苯二氮類藥物的使用現(xiàn)狀

張歡，張衛(wèi)紅，蘇中華*

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，濟(jì)寧 272067； 2.濟(jì)寧市精神病防治院，濟(jì)寧 272051）

在我國(guó)，BZDs 的臨床使用情況尚缺少全國(guó)性的大型流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，多是一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)或區(qū)域性的臨床現(xiàn)狀調(diào)查。2006 年，張寶霞與杜長(zhǎng)軍等對(duì)天津市296家醫(yī)院住院患者進(jìn)行的鎮(zhèn)靜催眠藥使用情況調(diào)查顯示，鎮(zhèn)靜催眠藥的使用以BZDs 為主，其比例為68.2%[12]。在我國(guó)BZDs 的臨床應(yīng)用廣泛，在精神?？漆t(yī)院尤為突出。在精神?？漆t(yī)院門診患者中，劉逢安等2016 年的調(diào)查顯示該院的18 207 例門診處方中有6 352 例處方了 BDZs，處方率為 34.9%；其中連續(xù)使用同一種BZDs超過2 個(gè)月者的占比為23.51%[13]。2005 年臺(tái)灣地區(qū)苯二氮類藥物使用率調(diào)查顯示臺(tái)灣精神分裂癥患者苯二氮類藥物使用非常普遍，且高達(dá)62.9%為長(zhǎng)期使用 者[14]。漆文燁等調(diào)查顯示該院住院患者的BZDs 使用率為34.6%，精神分裂癥患者的使用率高達(dá)62%，稍低于陳莉等的報(bào)道[15-16]。劉鐵橋等在《苯二氮類藥物臨床使用專家共識(shí)》中總結(jié)我國(guó)近10 年有關(guān)對(duì)精神病?？漆t(yī)院門診和住院患者的BZDs 使用情況，大致為門診患者的BZDs 使用率為17.8%～48.8%，住院患者的BZDs 使用率為11.3%～68.1%；在使用時(shí)間上，有相當(dāng)比例的患者使用時(shí)間超過4 周[17]。

BZDs 不僅在我國(guó)疾病的治療中占有一席之地，在其他國(guó)家和地區(qū)的使用也較為普遍。許多研究者都開展評(píng)估精神病人群中BZDs 使用情況的調(diào)查，盡管各項(xiàng)調(diào)查存在地域性差異，但結(jié)果大都表明BZDs 廣泛應(yīng)用于精神疾病患者，且在使用者中有一定比例的患者長(zhǎng)期使用該類藥物[18]。一項(xiàng)分析東南歐9 所大學(xué)精神病醫(yī)院的BZDs 使用情況的回顧性調(diào)查顯示，該地區(qū)81.9%的精神疾病患者在出院記錄中標(biāo)明使用過BZDs[19]。BZDs長(zhǎng)期使用在法國(guó)人群中很普遍，尤其常見于精神疾病患者[20]。在西歐的其他地區(qū)，Johnson 等研究蘇格蘭西部一家精神?？漆t(yī)院該藥的使用情況，結(jié)果表明近1/3 的患者在出院時(shí)接受苯二氮類藥物或其他非苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥（B-Z）治療，其中1/5 的患者出院后接受長(zhǎng)達(dá)12 個(gè)月的連續(xù)B-Z 處方[21]。

BZDs 在國(guó)外普通人群中的使用也很廣泛，非精神科醫(yī)師經(jīng)常開的用于治療精神疾病的藥物是BZDs[22]。在愛爾蘭的BZDs 使用者中，大約有1/3 的人連續(xù)接受BZDs 治療的時(shí)長(zhǎng)＞3 個(gè)月[23]。在英國(guó)，超過25 萬的民眾可能正在服用BZDs，且使用時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過建議的2～4 周[24]。在巴西，Madruga 等報(bào)道BZDs 在全國(guó)范圍內(nèi)的使用率和使用時(shí)間＞12 個(gè)月的比率分別為9.8 和6.1%，即近1/10 的巴西人使用過BZDs[25]。

