促紅細(xì)胞生成素肝細(xì)胞激酶受體及其膜結(jié)合配體相關(guān)因子在口腔疾病中的表達(dá)及作用機(jī)制的研究進(jìn)展

王琦 劉琰 趙云 孫立眾 王琳璇 韓梅 米方林

1.川北醫(yī)學(xué)院口腔醫(yī)學(xué)系，南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院修復(fù)科，南充 637000

促紅細(xì)胞生成素肝細(xì)胞激酶受體（erythropoietinproducing hepatomocellular receptor，Eph）及其膜結(jié)合配體（Eph receptor-interacting proteins，ephrin）可通過(guò)細(xì)胞與細(xì)胞間短距離的信號(hào)傳導(dǎo)，參與調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育和疾病發(fā)生發(fā)展的各個(gè)過(guò)程，包括神經(jīng)發(fā)育及再生、干細(xì)胞分化、腫瘤發(fā)展、細(xì)胞遷移、免疫功能以及骨組織重建等。近年來(lái)有關(guān)Eph/ephrin的研究已經(jīng)逐漸深入，但Eph/ephrin與口腔疾病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系尚不十分明確。鑒于Eph/ephrin在機(jī)體生理及病理變化中的重要作用，研究Eph/ephrin與口腔各疾病的相互作用及致病機(jī)制，可為口腔常見(jiàn)病、多發(fā)病的防治提供新的思路。

本文對(duì)Eph/ephrin相關(guān)因子在口腔疾病中的表達(dá)及作用進(jìn)行綜述，從而了解其在牙周炎骨再生、正畸骨改建及口腔腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 Eph家族

酪氨酸蛋白激酶受體是一個(gè)龐大的家族，其最大的亞家族是Eph受體，ephrin是其配體。Eph受體胞內(nèi)區(qū)由4個(gè)部分組成[1]，即SAM（sterile-α-motif）結(jié)構(gòu)域、酪氨酸酶活性結(jié)構(gòu)域、保守的近膜結(jié)構(gòu)域和PDZ（postsynaptic density protein-disc large-zona occludens）結(jié)構(gòu)域，上述結(jié)構(gòu)均與信號(hào)傳導(dǎo)密切相關(guān)。Eph受體胞外區(qū)同樣由3個(gè)部分組成，即纖維連接蛋白Ⅲ型重復(fù)序列、半胱氨酸富集區(qū)和配體結(jié)合域。Eph受體可依據(jù)序列的同源性和對(duì)應(yīng)配體的親和力分為2個(gè)亞類，即EphA和EphB亞家族；其中EphA包括EphA1—EphA8，EphB包括EphB1—EphB6。ephrin也分為2個(gè)亞類，其中ephrinA包括ephrinA1—ephrinA5，ephrinB包括ephrinB1—ephrinB3。

研究[2-3]表明，Eph需與對(duì)應(yīng)的配體ephrin在胞外結(jié)合，同時(shí)激活Eph受體從而發(fā)揮調(diào)控作用，事實(shí)上并非同一組的受體和配體以同等親和力相互結(jié)合，有時(shí)也存在特例，如EphA4可同時(shí)與ephrinA和ephrinB結(jié)合，EphB2也可與ephrinA5結(jié)合。Eph和ephrin作為膜結(jié)構(gòu)蛋白，依賴細(xì)胞近距離接觸而活化，通過(guò)膜結(jié)合或抗體成簇2種方式相互激活而發(fā)揮作用。當(dāng)Eph受體與ephrin配體近距離接觸時(shí)，會(huì)發(fā)生方向相反的雙向信號(hào)傳導(dǎo)作用，以ephrin為配體向Eph表達(dá)細(xì)胞胞內(nèi)傳導(dǎo)信號(hào)（即依賴Eph激酶活性正向信號(hào)）的同時(shí)，也可作用于自身細(xì)胞發(fā)揮反饋調(diào)控作用（即依賴Src家族激酶及其效應(yīng)分子的反向信號(hào)）。盡管在具體的作用機(jī)制中表現(xiàn)略有差異，但Eph家族仍具有高度保守性，具有維持特異性功能穩(wěn)定的作用。

2 Eph/ephrin參與多種生物學(xué)過(guò)程的作用和機(jī)制

Eph/ephrin在調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育及再生、干細(xì)胞分化、腫瘤發(fā)展、細(xì)胞遷移、免疫功能以及骨組織重建等方面都發(fā)揮著重要作用[3]，尤其在調(diào)控神經(jīng)發(fā)育及再生、促進(jìn)血管生成、參與骨改建等方面作用顯著。

