胃惡性腫瘤靶向治療與免疫檢查點治療的新進展

王鑫，徐惠綿

0 引言

目前，胃癌位列我國惡性腫瘤死亡率前五名，每年新發(fā)胃癌約為68萬例，占全球總發(fā)病數(shù)的一半左右[1]。值得關注的是，近一半胃癌患者首診即為晚期或手術后復發(fā)轉移，極難治愈。近年來，靶向治療和免疫治療研究進展迅速，多個新藥獲批上市，同時有多項新藥臨床試驗正在進行中，為改善晚期胃惡性腫瘤（advanced gastric cancer,AGC）患者的預后打開了全新的局面。

1 靶向治療新進展

1.1 針對HER2陽性胃癌的靶向治療

在ToGA研究證實曲妥珠單抗能顯著提高HER2陽性胃癌患者生存后，曲妥珠單抗在世界范圍內(nèi)被廣泛使用，并作為HER2陽性晚期胃癌患者的首選靶向治療藥物，同時也是唯一獲批在一線治療中使用的靶向藥[2]。目前，曲妥珠單抗聯(lián)合化療成為HER2陽性晚期胃癌的一線首選治療方案。針對HER2陽性晚期胃癌患者使用CAPOX方案聯(lián)合曲妥珠單抗的Ⅱ期研究，結果顯示客觀緩解率為67%且安全性良好[3]。2018年美國臨床腫瘤學會（ASCO）胃腸道腫瘤研討會報道的一項單臂研究顯示曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽和卡培他濱安全性良好，同時無進展生存期（PFS）達8月，總期生存期（OS）接近21月[4]。另一方面，圍繞曲妥珠單抗耐藥的研究一直是熱點，如c-Erb B區(qū)域異質性、c-Erb B基因轉位、下游PI3K激酶催化區(qū)突變等有關機制研究[5-6]。然而，上述機制并未形成臨床轉化，尚不能為臨床治療提供支持。

帕妥珠單抗是新一代人源化單克隆抗體類藥物，為提高療效開展的帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗化療用于HER2陽性轉移性胃癌的Ⅲ期臨床研究（JACOB研究），共入組780例胃癌，并于2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（European Society for Medical Oncology,ESMO）大會發(fā)布初期結果，試驗組死亡風險降低16%，中位OS延長3.3月，但差異并無統(tǒng)計學意義[7]。2018年中國臨床腫瘤學大會（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）會議報道中國亞組結果，試驗組死亡風險降低26%，中位OS延長2.6月，在曲妥珠單抗的基礎上加上帕妥珠單抗聯(lián)合化療有可能進一步改善HER2陽性AGC患者的療效和生活質量[8]。但由于該研究的“事后分析”性質，目前尚未被指南接納。

1.2 抗EGFR的靶向治療

EGFR通常在胃癌中過表達，這種過表達與預后不良有關。兩項Ⅲ期研究，EXPAND（西妥昔單抗）和REAL3（帕尼單抗）比較一線化療方案與不加抗EGFR單克隆抗體的一線化療方案，均未達到EXPAND和PREAL3中OS的主要終點。EXPAND試驗招募了904例晚期GC患者，他們被隨機分配接受化療（卡培他濱加順鉑）或化療加西妥昔單抗。在化療中添加西妥昔單抗不能改善PFS（主要終點；化療5.6月，化療加西妥昔單抗為4.4月）或OS（化療為10.7月，化療加西妥昔單抗為9.4月）。在兩個治療組中，由免疫組織化學（IHC）確定的EGFR表達水平均與治療反應無關[9]。REAL3Ⅱ/Ⅲ期研究將553名晚期GC患者隨機分為接受化療（厄普利星，奧沙利鉑和卡培他濱）或減量化療加帕尼單抗。在化療中加入帕尼單抗顯示的OS（8.8月）比單純化療（11.3月）降低[10]。REAL3中進行的回顧性生物標記研究顯示，KRAS（5.7%）或PIK3CA（2.5%）的突變是陰性預后因素[11]。尼妥珠單抗是一種針對EGFR的人源化IgG1單克隆抗體，通過調(diào)節(jié)抗體依賴性細胞和補體依賴性細胞毒性，抑制腫瘤細胞增殖和血管生成而顯示出抗腫瘤作用。尼妥珠單抗還可以選擇性地結合中高水平EGFR表達的細胞，降低脫靶毒性的發(fā)生率，例如皮疹。它已被批準在中國和除美國之外的其他國家用于治療晚期頭頸癌。Satoh等在高級別GC中進行了一項隨機的Ⅱ期二線研究，比較了日本和韓國的83例患者中尼妥珠單抗加伊立替康與單獨使用伊立替康的情況，但并未證明PFS作為主要終點具有統(tǒng)計學上的顯著改善[12]。這項研究的亞組分析顯示，接受尼妥珠單抗聯(lián)合伊立替康治療的EGFR高表達腫瘤患者的PFS和OS得到了改善。正在進行中的ENRICHⅢ期研究計劃將來自日本、韓國和臺灣的400例晚期GC患者隨機分為兩組，分別接受尼妥珠單抗聯(lián)合伊立替康或伊立替康單一療法的二線治療，主要終點為OS。