盡管BZDs 的使用率很高，但除少部分國(guó)家如克羅地亞的BZDs 消費(fèi)量呈上升趨勢(shì)外[26]，其他國(guó)家和地區(qū)BZDs 的使用率整體呈下降趨勢(shì)。一項(xiàng)報(bào)道顯示，美國(guó)、澳大利亞及加拿大安大略省在2010—2016 年的BZDs 處方率均呈顯著下降的趨勢(shì)：美國(guó)從9.2%降至7.3%，澳大利亞從20.2%降至16.8%，加拿大安大略省從18.2%降至13.4%[27]。法國(guó)于2006—2012 年作為鎮(zhèn)靜催眠藥使用的BZDs 使用量有所減少[28]，德國(guó)2006—2010 年的BZDs 使用率從17.0%降至12.8%[29]，愛爾蘭、芬蘭的BZDs 長(zhǎng)期使用趨勢(shì)也有所下降[23，30]。某些文章表明，BZDs 使用的變化趨勢(shì)在各國(guó)基本相似：總體略有下降，但使用率仍持續(xù)在較高的水平，長(zhǎng)期使用率仍較高[31]。這與韓國(guó)在老年人中的調(diào)查結(jié)果基本相似：苯二氮類處方藥的年使用率隨時(shí)間推移略有下降，但仍然很高[32]。在大多數(shù)國(guó)家，該趨勢(shì)基本保持穩(wěn)定[31]。關(guān)于其原因，日本的一項(xiàng)研究顯示，BZDs 使用率的降低可能是由于制定了限制該類藥物的長(zhǎng)期處方的指南[33]。

不同人群中的BZDs 使用情況不同，其中使用者的性別、年齡、所患疾病等均與BZDs 的流行有關(guān)。在性別差異方面，大多數(shù)國(guó)家及地區(qū)女性的BZDs 使用率較高。巴西的一項(xiàng)調(diào)查顯示女性的使用率明顯高于男性[25]，該結(jié)果與愛爾蘭、法國(guó)、美國(guó)及澳大利亞等地區(qū)的調(diào)查結(jié)果相似[23，27，31]。該研究指出這種現(xiàn)象可能與女性易受年齡及生活刺激因素的影響、女性傾向于尋找精神保健服務(wù)的幫助等有關(guān)[25]。年齡增長(zhǎng)也是長(zhǎng)期使用BZDs 的一個(gè)高危因素，老年人不適當(dāng)使用BZDs 是相對(duì)常見的[34-35]。也有些研究表明，在有過精神疾病診斷的成年人、抗抑郁藥的使用者和接受精神科醫(yī)師處方的患者中，長(zhǎng)期使用BZDs 的情況更為頻繁[36]。

4 關(guān)于苯二氮類藥物的長(zhǎng)期使用問題

關(guān)于BZDs 的使用問題，目前最大的爭(zhēng)議就是其是否應(yīng)該長(zhǎng)期使用。大多數(shù)指南或?qū)＜夜沧R(shí)建議僅使用BZDs 幾周，然而很多人使用BZD 遠(yuǎn)超推薦時(shí)間[8]。長(zhǎng)期使用BZDs 是常見的，也是一種臨床現(xiàn)實(shí)。有關(guān)“長(zhǎng)期使用”的定義各不相同，其使用時(shí)間范圍從1 個(gè)月到幾年不等，一些專家界定的是1 年中使用6 個(gè)月或6 個(gè)月以上的時(shí)間[34]。另一種較常見的說法是對(duì)于接受BZDs 治療超過3 個(gè)月的患者就應(yīng)被定義為BZDs 長(zhǎng)期使用者[37]。關(guān)于BZDs 長(zhǎng)期使用比例高的原因，可能是由于一些患者長(zhǎng)期使用的累積所致[38]，描述該類藥物是否長(zhǎng)期使用需要計(jì)算使用率。然而，長(zhǎng)期使用率并不等同于個(gè)人長(zhǎng)期使用BZDs 的風(fēng)險(xiǎn)，患者對(duì)個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)人口統(tǒng)計(jì)更感興趣；當(dāng)然，醫(yī)師需要了解該類藥物的流行程度，但如果患者在我們面前，我們要注意分清患者更在意什么[39]。