初始神經(jīng)元因具有多向分化潛能，能通過(guò)有絲分裂最終分化成多種類型的終末神經(jīng)元，其中Eph/ephrin參與神經(jīng)管形成、自我更新、分化、增殖、遷移和黏附等全過(guò)程[4-5]。研究[6-7]表明，ephrinB在早期神經(jīng)管形成中，通過(guò)與Reelin受體形成復(fù)合物而發(fā)揮作用，敲除ephrinB會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)管形成障礙，有趣的是，EphB也能與Reelin受體相互作用，提示在神經(jīng)元形成早期，可能存在ephrinB2-EphB4-Reelin復(fù)合體，且對(duì)神經(jīng)管發(fā)育有重要作用。隨后在神經(jīng)元的短距離遷移過(guò)程中，ephrinA-EphA提供前移信號(hào)，ephrinB提供后移信號(hào)，敲除ephrinB/ephrineA均能使神經(jīng)元喪失遷移的能力[8]。此外，ephrinB1/B2還被證實(shí)與軸突間互不兼容的特性相關(guān)[9]。

血管生成是指從已有的毛細(xì)血管或毛細(xì)血管后靜脈發(fā)展而形成新的血管，主要包括激活期血管基底膜降解，血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活、增殖、遷移，以及重建形成新的血管和血管網(wǎng)。有研究[10-11]表明，血管生成中ephrinB2-EphB4扮演重要角色，其中，ephrinB2最早表達(dá)于動(dòng)脈形成區(qū)域，而EphB4早期主要存在于靜脈形成區(qū)域，小鼠體內(nèi)敲除ephrinB2-EphB4會(huì)導(dǎo)致血管生長(zhǎng)和成型畸形，說(shuō)明二者可能對(duì)2種血管的早期邊界形成起著重要作用。還有研究[12]通過(guò)斑馬魚和小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)ephrinB2-EphB4相互作用促進(jìn)了主動(dòng)脈背側(cè)上皮細(xì)胞最先富集，并形成早期管腔，隨后在EphB4作用下誘導(dǎo)上皮細(xì)胞從早期主動(dòng)脈背側(cè)分離、遷移形成早期靜脈。隨后，在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的刺激下，ephrinB2通過(guò)PDZ結(jié)構(gòu)域與VEGF相互作用，從而促進(jìn)血管增殖、分化及成管型[13-14]。

骨改建的生物學(xué)過(guò)程是骨吸收和骨形成的動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程，需要依賴成骨和破骨細(xì)胞的偶聯(lián)作用，即使外界環(huán)境發(fā)生改變，生理性的骨改建也會(huì)維持在相對(duì)平衡的水平[14-16]。近年來(lái)，ephrinB2-EphB4和ephrinA2-EphA2信號(hào)通路在骨改建中逐漸成為研究熱點(diǎn)。Zhao等[17]發(fā)現(xiàn)，正向信號(hào)中，ephrinB2由破骨細(xì)胞發(fā)出，激活EphB4誘導(dǎo)成骨分化；反向信號(hào)中，EphB4由成骨細(xì)胞發(fā)出，激活ephrinB2抑制破骨分化。這一發(fā)現(xiàn)，成功解釋了骨改建中骨吸收向骨形成轉(zhuǎn)化具有有序性和同一性，提示了該信號(hào)傳導(dǎo)是骨吸收和骨形成偶聯(lián)的關(guān)鍵機(jī)制[1,18]。Tonna等[19]通過(guò)敲除小鼠破骨細(xì)胞的ephrinB2發(fā)現(xiàn)，骨礦化作用延遲2倍，骨剛度明顯降低。Irie等[20]通過(guò)體外細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，ephrinA2-EphA2在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞均有表達(dá)，且破骨細(xì)胞上的ephrinA2和成骨細(xì)胞上的EphA2可相互作用。正向信號(hào)通過(guò)EphA2抑制成骨細(xì)胞生成，反向信號(hào)則通過(guò)ephrinA2促進(jìn)破骨細(xì)胞分化和成熟，即ephrinA2-EphA2通路的相互作用能促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化發(fā)展[21]。也有研究證實(shí)，Eph/ephrin雙向信號(hào)可以調(diào)控成骨細(xì)胞的分化。Kwan Tat等[22]通過(guò)構(gòu)造大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型，發(fā)現(xiàn)在骨關(guān)節(jié)炎軟骨下的骨組織中，成骨細(xì)胞EphB4表達(dá)增強(qiáng)，而ephrinA2刺激后破骨細(xì)胞數(shù)量相應(yīng)減少，從而緩解骨吸收，此外，ephrinA2也可降低與其共培養(yǎng)破骨前體細(xì)胞的骨吸收活性，從側(cè)面證實(shí)了ephrinA2對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的組織具有保護(hù)作用。

