鳶尾素在運動改善骨代謝中的作用研究

胡順宇 唐顯平 楊鋒 彭峰林*

1.廣西師范大學(xué)體育與健康學(xué)院，廣西 桂林 541006 2.廣西師范大學(xué)醫(yī)院，廣西 桂林 541006 3.湖南文理學(xué)院體育學(xué)院，湖南 常德 415000

骨是人體重要的生物力學(xué)和生理學(xué)組織，骨代謝是由成骨細(xì)胞(OB) 主導(dǎo)的骨形成和破骨細(xì)胞(OC) 主導(dǎo)的骨吸收共同作用來調(diào)控[1]。研究表明鳶尾素(Irisin)可以促進(jìn)骨細(xì)胞的增殖、調(diào)控骨骼相關(guān)基因的表達(dá)、增大骨密度和骨韌性及骨強(qiáng)度等。鳶尾素通過Wnt、MAPK信號通路來增強(qiáng)成骨細(xì)胞的分化，通過RANKL信號通路抑制破骨細(xì)胞的形成[1-4]。鳶尾素可以增強(qiáng)有氧糖酵解來改善骨骼的合成代謝。運動可以通過激活PGC-1α轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)肌肉中FNDC5的表達(dá)，激活某種蛋白水解酶而對鳶尾素的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控[5]。通過合理的運動方案促進(jìn)鳶尾素的分泌增加，進(jìn)而來改善骨的代謝。鳶尾素能夠改善骨代謝的發(fā)現(xiàn)，大大的促進(jìn)了治療骨代謝疾病方面的研究。

1 鳶尾素概述

1.1 鳶尾素的分子結(jié)構(gòu)

鳶尾素是蛋白質(zhì)水解酶在FNDC5的第30個氨基酸位點剪切掉一個信號肽(SP)和在FNDC5的第142氨基酸位點剪切掉疏水性結(jié)構(gòu)區(qū)域(H)后形成的由111個氨基酸組成的蛋白激素。鳶尾素在哺乳動物進(jìn)化中有顯著的保守性，人和小鼠中的鳶尾素基因序列同源性為100%[6]。

1.2 鳶尾素的醫(yī)療價值

自2012年鳶尾素發(fā)現(xiàn)以來，研究者發(fā)現(xiàn)鳶尾素在治療肥胖、2型糖尿病、脂代謝和心血管疾病、非酒精性脂肪肝、多囊卵巢綜合征和骨代謝疾病等方面具有良好的作用[7]。鳶尾素具體表現(xiàn)在能促進(jìn)白色脂肪組織向棕色脂肪轉(zhuǎn)換[8-9]、調(diào)節(jié)胰島素的抵抗[10]、緩解晚期糖基化終末產(chǎn)物誘導(dǎo)的炎癥、減少導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的炎性信號體[11]、促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化[12]、改善骨代謝[13]、改善認(rèn)知功能[9]、減輕缺氧缺糖誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷[14]、抗細(xì)胞凋亡和抗氧化應(yīng)激、減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷[15]等。

1.3 鳶尾素在人體的分布和分泌

鳶尾素不僅分布在骨骼肌中，在人的大腦、腎臟、肝臟、心臟、骨髓、皮膚結(jié)締組織也有鳶尾素的存在，甚至在人的血液和唾液中也存在鳶尾素[16-20]。研究發(fā)現(xiàn)通過運動[10]、饑餓[21]、冷暴露[22]、高溫、藥物等都可以促進(jìn)鳶尾素的表達(dá)。

2 運動與鳶尾素

運動是鳶尾素分泌的決定因素。我們知道鳶尾素分泌隨著運動而增加，但是運動強(qiáng)度(高強(qiáng)度或持續(xù)中度)對鳶尾素分泌的影響仍然不確定。研究表明，與有氧運動相比，急性運動使鳶尾素分泌的量增多[23]，高強(qiáng)度運動鳶尾素分泌的量更多[24-25]。研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素分泌受運動時間段的影響，受試者進(jìn)行不同時間段的30 min有氧運動，發(fā)現(xiàn)清晨鳶尾素分泌量最低，晚上九點左右鳶尾素分泌量最高[26]。鳶尾素的分泌與運動存在復(fù)雜的關(guān)系，需要我們繼續(xù)探索。