許多治療指南建議應(yīng)該避免長(zhǎng)期使用BZDs，主要是由于其長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生耐受和藥物依賴的風(fēng)險(xiǎn)[34]。BZDs 長(zhǎng)期使用戒斷困難，某些研究表明BZDs 戒斷 3 年后，近1/3 的患者不使用BZDs，1/3 的患者不規(guī)律使用，1/3 的患者持續(xù)夜間使用[40]。一些專家認(rèn)為，當(dāng)患者試圖停止服用BZDs 時(shí)，他們往往會(huì)出現(xiàn)戒斷性失眠和焦慮癥狀的反跳，這會(huì)使病情變得更糟。所以BZDs 應(yīng)該只用來短期使用，對(duì)容易受到認(rèn)知損害的老年人或有跌倒風(fēng)險(xiǎn)的老年人，尤其應(yīng)該完全避免使用[41]，畢竟目前沒有任何藥物被許可用于管理BZDs 的依賴或?qū)ζ溟L(zhǎng)期使用后的戒斷有益[42]。這種觀點(diǎn)為很多人所接受，認(rèn)為苯二氮宜短期、低劑量、間斷使用，這種“游擊戰(zhàn)”可以避免它的很多副作用。

也有人認(rèn)為，BZDs 的使用率固然很高，但也許沒有那么高的成癮率。在美國(guó)2015—2016 年的BZDs使用調(diào)查中，只有0.19%的人符合BZDs 使用障礙標(biāo)準(zhǔn)[43]。一項(xiàng)瑞典的研究表明，在2006—2013 年期間，BZDs 在瑞典0～24 歲人群中的使用與臨床指南相反，近30%的研究參與者在長(zhǎng)期（＞6 個(gè)月）使用的基礎(chǔ)上開出BZDs，這種長(zhǎng)期的BZDs 處方模式無法明確是危險(xiǎn)因素還是保護(hù)因素[44]。另外，并非所有那些暴露于足以引起B(yǎng)ZDs 依賴的劑量和時(shí)間的人都會(huì)發(fā)展為藥物依賴，醫(yī)師要區(qū)分病情復(fù)發(fā)與停藥癥狀[45]。例如Jauhar等認(rèn)為抗抑郁藥不會(huì)使人上癮，也不同意抗抑郁藥會(huì)成癮的主要論點(diǎn)“停用抗抑郁藥時(shí)，存在戒斷癥狀”[45]；另一些學(xué)者同意Jauhar 等的觀點(diǎn)，并且認(rèn)為用于抗抑郁藥的標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)適用于其他藥物，尤其是BZDs[46]。而且有些研究甚至表明由于某些抗抑郁藥具有潛在的心臟毒副作用，BZDs 應(yīng)該成為心血管疾病患者的朋友，它比抗抑郁藥更適合用于控制心血管疾病患者的焦慮情緒[47]。另外，控制BZDs 使用的結(jié)果往往是其他二類精神藥品的使用增加，比如2005—2015 年愛爾蘭GMS 人群的BZDs 使用顯著減少，但Z 類藥物（如佐匹克隆、唑吡坦和扎來普隆等）處方顯著增加[23]，而Z 類藥物也有成癮的風(fēng)險(xiǎn)。較新的Z 類藥物最初被認(rèn)為具有較低的濫用、依賴風(fēng)險(xiǎn)和較低的副作用，然而隨著Z 類藥物的使用量增加，許多缺點(diǎn)也顯現(xiàn)出來，世界衛(wèi)生組織認(rèn)為某些Z 藥物濫用的風(fēng)險(xiǎn)與BZDs 相似，它們也會(huì)帶來骨折的風(fēng)險(xiǎn)，甚至?xí)斐筛螕p害[48-49]。因?yàn)椴煌奈镔|(zhì)有不同的風(fēng)險(xiǎn)-收益概況，考慮BZDs 的替代治療時(shí)，也應(yīng)該考慮到這些[30]。