3 Eph/ephrin在口腔相關(guān)疾病中的作用

Eph/ephrin在口腔相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用，尤其是在牙周炎、正畸及口腔腫瘤中的作用已逐漸受到研究者的重視和青睞，研究Eph/ephrin在口腔相關(guān)疾病的機(jī)制具有重要的臨床意義。

3.1 牙周炎的治療

牙齦卟啉單胞菌是公認(rèn)的慢性牙周炎最主要的致病菌之一。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）作為其最重要的致病因子，在牙周炎引起的骨吸收上起著重要作用[23]。張祎[24]針對(duì)牙齦卟啉單胞菌LPS引起的牙槽骨骨穩(wěn)態(tài)失衡的狀況下Eph/ephrin的參與情況進(jìn)行研究，通過(guò)在體外建立小鼠破骨細(xì)胞-成骨細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)，經(jīng)蛋白印跡檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)破骨細(xì)胞誘導(dǎo)組的ephrinB2蛋白表達(dá)明顯，而未誘導(dǎo)組無(wú)表達(dá)。高濃度的LPS對(duì)成骨細(xì)胞-破骨細(xì)胞共培養(yǎng)體系中的EphB4蛋白表達(dá)有促進(jìn)作用，對(duì)ephrinA2未見(jiàn)明顯作用，這也驗(yàn)證了牙周炎環(huán)境下EphB4的表達(dá)參與了骨改建過(guò)程。同樣，Gao等[25]做類似的試驗(yàn)來(lái)研究牙齦卟啉單胞菌LPS與EphA2的關(guān)系，分別用LPS與小鼠前成骨細(xì)胞系MC3T3-E1細(xì)胞和小鼠單核巨噬細(xì)胞系RAW264.7共培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LPS能夠促進(jìn)MC3T3-E1細(xì)胞和RAW264.7細(xì)胞EphA2的表達(dá)，從而影響破骨細(xì)胞表面的EphA2受體向成骨細(xì)胞傳遞的正信號(hào)來(lái)抑制成骨細(xì)胞的分化和反向信號(hào)來(lái)促進(jìn)破骨細(xì)胞分化。

Li等[23]用牙齦卟啉單胞菌LPS刺激牙周膜成纖維細(xì)胞，用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)和免疫印跡法進(jìn)行檢測(cè)，與空白組相比，經(jīng)過(guò)LPS刺激之后，在牙周膜成纖維細(xì)胞中檢測(cè)到ephrinA2、EphA2表達(dá)量都相應(yīng)提高，EphB4表達(dá)量下降，ephrinB2保持不變。該結(jié)果充分說(shuō)明牙齦卟啉單胞菌LPS可以通過(guò)促進(jìn)ephrinA2、EphA2表達(dá)和抑制EphB4表達(dá)，引起骨改建失調(diào)，從而導(dǎo)致牙槽骨吸收。

雷利紅等[26]通過(guò)實(shí)驗(yàn)性大鼠牙槽骨吸收模型觀察ephrinB2-EphB4信號(hào)在牙周炎牙槽骨吸收、重建過(guò)程中，探討破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞相互作用的過(guò)程和機(jī)制。該研究建立體外破骨細(xì)胞吸收模型和牙槽骨吸收動(dòng)物模型，通過(guò)Western blot檢測(cè)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的ephrinB2-EphB4蛋白表達(dá)，并用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)牙槽骨吸收模型中ephrinA2表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：破骨細(xì)胞中均有ephrinB2-EphB4表達(dá)，且ephrinB2表達(dá)較明顯；成骨樣細(xì)胞中也均有表達(dá)，且EphB4表達(dá)較明顯。這與Martin等[27]發(fā)現(xiàn)的成骨細(xì)胞可共表達(dá)ephrinB2、EphB4的結(jié)論相一致。這些結(jié)論驗(yàn)證了ephrinB2-EphB4參與牙周炎動(dòng)物模型的骨改建。

