肥胖相關男性性腺功能減退癥的研究進展

任健超 綜述 王璟琦 審校

1. 山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院（太原 030001）；2. 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院泌尿外科（太原 030001）

肥胖已成為日益嚴重的公共衛(wèi)生問題， 而且患病率還在逐年增加。2012 年，Saboor 等首次提出肥胖相關男性性腺功能減退癥（male obesity-associated secondary hypogonadism，MOSH），其臨床特征為雄激素水平低下而雌激素水平升高，可伴有骨質減少、幸福感下降、疲勞、情緒和注意力下降、狼瘡、脂肪量增加、血脂異常和性功能障礙[1]。MOSH 實際患病率尚不清楚，但有調查表明中、重度肥胖患者MOSH 患病率高達45%[2]。 性腺功能減退與全因死亡率和心血管疾病死亡率增加有關[3]。

一、MOSH 病理生理機制

（一）下丘腦-垂體-睪丸（hypothalamic-pituitary-testicular，HPT）軸調控功能失衡

目前認為，MOSH 發(fā)病機制主要為HPT 軸調控功能失衡。 下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH），促進腺垂體合成并分泌促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和黃體生成素（luteinising hormone，LH）。前者作用于睪丸支持細胞，促進生精功能；后者作用于睪丸間質Leydig 細胞，刺激睪酮合成。 睪丸通過多條途徑負反饋調節(jié)下丘腦GnRH 的分泌。Kisspeptin 是一種位于下丘腦對HPT軸功能具有重要作用的神經肽，被認為是連接肥胖、能量代謝平衡和生殖功能的紐帶。 GnRH 神經元表達kisspeptin 受體， 但不表達瘦素和胰島素受體，而kisspeptin 神經元表達瘦素、 胰島素和雌激素受體[4]。Kisspeptin 通過刺激GnRH 上kisspeptin 受體發(fā)揮中樞作用，進而刺激FSH 和LH 的分泌。

（二）肥胖、代謝綜合征與性腺功能減退

代謝綜合征是以多種代謝性疾病（包括腹型肥胖、高血壓、血脂異常、糖代謝異常、微量白蛋白尿以及高尿酸血癥等）在個體聚集為特征的一組臨床癥候群，最終會導致心腦血管疾病。

肥胖是代謝綜合征的高危因素且二者關系密切。研究表明， 代謝綜合征患者總睪酮（total testosterone，TT）、游離睪酮（free testosterone，FT）、性激素結合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）均為低水平，且睪酮水平隨著代謝綜合征癥狀的加重而降低[5,6]。 反之，性腺功能減退直接導致機體成分代謝性的有害變化，體重和體脂百分比增加[7]。

（三）睪酮——雌二醇轉化

肥胖者脂肪細胞中芳香化酶活性較高， 促進睪酮向雌二醇（estradiol，E2）轉化。 一方面，睪酮水平降低會導致脂肪細胞進一步肥大，加重睪酮缺乏，另一方面，升高的E2水平對HPT 軸負反饋作用使垂體前葉LH釋放的頻率和幅度下降，從而睪酮生成減少[8]。

（四）炎癥狀態(tài)

睪酮在調節(jié)炎癥過程中起決定性作用。 肥胖時，巨噬細胞浸潤脂肪組織， 導致脂肪細胞和活化的巨噬細胞分泌的脂肪因子如瘦素、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factorα，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin 6，IL-6)和白細胞介素-1（interleukin 1，IL-1）增加，脂聯素減少，加重炎癥并誘導胰島素抵抗和相關代謝并發(fā)癥[9]。 脂肪因子通過損害kisspeptin 信號，對GnRH 神經元功能產生負面影響，從而導致性腺功能減退[10]。

（五）瘦素抵抗

瘦素是一種脂肪源性激素， 在調節(jié)體重和食物攝入方面具有重要作用， 直接刺激垂體前葉及通過刺激下丘腦GnRH 釋放使LH 和FSH 的生成增加。肥胖時，脂肪細胞釋放的瘦素顯著增加， 導致下丘腦垂體水平的中樞瘦素抵抗， 從而Kisspeptin 基因表達下調，對HPT 軸產生抑制作用，睪酮進一步缺乏。 瘦素也可通過外周瘦素抵抗直接抑制睪丸間質細胞， 進一步減少睪酮的分泌[11]。

（六）胰島素抵抗

在細胞水平上， 睪酮可以通過調節(jié)葡萄糖轉運蛋白4 和胰島素受體的表達以及通過調節(jié)糖酵解中的關鍵酶來改善葡萄糖代謝。

睪酮降低胰島素抵抗的機制是由機體成分依賴性效應介導， 即睪酮促進多能干細胞向肌源性譜系的轉化，并抑制其向脂肪細胞的分化，此外，還有機體成分非依賴性效應介導，如炎癥增加(TNF-α、IL-1 和IL-6)、脂聯素減少和線粒體功能降低[12,13]。 由此產生的高胰島素血癥作用于kisspeptin 神經元， 減少其信號傳遞，進而作用于GnRH 神經元， 減少GnRH 的釋放和LH 的分泌[14]。

