腹膜轉(zhuǎn)移癌內(nèi)科治療新進展

黃瑩瑩 趙赟博

Sampson［1］1931年首次描述了卵巢癌在腹膜中的侵犯情況，腹膜癌為腫瘤細胞種植在腹腔或腹膜，引起腸梗阻或腹水等癥狀。主要包括原發(fā)型和繼發(fā)型，部分為原因不明，繼發(fā)型腹膜癌遠遠超過原發(fā)腹膜癌，常見原發(fā)腫瘤有卵巢癌、結(jié)直腸癌、闌尾腺癌、胃癌及胰腺癌等。繼發(fā)于卵巢最多，約占46%，胃癌中有14%以腹膜癌相關(guān)癥狀首發(fā)，結(jié)直腸腫瘤患者中7%合并腹膜種植，消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中約6%同時伴有腹膜轉(zhuǎn)移，不明原因的腹膜癌約占3%～5%［2］。傳統(tǒng)觀念認為腹膜轉(zhuǎn)移屬于晚期，中位生存期不足6個月，而不明原因的腹膜癌生存期小于3個月，因而治療目標(biāo)更多以控制局部發(fā)展為主。細胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）、腹腔化療（intra?peritoneal chemotherapy，IPEC）、腹腔熱灌注化療（hy?perthermia intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）技術(shù)、加壓腹腔內(nèi)氣溶膠化療（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）讓更多腹膜轉(zhuǎn)移癌的患者生存期延長。此外治療的模式也有變化，如新輔助治療（neoadjuvant systemic chemotherapy，NAC），新輔助腹腔化療聯(lián)合全身系統(tǒng)治療（neoadjuvant intra?peritoneal and systemic chemotherapy，NIPS），CRS聯(lián)合HIPEC 在術(shù)后早期的治療（early postoperative intra?peritoneal chemotherapy，EPIC）［3-8］。但很多臨床研究結(jié)果不一，更多影響因素是患者的選擇、藥物的選擇及治療中的技術(shù)問題。不同病因的腹膜轉(zhuǎn)移癌治療的療效也不同，以下對不同給藥途徑以及不同類型腫瘤的腹膜轉(zhuǎn)移癌內(nèi)科治療進展分別進行闡述。

1 給藥途徑

腹腔化療（intraperitoneal chemotherapy，IP）等腹腔局部治療主要目的是增加腹腔的藥物濃度，減少化療藥物對于全身臟器的毒性反應(yīng)。Weiberger首次將氮芥注入腹腔治療惡性腹水，腫瘤有部分縮小但局部反應(yīng)較重，因而一直在尋找更合適的腹腔注射藥物。腹腔注入不同藥物的AUC與血液AUC比值不同，順鉑為12，卡鉑為10，絲裂霉素為75，5-氟尿嘧啶為367，紫杉醇為1 000［9-14］，比值越高，療效越好。腹腔注射藥物主要通過腹膜吸收，經(jīng)血液途徑代謝或淋巴引流途徑代謝，很多臨床研究已證明在全身治療基礎(chǔ)上加IP 治療會增加治療療效，但單獨使用IP的情況下是否有效，各研究結(jié)果不一。后續(xù)很多研究認為對于微小病灶才有獲益，對于大的病灶應(yīng)該采取CRS后再加IP效果才好。此外相對于傳統(tǒng)的化療藥物如順鉑、絲裂霉素、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、紫杉醇等，靶向藥物如抗血管生成抑制劑安維汀、阿帕替尼等，因沒有獲得明確的適應(yīng)證，沒有大規(guī)模的臨床研究數(shù)據(jù)，雖然有一些臨床試驗，但均為小樣本研究。

HIPEC 熱療主要理論基礎(chǔ)在于溫度達到43℃以上可以誘導(dǎo)細胞凋亡，增加細胞膜通透性，改變細胞內(nèi)蛋白質(zhì)組成及合成功能，抑制DNA損傷，增加腹腔內(nèi)藥物滲透的濃度及深度，提高腫瘤組織內(nèi)藥物濃度而增加療效。目前CRS與HIPEC的聯(lián)合用于多種腫瘤的腹膜種植。法國Prodige7 研究并未顯示CRS聯(lián)合HIPEC 優(yōu)于CRS，分析原因在于患者的選擇、藥物的選擇、藥物濃度、載體溶液的差異、灌注液體的容量、溫度、給藥時間、開放或閉合的方式等均會影響治療的效果。