1.3 抗VEGFR的靶向治療

雷莫蘆單抗在胃癌中是一種血管生成抑制劑，是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體2拮抗劑，通過特異性結合該位點，阻止VEGF受體的配體VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D結合，從而阻止VEGF受體2的激活。Ⅲ期REGARD試驗就一線化療失敗的晚期胃癌及胃食管結合部腺癌應用雷莫蘆單抗單藥的療效進行研究，結果證實平均OS由3.8月延長至5.2月[13]。RAINBOW試驗針對雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇對比單藥紫杉醇，治療一線化療失敗的晚期胃癌及胃食管結合部腺癌，結果顯示兩者聯(lián)用OS、PFS明顯優(yōu)于單藥，客觀緩解率（ORR）也從17%升高到28%[14]。但2018年ASCO-GI上發(fā)表的RAINFALL試驗，評估雷莫蘆單抗一線聯(lián)合化療對比單純化療治療轉移性胃癌或胃食管交界癌的有效性及安全性，其結果發(fā)現(xiàn)雷莫蘆單抗聯(lián)合化療組未改善晚期胃癌患者中位PFS（5.72月vs.5.39月）和中位OS（11.17月vs.10.74月），臨床反應率無明顯優(yōu)勢（41.1%vs.36.4%）[15]。雖然雷莫蘆單抗一線治療胃癌的研究目前未取得令人滿意的結果，但是二線治療療效明確，且無嚴格生物標志物篩選，適用人群更廣。

甲磺酸阿帕替尼是我國自主研制的針對VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。一項納入267例全身化療失敗的晚期胃癌或胃食管交界癌的多中心、隨機、雙盲Ⅲ期試驗（NCT01512745）結果顯示，單用阿帕替尼者與觀察者的中位OS分別為6.5月和4.7月，中位PFS為2.6月和1.8月，且不良反應可控[16]。繼上述研究結果得到國際認可后，該藥目前已在國內(nèi)廣泛應用，并被CSCO指南列入晚期胃癌三線治療方案。2017年ASCO-GI報告的Ahead-G325研究，評價阿帕替尼聯(lián)合化療在HER2陰性胃癌轉化治療中的療效，該研究是以R0切除率為主要研究終點的Ⅱ期臨床研究，用于評價阿帕替尼聯(lián)合化療在HER2陰性胃癌患者轉化治療中的療效，截至2017年1月19日，已納入 28 例患者，其中21例治療評效達完全緩解（complete response,CR），5例疾病穩(wěn)定（stable disease,SD），18 例已完成R0切除。實驗數(shù)據(jù)表明，阿帕替尼在體內(nèi)外均能提高PTX和5-Fu的療效。臨床證據(jù)表明，PS方案聯(lián)合阿帕替尼可能是一種有效的、可接受的治療晚期胃癌的安全方案。目前研究仍在開展中，后續(xù)結果值得關注[17]。

瑞戈非尼是一種多靶點磷酸激酶抑制劑，通過抑制VEGFR1～3、c-KIT原癌基因受體酪氨酸激酶、內(nèi)皮細胞TEK酪氨酸激酶等多種促進腫瘤生長的蛋白質激酶，使腫瘤的生成、腫瘤新生血管發(fā)生以及腫瘤微環(huán)境信號轉導的維持受到抑制。INTEGRATE是一項Ⅱ期隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估瑞戈非尼在二線或三線治療中對晚期食管-胃癌患者的療效和安全性[18]。這項研究以PFS的主要終點為依據(jù)，以1:1的比例將152例患者以最佳支持治療的形式在1～21天每天口服瑞戈非尼160 mg聯(lián)合化療或在1～21天與安慰劑聯(lián)合使用，每28天一次。兩組之間的基線人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)非常均衡，包括來自澳大利亞、新西蘭、加拿大和亞洲部分地區(qū)的患者。結果表明，瑞戈非尼相對于安慰劑的中位PFS有顯著改善（瑞戈非尼為2.6月，安慰劑為0.9月；HR=0.40[95%CI:0.28～0.59]；P＜0.001）。在韓國，發(fā)現(xiàn)地區(qū)差異的影響要大于澳大利亞、新西蘭和加拿大的總和（HR:0.12vs.0.61;P＜0.001）；但在兩個區(qū)域組中均有效。目前正在進行一項名為INTEGRATEⅡ的隨機Ⅲ期雙盲安慰劑對照研究，其主要終點為OS。然而，瑞戈非尼容易造成肝損傷，甚至發(fā)生過因嚴重肝損傷致死的事件。因此，臨床中對于瑞戈非尼的使用一直十分慎重。

