006年至2013年中國西部癌癥數(shù)據(jù)庫的傾向性評分匹配對比研究結(jié)果顯示，胸腔鏡肺葉切除組的5年OS 率優(yōu)于開放肺葉切除組（79.4%vs.73.4%，P=0.030），且可以減少手術的失血量和術后并發(fā)癥，縮短住院時間［10］。此外，美國一項關于Ⅰ期NSCLC患者胸腔鏡肺切除術遠期預后的研究結(jié)果顯示，相比開放肺葉切除組，胸腔鏡切除組具有更短的住院天數(shù)和近似的遠期生存率［11］。

根據(jù)肺葉解剖，術式主要包括肺葉切除術、亞肺葉切除術（楔形切除術或肺段切除術）。1995年以后，肺葉切除術成為Ⅰ期NSCLC 的標準療法［12］。一項基于美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（NCDB）的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示（肺葉切除組1 354例；亞肺葉切除組333例），與肺葉切除組相比，盡管5年OS 率相似（61.8%vs.55.6%，P=0.561），但亞肺葉切除組的腫瘤復發(fā)風險增加39%［13］。但對于心肺功能減退的高齡患者或合并其他基礎疾病而無法耐受的患者，亞肺葉切除術常作為妥協(xié)性選擇。然而，隨著CT篩查的普及，診斷為小病灶及周圍型的早期肺癌的比例越來越高，亞肺葉切除術能更好地保留此類患者的肺組織和肺功能，因此越來越受到關注。近年來，多項研究表明，對于影像學實性成分占優(yōu)勢的ⅠA期NSCLC［14］、腫瘤直徑＜2 cm［15］、高代謝性ⅠA期腺癌［最大標準攝取值（SUVmax）≥3 g/dL］［16］，肺葉切除組和亞肺葉切除組的短期及長期預后相當。此外，一篇納入了16 項研究的韓國Meta分析首次發(fā)現(xiàn)亞肺葉切除組的術后死亡率和復發(fā)率更低［17］。目前，兩項關于肺葉切除組對比亞肺葉切除組的前瞻性多中心隨機對照研究（CALGB140503和JCOG0802）已完成入組，將來也許可以為早期肺癌的術式選擇及適應證提供客觀證據(jù)［18-19］。

亞肺葉切除術具體包括楔形切除術和肺段切除術。與楔形切除術相比，肺段切除術遵循腫瘤學原則，可以獲得足夠的腫瘤切緣，更有利于保持殘余肺的形態(tài)并降低惡性腫瘤的局部復發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此更易被胸外科醫(yī)生和腫瘤患者所接受。目前多數(shù)指南認為肺段切除術的適應證主要包括：1）腫瘤大?。? cm 且切緣距離病變邊緣≥2 cm；2）肺功能差的Ⅰ期NSCLC患者；3）多灶性肺癌；4）肺葉切除術后腫瘤選擇性復發(fā)；4）年齡＞75 歲且無區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［20］。多數(shù)研究認為Ⅰ期NSCLC 患者，特別是病灶大小≤2 cm 者，肺段切除術組的療效明顯優(yōu)于楔形切除組［21］。另一項納入60例患者的單中心回顧性研究［22］發(fā)現(xiàn)，盡管肺段切除術組和楔形切除組的預后相似，肺段切除術組5年OS率及無復發(fā)生存率（recurrencefree survival，RFS）為68.2%和56.8%，楔形切除組則分別為61.3%和49.4%，但肺段切除術組的術后嚴重并發(fā)癥明顯更多。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)接受肺葉切除術的Ⅰ期NSCLC 患者中，高齡者（80～90 歲）和較年輕患者（＜70歲）的手術獲益和OS相當［23］。

2.2 Ⅰ期NSCLC術后輔助化療

目前，多數(shù)指南及研究均認為ⅠA期NSCLC無需輔助化療，但對ⅠB期NSCLC術后輔助化療尚存在爭議，大部分觀點不支持對ⅠB期患者進行術后輔助化療。雖然歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）指南建議可考慮對ⅠB期NSCLC患者進行術后輔助化療［24］，但美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）指南卻認為其缺乏精確標準。對具有高危因素（腫瘤分化不良、血管浸潤、楔形切除、腫瘤大?。? cm、臟層胸膜浸潤和淋巴結(jié)取樣不完全等）的ⅠB期NSCLC患者可考慮行術后輔助化療，但上述因素并不能成為ⅠB期NSCLC患者術后輔助化療適應證［25］。部分觀點認為輔助化療可以提高ⅠB 期NSCLC 患者的OS 和無病生存時間（diseasefree survival，DFS）［26］，使術后病理為鱗癌［27］、腫瘤為實體型［28］或伴淋巴管浸潤［29］的患者獲益。