2.1 運動與肌肉中的鳶尾素

肌肉是一種內(nèi)分泌器官[27]，運動可以誘導(dǎo)肌肉釋放肌肉因子鳶尾素[28]。骨骼肌分泌鳶尾素量與肌纖維類型、運動時間、年齡階段、訓(xùn)練水平、人群有關(guān)[25,29-31]。鳶尾素分泌與肌纖維類型有關(guān)，進(jìn)行短時間的耐力訓(xùn)練，3 h后檢測發(fā)現(xiàn)快肌中的鳶尾素分泌增加，而慢肌中的鳶尾素分泌減少[32-33]。鳶尾素分泌與運動時間有關(guān)，讓小鼠運動1 h，5 h后骨骼肌中FNDC5 mRNA與運動前沒有顯著差異。讓小鼠經(jīng)過自主跑輪運動3周，骨骼肌中的FNDC5 mRNA與運動前存在顯著差異[7]。鳶尾素分泌與運動訓(xùn)練水平、人群有關(guān)，Pekkala等[34]發(fā)現(xiàn)1 h低強(qiáng)度有氧運動和21周耐力訓(xùn)練方案，中年男性骨骼肌PGC1 - αmRNA、FNDC5 mRNA未發(fā)生顯著變化，1 h急性大強(qiáng)度抗阻運動使中年男性骨骼肌中的FNDC5 mRNA表達(dá)提高了1.4倍。同一研究發(fā)現(xiàn)在1 h急性大強(qiáng)度抗阻運動中，青年男性和老年男性受試者骨骼肌中PGC1-αmRNA變化比中年男性大很多。

運動對骨骼肌中的鳶尾素變化受到肌纖維類型、運動時間、人群等因素的影響，這其中與受試者年齡、身體素質(zhì)、環(huán)境等因素是否有關(guān)聯(lián)還需要考證。

2.2 運動與血液中的鳶尾素

一次性短時間大強(qiáng)度運動可立即使血液中鳶尾素水平顯著升高，而較長時間運動，對血液中鳶尾素的水平?jīng)]有影響，并且與運動類型(有氧/無氧)無關(guān)聯(lián)[31,35-36]。4種不同運動方案 (1 h低強(qiáng)度的騎車運動、一組高強(qiáng)度的力量訓(xùn)練、21周每周兩次的有氧運動和有氧聯(lián)合抗阻運動)來研究血液中鳶尾素和FNDC5水平的改變，發(fā)現(xiàn)只有一次性高強(qiáng)度力量訓(xùn)練會引起受試者血液中鳶尾素水平的變化[36]。

血液中鳶尾素與運動強(qiáng)度和運動時間有關(guān)聯(lián)，一次短時間大強(qiáng)度運動可以使血液鳶尾素水平迅速提升, 而較長時間的運動訓(xùn)練方案未能使血液中鳶尾素水平顯著變化。我們推斷這可能與長時間的運動訓(xùn)練不能使保持較高運動強(qiáng)度有關(guān)系。

3 肌肉運動與骨代謝

我們知道大部分運動員退役后骨量會流失，同樣骨質(zhì)疏松癥和失重狀態(tài)都會使人的骨質(zhì)流失，脊髓損傷或癱瘓狀態(tài)的患者的骨密度會下降，這幾類情況都與運動有聯(lián)系[37-38]。運動對骨的代謝和骨骼健康有廣泛益處，并在治療骨疾病時經(jīng)常作為非藥物治療方案[39]。學(xué)者們[40]很早就認(rèn)識到運動對骨形成、增加骨密度有促進(jìn)作用，推測是肌肉運動伴隨著骨骼受外力負(fù)荷的刺激產(chǎn)生的效果。肌肉也能以一種非機(jī)械的方式間接影響骨的動態(tài)平衡，即通過肌肉運動分泌的鳶尾素、IL-6、IGF-1等肌肉因子來調(diào)控骨形成和骨吸收[41]。12周的有氧運動干預(yù)可以增加2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者的骨密度[42]。對足球運動進(jìn)行鳶尾素與人體骨礦物質(zhì)研究時發(fā)現(xiàn)，運動員體內(nèi)的鳶尾素要高于常人，并且鳶尾素的水平與人體骨礦物質(zhì)水平呈線性相關(guān)[43]。觀察3周自由活動狀態(tài)下的小鼠，發(fā)現(xiàn)運動的小鼠比未運動的小鼠骨骼肌中的鳶尾素水平高，運動的小鼠成骨細(xì)胞分化程度大于未運動的小鼠[44]。運動的小鼠比后肢懸吊小鼠體內(nèi)的鳶尾素水平高，后肢懸吊小鼠肌肉萎縮和骨質(zhì)流失，給其注入鳶尾素可以恢復(fù)肌肉質(zhì)量和骨質(zhì)健康[45]。