2 免疫治療新進展

逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷是腫瘤細胞的重要生物學特征，而免疫檢查點通路是腫瘤免疫逃避的主要機制。腫瘤細胞可通過多條途徑調(diào)控免疫檢查點活性，逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。目前獲得較多臨床轉化應用的是針對程序性死亡受體-1（PD-1）和其配體-1（PD-L1）的藥物（如納武利尤單抗（Nivolumab）和帕博利珠單抗（Pembrolizumab））以及細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）的免疫治療藥物（如易普得姆瑪（Ipilimumab））。

2.1 針對納武利尤單抗的新進展

首個針對二線及以上化療失敗的晚期胃癌或胃食管交界癌，評價納武利尤單抗療效的Ⅲ期研究（ATTRACTION-02研究），結果證實納武利尤單抗顯著延長了中位OS（5.3月vs.4.1月，P＜0.01）[19]。

ATTRACTION-04是一項對比納武利尤單抗聯(lián)合S-1及奧沙利鉑對比納武利尤單抗聯(lián)合卡培他濱及奧沙利鉑一線治療HER2陰性晚期胃癌的Ⅱ/Ⅲ期研究。結果顯示，ORR分別為67%及71%；PFS分別為9.9月和7.1月。此外，因相關不良反應而中斷治療的患者比例小于10%，無治療相關死亡和新發(fā)不良反應[20]。該研究提示納武單抗聯(lián)合化療（S-1/卡培他濱+奧沙利鉑）的方案是安全可用的。

2.2 針對帕博利珠單抗的新進展

一項評價帕博利珠單抗療效的KEYNOTE-059研究入組經(jīng)二線及以上治療的晚期胃癌或胃食管交界癌患者，單藥治療的中位PFS和OS分別為2.0月和5.5月[21]。日本厚生勞動省和美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）以及各種臨床治療指南分別批準、接納納武利尤單抗和帕博利珠單抗用于三線以上晚期胃癌治療的適應證。

在證實了免疫治療可以在晚期胃癌患者二線及以上病例中單獨應用后，檢查點免疫抑制劑能否優(yōu)于化療，聯(lián)合化療是否能發(fā)揮更好的抗腫瘤作用是目前研究的新方向。2018年ASCO會議首次報道了Ⅲ期KEYNOTE-061研究中帕博利珠單抗對比紫杉醇二線治療合并陽性評分（combined positive score,CPS）≥1的胃癌/胃食管結合部癌的研究結果，顯示帕博利珠單抗對比紫杉醇中位OS為9.1月vs.8.3月，中位PFS為1.5月vs.4.1月，但差異無統(tǒng)計學意義[22]。因此，檢查點免疫抑制劑單獨治療胃癌尚不能取代化療。

KEYNOTE-062是一項Ⅲ期臨床試驗，評估帕博利珠單抗作為單藥聯(lián)合化療一線治療PD-L1表達陽性且HER2呈陰性的晚期胃/胃食管結合部腺癌患者的療效。入組患者隨機分配至帕博利珠單抗單藥組、帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑加氟尿嘧啶或卡培他濱組、安慰劑聯(lián)合順鉑加氟尿嘧啶或卡培他濱組。PD-L1表達、CPS≥1的患者中，帕博利珠單抗單藥組對比化療組的中位OS分別為10.6月vs.11.1月（P=0.162），研究達到既定的非劣效性終點。進一步分析CPS≥10的患者中，帕博利珠單抗單藥組顯著優(yōu)于化療組，兩組的中位OS分別為17.4月vs.10.8月。安全性對比顯示帕博利珠單抗的耐受性更優(yōu)，這是首個且目前唯一一個證實PD-1單抗單藥對比標準化療達到非劣效性的臨床試驗。無論在PD-L1表達、CPS≥1還是CPS≥10的亞組中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比單純化療，均未取得顯著的生存改善[23]。綜合考慮KEYNOTE-062研究結果，筆者認為對于存在化療禁忌證的患者，可以在晚期胃癌一線治療中探索性地應用檢查點免疫治療，但目前不推薦使用化療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的方案。

3 總結與展望

綜上所述，關于胃癌的靶向治療、免疫治療的臨床試驗仍有很多還在進行當中，靶向治療向著精準化方向邁進，而免疫治療發(fā)展迅速，目前仍然存在諸多不確定之處，尤其缺乏精準療效預測的生物標志物，目前胃癌領域較為明確的僅有MMR狀態(tài)和PD-L1表達，其他生物標志物（如總突變負荷等）的預測作用尚不明確。將實驗室研究成果盡快轉化為臨床試驗研究仍是我們努力的方向。