口腔中許多炎癥介質(zhì)會(huì)因?yàn)檠乐苎字虏【娜肭侄鹌渥陨肀磉_(dá)，從而激活宿主的一系列免疫炎癥反應(yīng)過(guò)程，即促炎細(xì)胞的產(chǎn)生。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是牙周炎病理過(guò)程中起著關(guān)鍵作用的因子之一，對(duì)于破骨細(xì)胞分化具有明顯的促進(jìn)作用，但是對(duì)成骨細(xì)胞分化的作用還存在很大爭(zhēng)議[28]。Wang等[29]以不同濃度的TNF-α作為不同強(qiáng)度的炎癥刺激，探討ephrinB2-EphB4正向信號(hào)在這個(gè)過(guò)程中的作用，與對(duì)照組比較后發(fā)現(xiàn)，低濃度（0.1、1 ng·mL-1）TNF-α處理后ehpB4的mRNA和蛋白表達(dá)水平較對(duì)照組明顯升高，而高濃度（10 ng·mL-1）TNF-α處理后則明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該結(jié)果提示，不同濃度TNF-α可以影響ephrinB2-EphB4正向信號(hào)的表達(dá)量，導(dǎo)致成骨細(xì)胞分化存在差異，低濃度TNF-α可以使ephrinB2-EphB4升高從而促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，而高濃度的TNF-α可以抑制成骨細(xì)胞分化。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，利用攜帶EphB4小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）的慢病毒干擾細(xì)胞內(nèi)的EphB4表達(dá)，從而干擾了ephrinB2-EphB4正向信號(hào)，逆轉(zhuǎn)了低濃度TNF-α對(duì)細(xì)胞成骨分化的促進(jìn)作用；利用ephrinB2-fc激活ephrinB2-EphB4正向信號(hào)后，減弱了高濃度TNF-α對(duì)細(xì)胞成骨分化的抑制作用。需引起關(guān)注的是，外傷導(dǎo)致骨折對(duì)骨改建也有很大的影響。骨折愈合過(guò)程中，有多種炎癥因子參與，隨著炎癥因子的釋放，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和基質(zhì)分泌，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞相互作用進(jìn)行骨改建[30]。這也可側(cè)面反映牙周炎起初形成時(shí)炎癥因子濃度低，骨改建沒(méi)有失衡，牙槽骨沒(méi)有吸收。待炎癥因子增多濃度升高后，破骨細(xì)胞分化明顯，成骨細(xì)胞分化抑制，平衡被打破，牙槽骨吸收。Shen等[31]做了類似的試驗(yàn)，利用RNA干擾技術(shù)合成ephrinB2和EphB4基因的siRNA，再下調(diào)ephrinB2-EphB4的表達(dá)，骨形成受到抑制，與成骨相關(guān)標(biāo)志物的mRNA和蛋白表達(dá)也有所下降，與此同時(shí)，骨細(xì)胞數(shù)和破骨標(biāo)志物表達(dá)升高，這些相應(yīng)的骨改建活動(dòng)是由EphB4表達(dá)降低引起的；但是試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，降低ephrinB2的表達(dá)對(duì)上述指標(biāo)則無(wú)明顯影響，推測(cè)可能是其他因子提供了代償功能，例如ephrinB1。該研究再次驗(yàn)證了EphB4在炎癥骨缺損愈合中起至關(guān)重要的作用。

3.2 正畸治療

與正常牙周組織相比，正畸加力后，牙周組織會(huì)出現(xiàn)一系列的組織反應(yīng)，如牙齦組織增生或萎縮，牙周膜和齦溝液的反應(yīng)變化，牙槽骨改建等。正畸力引起的牙周組織反應(yīng)具有炎癥反應(yīng)的特征[32-33]。Ghijselings等[34]發(fā)現(xiàn)，正畸治療過(guò)程中齦溝液中的牙齦卟啉單胞菌、具核梭桿菌和螺旋體的數(shù)目增加，這3種微生物都是牙周病致病菌，會(huì)引起牙周不同程度的炎癥反應(yīng)，該發(fā)現(xiàn)證實(shí)，在正畸治療中牙周處于“炎癥”狀態(tài)，但與真正的牙周炎有所區(qū)別。