PIPAC是近年來比較新的給藥方式，通過腹腔鏡的Trocar 孔進入，使用PIPAC 治療儀器，化療藥物通過加壓氣體形成氣溶膠噴灑在腹膜表面，增加腫瘤組織間液壓力，從而提高藥物穿透深度及分布濃度，對肝臟和腎臟的毒性較?。?1］，在胃癌腹膜種植的治療研究中也有一定的優(yōu)勢［12-13］。目前關(guān)于PIPAC 已經(jīng)有很多臨床研究正在進行，安全性及患者的耐受性尚好。

2 內(nèi)科治療進展

約40%胃癌患者會出現(xiàn)腹膜的轉(zhuǎn)移，5年生存率不足5%。除了姑息治療外，更多專家致力于早期發(fā)現(xiàn)和早期預(yù)防，探索腹膜轉(zhuǎn)移高危因素或術(shù)后輔助治療的積極處理。同時，對于僅有腹膜轉(zhuǎn)移的晚期患者，可以作為寡轉(zhuǎn)移來處理。在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者腹腔中注射紫杉醇24 h 后，證實可使腹腔游離腫瘤細胞轉(zhuǎn)陰［14］，因而在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的臨床研究中，更多地使用紫杉醇的腹腔注入方式。2011年首次報道了胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的Ⅲ期研究［15-16］，CRS聯(lián)合HIPEC組和單用CRS組的3年生存率分別為5.9%和0，中位生存期分別為11個月和6.5個月（P=0.04）。PHOE?NIX-GC 研究是在接受標(biāo)準(zhǔn)全身系統(tǒng)治療基礎(chǔ)上增加腹腔注射紫杉醇的隨機Ⅲ期研究。將胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者隨機分為兩組，腹腔注射組為腹腔注射紫杉醇聯(lián)合靜脈紫杉醇和替吉奧，具體方案：IP紫杉醇20 mg/m2，Ⅳ紫杉醇50 mg/m2，d1，8，替吉奧80 mg/m2/d，d1～14 天，每3 周1個周期）；Ⅳ組順鉑聯(lián)合替吉奧。Ⅳ順鉑60 mg/m2，d8，替吉奧80 mg/m2/d，d1～21，每5周1個周期，按照中心、既往化療情況和腹膜外轉(zhuǎn)移情況分層。主要研究終點為OS。結(jié)果顯示入組183例，164例可評估，除IP組腹水更多外，兩組患者基線特征相似，mOS分別為17.7個月和15.2個月（HR=0.72，95%CI：0.49～1.04，P=0.08），在總體上顯示IP的加入并未提高治療效果；根據(jù)腹水情況進一步分層，顯示在中量以上腹水患者有一定獲益，mOS分別為13.0個月和6.8個月（HR=0.38）。而今年ASCO GI報道了福建省腫瘤醫(yī)院的多中心Ⅱ期FNF-004研究也似乎再次印證了靜脈使用紫杉醇的療效足以替代腹腔注入，研究比較了在進展期胃癌一線使用FOLF?OX（FOLFOX組）、紫杉醇聯(lián)合FOLFOCX（POF組）及腹腔注射紫杉醇聯(lián)合靜脈FOLFOX（IP PAC組）三組對于腹膜轉(zhuǎn)移治療的療效差異，均為2周方案，最多9個周期。共有89例患者入組，三組mPFS分別為4.07、6.44、6.24個月。相比FOLFOX組，POF組和IP PAC組均有生存獲益，相對于FOLFOX組，僅POF組客觀緩解情況有統(tǒng)計學(xué)差異。當(dāng)然具體入組患者的腹膜轉(zhuǎn)移情況、分期還未詳細公布，而且病例數(shù)較少，期待進一步研究證實?？雌饋韱为毷褂肐P 并不比靜脈聯(lián)合紫杉醇療效增加，而HIPEC+CRS 是否會增加療效呢？2017年Fugazzola等［17］觀察在胃癌同時性或異時性伴腹膜轉(zhuǎn)移的患者中聯(lián)合CRS 及HIPEC治療效果，從2011年至2016年共入組17例患者，82.4%患者接受紫杉醇聯(lián)合順鉑方案，其余為順鉑聯(lián)合絲裂霉素方案，同時性腹膜轉(zhuǎn)移和異時性腹膜轉(zhuǎn)移mOS分別為16個月和6個月，在年齡＞60歲的患者中有獲益，但考慮到總體樣本量很少，需進一步證實，但可以看出在患者選擇上的差異對治療的影響較大，并非所有患者都受益。