在臨床上，很多醫(yī)師幾乎完全將注意力集中在BZDs“成癮”上，而忽視它們長(zhǎng)期使用的獲益。數(shù)十年的應(yīng)用表明，BZDs 具有良好的安全性，它們似乎與任何器官損害無關(guān)，似乎也不會(huì)引起細(xì)胞代謝性疾病、性功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙等重大疾病[50]。并且我們也許應(yīng)該計(jì)算一下疾病負(fù)擔(dān)，使用適當(dāng)劑量的BZDs 可以減少患者的痛苦和衛(wèi)生系統(tǒng)在疾病治療中所付出的代價(jià)，尤其是在老年人中[51]。即使BZDs 與癡呆之間存在某些因果關(guān)系，但一項(xiàng)丹麥的研究使用風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)來計(jì)算人口歸因風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果表明如果BZDs 被淘汰了，癡呆病例減少的數(shù)量＜0.1%，而低水平教育、聽力損害、吸煙和抑郁的相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)分別增加9%、5%、8%和4%[10]。BZDs在超劑量治療時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致患者跌倒的風(fēng)險(xiǎn)增加，但減少劑量或許就可以盡量將這種跌倒概率減小[51]。因此，全面估算BZDs 是否值得使用，還要計(jì)算其所涉及的實(shí)際成本，即不用BZDs 與使用BZDs 相比，雙方可能導(dǎo)致的后果之間成本的比較估計(jì)。

不可否認(rèn)，關(guān)于某些BZDs 依賴和濫用所造成的問題不應(yīng)該被忽視或低估，特別是對(duì)于伴隨其他物質(zhì)依賴的患者，如同時(shí)使用酒精、大麻、阿片類藥物等物質(zhì)的患者[50，52-55]。在某些特殊人群如孕婦中，也應(yīng)該應(yīng)用一些非藥物替代療法來減少BZDs 的使用[56]。雖然臨床醫(yī)師普遍使用BZDs，但目前仍需要進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究，以更好地發(fā)現(xiàn)與其濫用相關(guān)的危險(xiǎn)因素[18]。另外，臨床上也需要更進(jìn)一步的研究來更全面地了解BZDs，以決定處方的動(dòng)態(tài)，同時(shí)也應(yīng)該考慮患者對(duì)服用該藥的看法[57]。對(duì)于新服用BZDs 的患者，處方者應(yīng)“以治療目的為出發(fā)點(diǎn)”，與患者討論預(yù)期治療的時(shí)間長(zhǎng)度及治療中可能出現(xiàn)的不良事件等[58-59]。

盡管有關(guān)于長(zhǎng)期使用BZDs 風(fēng)險(xiǎn)的警告，但其長(zhǎng)期使用仍然很常見，尤其是在老年患者中[60]，甚至有些老年患者很樂意放棄短期記憶，以換取更平靜的白天和更有保障的夜間睡眠時(shí)間[61]。例如Starcevic V 在一篇文章中提出，老年人長(zhǎng)期使用BZDs 可能不是公共衛(wèi)生問題；BZDs 就像任何其他藥物一樣，需要小心開處方；然而，它的使用問題需要更好地理解而不是完全拒絕[60]。

堅(jiān)持BZDs 應(yīng)限于短期使用的臨床治療指南可能不適用于臨床實(shí)踐的“現(xiàn)實(shí)世界”。針對(duì)BZDs 在臨床應(yīng)用中所承擔(dān)的角色，也許已經(jīng)到了應(yīng)該重新仔細(xì)地權(quán)衡利弊、進(jìn)行評(píng)估的時(shí)候了。