運動可以直接通過機(jī)械力的作用來改善骨骼健康，也可以通過分泌的鳶尾素來改善骨代謝。

4 鳶尾素與骨代謝

研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素可以增加年輕健康小鼠的皮質(zhì)骨密度，骨膜周長和骨的韌性。因后肢懸吊引起的骨質(zhì)疏松和肌肉萎縮的小鼠，在使用鳶尾素治療后可以恢復(fù)骨質(zhì)的量和肌肉的質(zhì)量[45]。研究人員對小鼠注射鳶尾素后，小鼠的骨小梁和皮質(zhì)骨厚度以及成骨細(xì)胞數(shù)量增多[3]。有研究[46]對因患病引起骨代謝疾病的小鼠使用鳶尾素治療后，小鼠骨的形成速率增加。研究發(fā)現(xiàn)運動小鼠成骨細(xì)胞比體外成骨細(xì)胞的堿性磷酸酶(ALP)和I型膠原mRNA表達(dá)水平高，給體外的成骨細(xì)胞加入鳶尾素后，堿性磷酸酶(ALP)和I型膠原mRNA的表達(dá)水平升高[47]。

人體血液中鳶尾素水平與硬化素水平呈負(fù)相關(guān)[48]。在運動員中，鳶尾素與人體的骨密度和骨骼強(qiáng)度之間存在正相關(guān)[49]。在患有糖尿病的兒童中，血液中鳶尾素水平與骨骼質(zhì)量呈正相關(guān)[50]。健康兒童血液中鳶尾素的水平與兒童的骨礦物質(zhì)含量呈正相關(guān)[51]，絕經(jīng)后婦女血液中的鳶尾素水平與骨密度呈正相關(guān)[52]，骨質(zhì)疏松患者的鳶尾素水平低于正常值[53]。研究人員對中國6 000多名老年人群進(jìn)行鳶尾素與骨骼的研究，發(fā)現(xiàn)血液中的鳶尾素與中國老年男性髖部的骨密度有相關(guān)關(guān)系[54]。足球運動員的人體不同骨骼部位(腰椎、頭部、右臂)的鳶尾素與其部位的骨密度呈線性相關(guān)[43]。研究發(fā)現(xiàn)人血清中的中鳶尾素水平越低越容易發(fā)生髖骨骨折[55]。鳶尾素促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，是骨礦物質(zhì)狀態(tài)的決定因素之一，其作用程度大于骨堿性磷酸酶和甲狀旁腺素，這表明鳶尾素可能是骨形成的重要指標(biāo)之一[54]。

無論是在動物實驗和人體實驗中，都已證實了鳶尾素可以改善骨代謝，鳶尾素的量與骨骼健康存在關(guān)聯(lián)，鳶尾素可以治療骨代謝疾病。

4.1 鳶尾素直接作用骨細(xì)胞改善骨代謝

在對成骨細(xì)胞加入鳶尾素后，發(fā)現(xiàn)不同水平的鳶尾素都可以使成骨細(xì)胞增殖[56]。Qiao等[2]研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素可以直接靶向成骨細(xì)胞，使成骨細(xì)胞增殖，這種作用沒有通過任何介導(dǎo)。

4.2 鳶尾素通過調(diào)節(jié)骨骼基因改善骨代謝

在骨髓基質(zhì)細(xì)胞中，鳶尾素可以上調(diào)Atf4、Runx2、Osterix、ALP、Colla1的表達(dá)。鳶尾素誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化最初是由Atf4介導(dǎo)的，然后鳶尾素上調(diào)成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子Runx2、Osterix、ALP、Colla1進(jìn)而促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[40,56]。鳶尾素可以通過下調(diào)骨細(xì)胞中Sost的水平和增加ALP活性來改善骨代謝[40]。

4.3 鳶尾素通過Wnt信號通路改善骨代謝

Wnt信號通路主要影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及成骨細(xì)胞增殖和分化[57]。肌肉通過釋放鳶尾素增加脂肪的能量代謝，脂肪在能量代謝過程中分泌Wnt10b進(jìn)行調(diào)控Wnt信號通路[46]。OPN是Wnt/β-catenin 信號通路下游因子，可以通過提升OPN促進(jìn)軟骨細(xì)胞 MMP-13 的表達(dá)[58]。研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素能通過Wnt/β-catenin 信號通路使小鼠脛骨中骨橋蛋白(OPN)較高表達(dá)[47]。鳶尾素可以使成骨細(xì)胞中調(diào)控Wnt信號通路相關(guān)的蛋白(LRP5)和β-catenin增加的表達(dá)增加[40]。Zhang等[3]在2017年發(fā)現(xiàn)鳶尾素可以直接向骨細(xì)胞發(fā)出信號，通過Wnt/β-catenin信號增加使Osterix、Runx2、特異性AT-豐富序列結(jié)合蛋白2、骨唾液蛋白和I型膠原表達(dá)上升，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化。有研究者發(fā)現(xiàn)鳶尾素可以使硬化素降低，使經(jīng)典Wnt信號通路增強(qiáng)[40,59]。鳶尾素可以通過與Wnt/β-catenin 信號通路發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)來調(diào)控骨代謝。