3 術(shù)后輔助治療研究

INPACT研究旨在比較具有腹膜高復(fù)發(fā)風(fēng)險的胃癌患者，術(shù)后使用腹腔內(nèi)注射紫杉醇或靜脈紫杉醇的療效，是一項多中心、隨機對照的Ⅱ期研究［18］。從2018年1月份開始，入選患者都是腹膜種植結(jié)節(jié)或腹水灌洗液陽性。腹腔注射組（紫杉醇60 mg/m2，d0，14，21，28，42，49，56），或靜脈注射組（80 mg/m2），兩組均是有腹膜小結(jié)節(jié)或灌洗液陽性的患者，術(shù)后立即使用7次紫杉醇治療，此后由醫(yī)生根據(jù)患者的狀況，按照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)選擇進一步全身系統(tǒng)治療，主要終點是2年生存率。共86例入組，83例可分析（腹腔注射組39例，靜脈注射組44例）。2年生存率分別為64.1%（95%CI：47.9～76.9）和72.3%（95%CI：56.3～83.2%，P=0.573 1）。該研究顯示腹腔注射與靜脈注射相比，并未明顯增加有效率。這個結(jié)果挑戰(zhàn)了以前對于腹腔藥物灌注治療的思路，相信在未來，選擇合適的時機、合適的患者，進行腫瘤的精準(zhǔn)分層，將會得到更準(zhǔn)確的結(jié)果。

4 新輔助治療研究

由于對胃癌腹膜種植的認識改變，更多專家認為可作為寡轉(zhuǎn)移來治療，在日本開展了一系列新輔助治療研究。2017年一項胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中聯(lián)合靜脈及腹腔化療的Ⅱ期研究［19］，共入組25例腹腔鏡下診斷腹水細胞學(xué)陽性或有腹膜種植且無遠處臟器轉(zhuǎn)移胃癌患者，腹腔注射絲裂霉素和順鉑，靜脈注射多西他賽、5-氟尿嘧啶和順鉑，再次行腹腔鏡評價分期、是否手術(shù)或繼續(xù)化療。按照RECIST 標(biāo)準(zhǔn)，17例患者可評價療效，客觀有效率59%，CR 0例，PR 10例，25例中14例腹水細胞學(xué)檢測為陰性CY0，11例依舊陽性CY1。mOS 為16.7個月。80%患者出現(xiàn)3～4度骨髓抑制，但可耐受。本研究顯示在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中IP 聯(lián)合全身系統(tǒng)治療有一定療效，期待后續(xù)更大規(guī)模的研究。隨后2018年Shinkai 等在CY0或P0 的潛在可切除的III 期胃癌患者中術(shù)前給予一次IP（紫杉醇，60 mg/m2），一周后給予全身治療（紫杉醇，替吉奧，順鉑），2個周期后進行手術(shù)，術(shù)后紫杉醇治療1個周期，后續(xù)替吉奧維持1年治療。共有20例入組，所有患者均完成治療周期，客觀有效率為70%，其中PR 14例，SD 5例，PD 1例，病理緩解率65%，3年及5年總生存率分別為90.0%和77.1%［20］。這些都是在新輔助治療方面的探索，隨著直腸癌的全程新輔助治療（total neoadjuvant treatment，TNT）理念的推廣，相信術(shù)前聯(lián)合HIPEC等新輔助治療模式，在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究會更多。