性激素結合球蛋白（SHBG）主要作為類固醇的轉運體發(fā)揮作用。 有研究表明SHBG 通過抑制巨噬細胞和脂肪細胞中的炎癥和脂質積累， 從而降低代謝綜合征發(fā)生率， 目前認為低SHBG 可能是胰島素抵抗的結果[15]。

（七）阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnoea，OSA）

OSA 是一種相對常見的慢性睡眠障礙， 其特征是在睡眠期間反復發(fā)作完全或部分上呼吸道阻塞， 導致血氧飽和度下降、 睡眠片段化和白天嗜睡。 患有OSA的肥胖患者HPT 軸失衡，LH 降低，睪酮下降，而泌乳素水平增高[16]。

（八）腸道內毒素導致性腺功能減退（GELDING 理論）

革蘭氏陰性菌占腸道細菌總數的70%， 其外膜的主要糖脂成分為內毒素， 其在正常情況下被腸道粘膜屏障阻止進入血液循環(huán)。

有研究表明， 血清內毒素暴露的間接指標——脂多 糖 結 合 蛋 白（lipopolysaccharide binding protein，LBP），與IL-6 呈正相關，與睪酮呈負相關，其機制正如GELDING 理論認為：高熱量、高脂肪飲食破壞了粘膜屏障的完整性，導致內毒素進入血液循環(huán)，通過激活先天免疫細胞上表達的Toll 樣受體4(TLR4)，引起全身炎癥反應，從而導致性腺功能減退[17]。

二、MOSH 診斷

如果存在以下所有特征，則可以診斷MOSH：[1]

（一）體重指數（body mass index，BMI）≥30 kg/m2；

（二）出現性腺功能減退體征/癥狀，包括性、身體或精神表現受損，性特征受損/乳房疼痛/男性乳房發(fā)育，睡眠問題，面色潮紅，骨密度降低或原因不明的貧血；

（三）當SHBG 正常時，可靠測定重復2 次，清晨血TT 水平低于成年正常男性最低值； 或在SHBG 異常時，血FT 水平低于成年正常男性最低值；

（四）在沒有其他明顯的垂體功能減退原因的情況下，FSH、LH 水平過低或正常偏低；

（五）排除其他導致性腺機能減退的原因。

三、MOSH 治療方式

（一）通過引導健康生活方式

MOSH 屬于功能性性腺功能減退， 可通過健康的生活方式實現減肥來逆轉。 歐洲男性老齡化研究的縱向數據顯示， 改善生活方式實現體重下降≥10%(平均下降13.7 kg)的男性TT 水平(平均2.9 nmol/l)和SHBG水平(平均13.6 nmol/l)增加；而FT 似乎存在閾值關系，當體重下降≥15%時FT 顯著增加，激素水平隨著體重的減少而增加[18]。

這種治療方式同樣可以改善勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）， 提高國際勃起功能指數（International Index of Erectile Function，IIEF）分數。在一項隨機對照試驗中，研究對象為無糖尿病、高血壓和高脂血癥相對健康的肥胖男性（BMI≥30 kg/m2）， 且IIEF≤21分，通過改變生活方式體重下降15%，并將IIEF 評分提高了3.1 分[19]。

（二）僅通過改變飲食模式

低脂肪、低碳水和高蛋白的飲食模式，可以減少熱量的攝入，造成機體能量代謝的負平衡。 有研究表明，改善飲食模式(減少外出就餐，少食用面包、奶制品和甜點，更多食用深綠色蔬菜等)可能有助于預防肥胖相關的睪酮缺乏癥[20]。

（三）僅通過加強體育鍛煉

有研究表明，與低運動量相比，每周200-300 分鐘的中等強度有氧運動與勃起功能的顯著改善和睪酮的增加有關[21]。 因此，建議有多種心血管疾病危險因素的肥胖男性應進行有監(jiān)督的體育鍛煉，每周至少4 次，每次40 分鐘的中等到高強度有氧運動， 持續(xù)6 個月可以改善缺乏運動的肥胖男性的ED[22]。

（四）睪酮替代治療（testosterone replacement therapy，TRT）

TRT 不僅對性欲及性功能有所改善， 還可以恢復健康的感覺、 體能和精力， 預防骨質疏松并增加骨密度，顯著降低體質量和腰圍，減少皮下和內臟的脂肪，改善胰島素敏感性，減少心血管疾病的發(fā)生，改善大腦敏感性，且安全性良好[23]。