3 Ⅰ期NSCLC與放療

3.1 Ⅰ期NSCLC與SBRT/SABR

對于無法耐受手術及不愿意接受手術的Ⅰ期NSCLC患者，尤其是對于部分因身體機能減退、基礎疾病較多及對手術恐懼等原因而不能耐受或主觀放棄手術的高齡患者而言，SBRT 目前被認為是最佳替代治療策略［30］。由于對手術風險的評估存在不確定性，近年來人們對SBRT是否可以用于可手術早期肺癌提出了疑問。雖然三項關于比較SBRT 與肺葉切除術的隨機試驗（ROSEL，STAR，ACOSOG Z4099）均因受試者累積緩慢而提前終止［31］，但其中兩項試驗（ROSEL，STAR）得到重要結(jié)論，手術組的3年OS 率明顯低于SBRT 組，但兩組的RFS 并無顯著性差異。而一項臨床研究通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，在可手術患者中，肺葉切除組與SBRT組的3年OS率及PFS率并無明顯差異，但此研究樣本量較少且并非隨機試驗［32］。另外，一例病例報道SBRT治療接受過雙肺移植的不可手術的ⅠB期肺腺癌患者，該患者的耐受性良好，治療后15個月內(nèi)無復發(fā)跡象，且肺功能與治療前無明顯差異［33］。也有研究發(fā)現(xiàn)，SBRT 在鱗癌患者中預后較差［34］?？傊?，未來需要更多、更大樣本的前瞻性研究進一步證明SBRT/SABR 在Ⅰ期NSCLC 中的治療效果。

3.2 Ⅰ期NSCLC與粒子治療

相對于傳統(tǒng)光子放療及電子線治療，粒子放療如質(zhì)子束治療［35］、碳離子放射治療［36］等，速度更快、能量更高，對周圍組織的損傷更小，尤其降低了脊髓、食管、心臟等危及器官的照射劑量，從而減少不良反應的發(fā)生率。粒子治療可能成為Ⅰ期NSCLC患者新的治療方法。但需要進一步的臨床評估以證實其療效。

4 Ⅰ期NSCLC與消融治療

目前在Ⅰ期NSCLC 的微創(chuàng)治療中，消融治療的研究最多。其主要包括射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、冷凍消融及激光消融等。消融治療主要用于不能耐受手術、放療等治療手段的高齡早期肺癌患者。對于可手術的Ⅰ期NSCLC患者，Ambrogi等［37］在RFA組與楔形切除組的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，RFA 組的局部控制率（77%vs.98%）、2年OS率（72%vs.96%）和3年OS 率（35%vs.52%）均不如楔形切除組。但一項回歸性對比研究［38］發(fā)現(xiàn)，MWA 組和肺葉切除術組顯示了相似的1年和2年OS 率（1年OS 率：97.80%vs.97.65%；2年OS率：91.30%vs.90.59%）及DFS率（1年DFS 率：95.65%vs.95.29%；2年DFS 率：76.09%vs.75.29%），且MWA組住院天數(shù)更短、花費更少。對于不可手術患者，尤其是對不能耐受放化療的高齡患者而言，消融治療常常被認為是可以替代SBRT/SABR的治療方案。但目前并無大規(guī)模的臨床研究對兩種方法進行比較，并且缺乏有效的評估策略。部分研究認為，消融治療與SBRT/SABR 在Ⅰ期NSCLC 中的治療效果相當［39］，且消融治療的耐受性更好。目前，僅有兩項多中心前瞻性研究對此進行過報道。ACOSOG Z4033研究入組51例ⅠA期NSCLC患者，初步結(jié)果顯示2年OS 率為69.8%［40］。另一項多中心Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，RFA的3年局部控制率及3年OS率分別為81.25%及58.33%，與接受SBRT 治療患者的結(jié)果相似（3年局部控制率45%，3年OS 率89%）［41］。但兩項基于NCDB的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，在無法手術的早期NSCLC 患者中，SBRT 組的中位OS、2年OS 率及5年OS率明顯優(yōu)于消融組［42-43］，且消融組可能因氣胸、出血、感染等并發(fā)癥而再次或多次入院。上述研究均需要大樣本前瞻性隨機多中心臨床研究的進一步證實。

5 結(jié)語

Ⅰ期NSCLC 公認的標準治療方式是肺葉切除術，不同的術式可能帶來不同的預后及術后并發(fā)癥。早期低分化腺癌預后較差，輔助化療能否使這部分患者獲益尚需進一步的臨床研究證實。對高齡及不能耐受手術或者不愿意接受手術的患者而言，SBRT/SABR似乎是目前最佳的替代治療方案。隨著熱消融、質(zhì)子束治療、碳離子放療等新的治療方法的出現(xiàn)，更為精準化、個體化的治療可能逐漸成為Ⅰ期NSCLC治療的新選擇。