5 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移內(nèi)科治療

研究者們發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌患者中很大一部分無遠處轉(zhuǎn)移，僅局限在腹膜［21-22］，便采取更加積極的處理方式如CRS、HIPEC 及PIPAC 等，因此有了較多的臨床研究，然而結(jié)果并不一致。

2003年一項歐洲RCT研究對比了全身系統(tǒng)治療后加用CRS 聯(lián)合IP 與單用全身系統(tǒng)治療的差異，兩種方案的OS分別為22.3個月和12.6個月（P=0.032），因研究的樣本量少，且化療藥物5-氟尿嘧啶為傳統(tǒng)藥物，需要新的化療藥物增加全身治療的效果，因而更多的研究開始使用包括奧沙利鉑的方案。為期10年的法國Prodige7 研究試圖明確結(jié)直腸癌僅腹膜轉(zhuǎn)移患者，在CRS 后使用奧沙利鉑的HIPEC 方案是否優(yōu)于單用CRS 的療效［23］，這一結(jié)果在2018年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上發(fā)表。腹膜轉(zhuǎn)移的PCI 評分≤25分，所有患者接受6個月圍手術(shù)期系統(tǒng)化療，減瘤手術(shù)達到R0/R1切除，或者R2切除（殘留病灶大小≤1 mm）。細胞減瘤術(shù)后再進行隨機分組，一組接受腹腔熱灌注化療（術(shù)中或術(shù)后灌注奧沙利鉑，同時靜脈應(yīng)用5-FU聯(lián)合亞葉酸鈣）；另一組僅進行全身系統(tǒng)化療。主要的研究終點是OS。最終共265例入組，中位隨訪64個月，結(jié)果HIPEC組患者并未獲益，中位OS 為41.7個月vs.41.2個月；在PCI為11～15的患者中OS改善較為明顯，但考慮該結(jié)果為后期亞組分析，故仍需進一步探索。本研究提示，對法國推薦使用的CRS 聯(lián)合HIPEC 治療結(jié)直腸腹膜轉(zhuǎn)移的方式，需要重新認識及謹慎對待，尤其是HIPEC 的很多技術(shù)參數(shù)也會對研究有很大的影響。輔助治療對于預(yù)防高危患者發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移是否有意義，2019 ASCO GI 上報道了COLOPEC 研究嘗試解答該問題。入組的為T4 無遠處轉(zhuǎn)移或有穿孔的結(jié)腸癌患者，術(shù)后隨機分組為用奧沙利鉑進行HIPEC預(yù)防腹膜種植后輔助化療或單獨輔助化療，比較兩組術(shù)后18個月時腹膜復(fù)發(fā)的情況，最后結(jié)果是陰性，兩組18個月無腹膜轉(zhuǎn)移生存率分別為81%vs.76%，HR=0.86（0.51～1.54）。提示在早期高危預(yù)防上還需要更多的研究。此外，在腹腔注射中奧沙利鉑一直被認為毒性較大，Sgarbura等［24］開展的PIPAC-Ox 回顧性隊列分析，利用PIPAC 技術(shù)進行奧沙利鉑的腹腔注入，了解其毒性及分布情況，共101例患者接受了251 次PIPAC 治療，其中結(jié)腸癌66例，平均PCI 指數(shù)為19。有23例患者術(shù)后出現(xiàn)腹痛，僅3例需要更換藥物，總體耐受性較好。其他藥物的研究也在進行中［25］。