4.4 鳶尾素通過MAPK信號通路改善骨代謝

MAPK是一組絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，MAPK信號通路則是一個非典型的BMP信號通路，主要包括(p38、ERK、JNK)信號通路，它能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖及分化[60]。Qiao等[2]在鳶尾素處理成骨細(xì)胞中添加P38/MAPK、ERK/MAPK抑制劑，發(fā)現(xiàn)鳶尾素誘導(dǎo)的Osterix、Runtx2和ALP活性都下降了，證實鳶尾素通過激活P38/MAPK、ERK/MAPK信號通路促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化。鳶尾素可以通過P38/MAPK信號來增加骨鈣素和骨橋蛋白[2]。

4.5 鳶尾素通過OPG/RANKL/RANK信號通路改善骨代謝

RANKL/RANK信號通路在調(diào)控破骨細(xì)胞的形成及其在骨重建中發(fā)揮重要作用。骨髓基質(zhì)及成骨細(xì)胞分泌一定量的 RANKL使破骨細(xì)胞分化，促進(jìn)骨吸收，同時分泌相應(yīng)數(shù)量OPG以防止骨過度吸收[61]。Zhang等[3]研究鳶尾素對RAW264.7細(xì)胞產(chǎn)生影響中發(fā)現(xiàn)，鳶尾素可以通過下調(diào)活化T細(xì)胞核因子來抑制RANKL，來減少破骨細(xì)胞的生成。在對懸吊的小鼠進(jìn)行鳶尾素處理時，發(fā)現(xiàn)鳶尾素可以維持RANKL/OPG的平衡，鳶尾素可以直接作用成骨細(xì)胞和間接通過骨細(xì)胞來調(diào)控OPG[45]。

4.6 鳶尾素可以通過有氧糖酵解來改善骨代謝

甲狀旁腺激素(PHT)和IGF1參與骨骼的合成代謝和骨骼的分解代謝，研究發(fā)現(xiàn)PHT和IGF1來改善骨代謝的作用是通過有氧糖酵解增強(qiáng)來實現(xiàn)的[62]。張等[56]研究得出鳶尾素可以增強(qiáng)成骨細(xì)胞的有氧糖酵解，進(jìn)一步使PHT和IGF1調(diào)節(jié)骨代謝的作用增強(qiáng)。

5 結(jié)語與展望

鳶尾素自2012年發(fā)現(xiàn)以來，在調(diào)控骨代謝的研究文章很多，鳶尾素促進(jìn)骨代謝已經(jīng)被證實。本文講述了鳶尾素的部分生物特性、運動與鳶尾素關(guān)系、運動與骨代謝、鳶尾素與骨代謝，得出運動可以促進(jìn)鳶尾素的分泌，鳶尾素可以直接靶向成骨細(xì)胞、可以通過調(diào)節(jié)骨骼基因、通過調(diào)節(jié)骨代謝相關(guān)信號通路、通過有氧糖酵解來調(diào)控骨代謝。這些結(jié)論使得人們對鳶尾素與運動、骨代謝之間的關(guān)聯(lián)更清晰了，對鳶尾素作為藥物治療骨代謝和運動處方改善骨代謝的研究提供幫助。運動是人們公認(rèn)的能夠促進(jìn)健康的方式，運動是一個強(qiáng)有力的刺激新骨形成的行為。運動可以促進(jìn)肌肉分泌鳶尾素，但鳶尾素分泌受到運動類型、運動強(qiáng)度、運動頻率、運動時間等影響，這其中的具體規(guī)律尚未被發(fā)現(xiàn)。在治療骨代謝疾病時，醫(yī)生常常推薦常規(guī)的運動和藥物治療相結(jié)合的治療方案，由于研究的不夠深入，并不能制定合理高效的運動處方。隨著骨代謝疾病的增多，在治療骨疾病方面進(jìn)行研究意義重大，仍有很大的研究空間。鳶尾素分泌與運動方案、鳶尾素分泌與人群、鳶尾素改善骨代謝的機(jī)制、鳶尾素與人類骨代謝疾病等方面仍須進(jìn)行更深入研究。