Ng Tang 等[24]研究表明：①TRT 改善身體成分的機制可能是： 對脂肪細胞和肌細胞分化及功能的直接影響, 以及對堅持健康生活方式的動力和情緒的間接影響； ②TRT 增加了飲食誘導的總脂肪和內臟脂肪質量的損失，并保留了肌肉量；③停止TRT 后，身體成分獲得的益處沒有得到維持，所以，TRT 治療可能需要長期維持。

美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，FDA)曾警告，TRT 可能會增加心臟病發(fā)作和中風。 然而最近的綜述表明，TRT 有長期持續(xù)改善代謝參數以及心血管疾病和全因死亡率下降的趨勢（特別是在心血管風險增加的男性），接受目標治療，且持續(xù)時間更長，則觀察到的好處更大[25]。 TRT 安全性問題需要在更大規(guī)模的前瞻性隨機對照試驗中進一步研究。

（五）利拉魯肽藥物治療

利拉魯肽被FDA 批準作為體重管理的輔助藥物。Jensterle 等[26]在研究中比較了利拉魯肽和TRT，發(fā)現利拉魯肽組LH 和FSH 顯著升高， 體重平均減去7.9Kg而且有兩名患者觀察到代謝綜合征的恢復；TRT 組體重平均減去0.9Kg，并沒有觀察到患者從代謝綜合征中恢復。因此，利拉魯肽治療MOSH 整體健康益處方面優(yōu)于TRT。

（六）選擇性雌激素受體調節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator，SERM）治療

SERM 與內源性雌激素爭奪下丘腦、 垂體上的雌激素受體，削弱雌激素對垂體促性腺激素的抑制作用，使激素水平正?；?而不會同TRT 一樣導致睪丸萎縮從而影響生育。 Soares 等[27]研究發(fā)現，SERM 不僅能提高激素水平（TT、FT、E2、LH、FSH、SHBG）改善瘦體重（lean body mass, LBM）、脫脂質量（fat free mass, FFM）和骨骼肌質量（skeletal muscle mass,SMM），還能降低高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL），認為這可能是MOSH 的一種替代療法。

（七）芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）治療

AI 可通過阻斷外周組織中睪酮向E2的轉化，導致睪酮水平升高。 但有研究表明，對于MOSH 患者來講，AI 盡管提高睪酮水平，但是并未觀察到心理機能、身體組分、活動耐力及代謝指標(血糖、血脂等)等改變[28]。目前，患者治療前后生育能力的變化也尚不明確，所以不推薦AI 作為MOSH 藥物治療選擇。

（八）Kisspeptin-10 注射治療

鳶尾素（irisin）是一種由骨骼肌分泌的多肽類激素，具有促進白色脂肪組織棕色化、 加快機體能量消耗、調節(jié)能量代謝等生物學作用[29]。 在一項小規(guī)模的對照試驗中，外源性注射kisspeptin-10，對受試者（包括體重正常與肥胖者） 鳶尾素的釋放均有顯著影響， 這表明kisspeptin 可能具有一種新的治療潛力，誘導人體釋放鳶尾素，從而具有抗肥胖作用[30]。目前缺乏長期安全性的評估，需要大規(guī)模試驗進一步明確其治療機制及安全性。

（九）代謝手術（bariatric surgery，BS）治療

大部分通過節(jié)食和運動減肥的體重會在長期內反彈。 BS 提供了比生活方式改變更成功的減肥和長期的體重維持。 BS 術后患者的TT、FT、SHBG、FSH 和LH水平顯著增加，且伴隨E2水平降低[31]。最近的一項meta 分析顯示，BS 術后肥胖男性IIEF 得分增加了4.1-5.66 分[32]。對于中、 重度肥胖的高?；颊撸珺S 提供了另外一種治療可能。

四、總結與展望

隨著肥胖增加，MOSH 在人群中可能更加普遍。MOSH 應被視為繼發(fā)性性腺功能減退的一個獨特的臨床亞型， 在評估肥胖男性時， 臨床醫(yī)生必須保持對MOSH 存在的高度懷疑。 目前，引導健康生活方式仍然是MOSH 的一線治療方案， 不僅改善了患者的整體健康狀況，并且有可能改善雄激素缺乏癥狀。 對于特定高?；颊撸珺S 術后體重減輕可以逆轉這種功能性性腺功能減退。TRT 治療可以作為補充治療，但是還需長期評估其安全性問題（尤其是心血管方面風險）。 然而，利拉魯肽、SERM、AI 及外源性Kisspeptin-10 治療缺乏長期安全性的評估，無法在MOSH 患者中廣泛使用。MOSH的確切發(fā)病機制還需進一步研究，MOSH 及其相關后遺癥的最佳治療還需要長期的前瞻性研究。