6 卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移

減瘤術(shù)在卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療中起到很大的作用，Quenet等［23］對53 項臨床研究進行Meta分析，共6 685例行細胞減滅術(shù)的患者，每增加10%的手術(shù)減瘤可以增加5.5%的總生存時間。減瘤超過75%的患者中位OS為33.9個月，基于此，在卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療中也更強調(diào)了細胞減滅術(shù)的應(yīng)用。荷蘭的一項隨機、對照、雙盲的Ⅲ期臨床研究［26］入組245例Ⅲ期卵巢癌患者，接受3個療程紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療后隨機分為兩組，一組手術(shù)，另外一組手術(shù)加術(shù)中HIPEC一次，在隨訪4.7年后，死亡率在手術(shù)組為76例（62%），手術(shù)加HIPEC組為61例（50%）（HR=0.67，95%CI：0.48～0.94，P=0.02）。主要終點疾病無復(fù)發(fā)時間分別為10.7個月和14.2個月，中位生存時間分別為33.9個月和45.7個月，差異比較明顯。兩組3～4級不良反應(yīng)并無明顯差異。該項研究顯示了在局部晚期卵巢癌患者手術(shù)同時增加一次HIPEC治療可延長總生存期，同時并未增加更多的不良反應(yīng)，值得進一步推廣。在2019NCCN指南中按照Ⅰ類證據(jù)強烈推薦Ⅲ期卵巢癌減瘤術(shù)時聯(lián)合HIPEC治療，腹腔灌注用藥主要是順鉑（100 mg/m2）聯(lián)合方案。van Driel等［26］對卵巢癌或原發(fā)性腹膜癌及輸卵管癌中以紫杉醇聯(lián)合鉑類基礎(chǔ)方案進行薈萃分析，比較使用腹腔化療與靜脈注射兩種方式的隨機對照臨床研究。共4項研究符合入組，2 461例患者中1 551例出現(xiàn)疾病進展或死亡。與靜脈注射相比，腹腔化療可以帶來顯著的PFS獲益（HR=0.88，95%CI：0.80～0.98，P=0.01），對于腹腔化療方案，在鉑類聯(lián)合紫杉醇為基礎(chǔ)之上是否加用貝伐珠單抗，并未觀察到顯著的PFS差異（HR=0.90，95%CI：0.78～1.03）。此外，考慮到腹膜-血管屏障機制，目前研究重點在于CRS基礎(chǔ)上增加HIPEC等的治療措施，由于HIPEC不良反應(yīng)較多，更多研究開始嘗試使用PIPAC技術(shù)腹腔注射化療藥物聯(lián)合全身系統(tǒng)治療的調(diào)整，如聯(lián)合抗血管生成藥物安維汀。Claudia等［27］回顧性分析了從2015年到2018年腹膜轉(zhuǎn)移癌的患者，評價PIPAC聯(lián)合含安維汀的全身系統(tǒng)治療與不含安維汀的安全性差異，共134例患者接受了397次PIPAC治療，安維汀組為26例88次PIPAC治療，非安維汀組108例309次PIPAC治療，兩組30天內(nèi)并發(fā)癥無顯著性學(xué)差異（14.8%vs.9.4%，P=0.147）。PIPAC-OV-Ⅱ期研究，53例晚期卵巢癌患者中使用PIPAC技術(shù)注入順鉑和多柔吡星，客觀緩解率為62%，病理退縮率為76%，由于安全性尚可，因而近期又開展了一項多中心、隨機對照的Ⅲ期研究，在鉑類耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)腹膜癌患者中使用PIPAC方法注入順鉑和多柔吡星對比單獨化療的效果，值得期待?？傮w上晚期卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移在局部治療基礎(chǔ)上聯(lián)合精準(zhǔn)的靶向治療如PARP抑制劑，抗血管生成抑制劑等會提高整體療效［28］。未來需要在精準(zhǔn)診斷下結(jié)合腫瘤的分子特征，制定合適的全身系統(tǒng)治療方案。

7 總結(jié)

腹膜轉(zhuǎn)移癌預(yù)后較差，提高療效的基礎(chǔ)在于更精準(zhǔn)地了解腫瘤的特性，對不同的腫瘤、不同的分期應(yīng)該制定合適的全身系統(tǒng)治療方案，在恰當(dāng)?shù)臅r機、選擇合適的患者進行CRS 及HIPEC 或PIPAC 治療，將使患者獲益更大。但HIPEC、PIPAC及CRS的聯(lián)合是否對各種腫瘤的各個時期都有效，還需要進一步的驗證。PIPAC的開展使得并發(fā)癥較HIPEC減少，使得可選擇腹腔內(nèi)注射的化療藥物較前增加。未來隨著靶向藥的使用，尤其是抗血管藥物的聯(lián)合，有望進一步提高療效。此外，今后在高?；颊叩男螺o助或術(shù)后輔助治療中提前使用HIPEC 或PIPAC 等綜合治療手段，可以進一步減少腹腔種植及微小轉(zhuǎn)移灶，延長患者生存期。