在正畸牙齒移動(dòng)過(guò)程中，牙周膜成纖維細(xì)胞是機(jī)械力的第一受體，能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)械刺激和介導(dǎo)骨改建過(guò)程來(lái)調(diào)控牙齒移動(dòng)。然而，作為依賴機(jī)械刺激的骨改建過(guò)程，相關(guān)分子調(diào)節(jié)牙周膜成纖維細(xì)胞和牙槽骨成骨細(xì)胞的機(jī)制尚未完全清楚。有學(xué)者[35]提出，機(jī)械刺激通過(guò)調(diào)節(jié)ephrinA2及其在牙周膜成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞上EphA2受體間的相互作用，導(dǎo)致成骨細(xì)胞和牙周膜成纖維細(xì)胞的分化，作用于牙齒正畸過(guò)程中的骨移動(dòng)。但目前有關(guān)機(jī)械刺激依賴性調(diào)節(jié)ephrinA2在牙周膜細(xì)胞中的作用尚無(wú)充分的證據(jù)來(lái)解釋。還有學(xué)者[20,36]認(rèn)為，在正畸牙移動(dòng)過(guò)程中，EphB4-ephrinB2信號(hào)通路參與了壓力側(cè)牙周組織改建的調(diào)控。Diercke等[37]認(rèn)為，壓力引起ephrinA2在牙周膜成纖維細(xì)胞中表達(dá)上升，繼而導(dǎo)致骨生成減弱。杜沿林等[38]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究正畸過(guò)程中ephrinA2的表達(dá)與分布，該研究取36只雄性大鼠建立正畸模型，上頜左側(cè)第一磨牙正畸加力設(shè)為實(shí)驗(yàn)組，上頜右側(cè)第一磨牙不加力設(shè)為對(duì)照組，通過(guò)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)ephrinA2的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：對(duì)照組牙周膜弱陽(yáng)性表達(dá)ephrinA2，主要分布于成纖維細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜；實(shí)驗(yàn)組在正畸加力12 h時(shí)，ephrinA2在牙周膜中表達(dá)增強(qiáng)，要分布于成纖維細(xì)胞、前體破骨細(xì)胞的細(xì)胞膜上，且壓力側(cè)表達(dá)強(qiáng)度高于張力側(cè)（P＜0.05）；隨正畸加力時(shí)間延長(zhǎng)，實(shí)驗(yàn)組ephrinA2陽(yáng)性表達(dá)強(qiáng)度增加，3 d時(shí)達(dá)到高峰，7 d時(shí)開始下降，14 d時(shí)接近對(duì)照組水平。該研究還發(fā)現(xiàn)，正畸加力后，遠(yuǎn)中側(cè)ephrinA2表達(dá)出現(xiàn)相應(yīng)的下降，推測(cè)實(shí)驗(yàn)組加力后遠(yuǎn)中側(cè)為張力側(cè)，破骨細(xì)胞活動(dòng)減弱，骨沉積加強(qiáng)，這也與其他研究[20,35,37]發(fā)現(xiàn)的ephrinA2-EphA2可促進(jìn)破骨細(xì)胞抑制和成骨細(xì)胞生成的作用相符。

3.3 口腔腫瘤的治療

Eph/ephrin信號(hào)通路參與多種腫瘤的形成、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等，Eph/ephrin通路相關(guān)因子在腫瘤組織中的表達(dá)可作為腫瘤預(yù)后判斷的重要指標(biāo)。EphrinB2在腫瘤血管中廣泛表達(dá)，可通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體被內(nèi)皮細(xì)胞攝取，激活下游信號(hào)蛋白R(shí)ac1、Akt和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK），通過(guò)吞吐作用參與淋巴管生成[39]。Ephrin是腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成的重要介質(zhì)。研究[40]表明，在多種腫瘤中，包括卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、食管鱗狀細(xì)胞癌等，ephrinB2提示預(yù)后不良。

Shao等[41]的研究表明，EphA2在舌癌中的表達(dá)高于正常組織，且參與腫瘤中的血管形成，其表達(dá)量與腫瘤惡性程度及預(yù)后均具有相關(guān)性，因此檢測(cè)EphA2可能對(duì)舌癌惡性程度的判斷及預(yù)后有重要意義。此外，Shao等[41]研究還發(fā)現(xiàn)，ephrinA1和EphA2的mRNA及蛋白的表達(dá)在腫瘤組織中均高于正常組織，免疫組織化學(xué)的陽(yáng)性染色率也高于正常組織，且其表達(dá)與腫瘤微血管密度、TNM分期、神經(jīng)浸潤(rùn)性、血管浸潤(rùn)性均有相關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)EphA2屬于非酪氨磷酸化狀態(tài)?？谇击[狀細(xì)胞癌在口腔頜面腫瘤中最為常見(jiàn)，約40%的口腔鱗狀細(xì)胞癌具有淋巴轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)傾向。近年來(lái)，關(guān)于口腔鱗狀細(xì)胞癌的研究很多，目前認(rèn)為該疾病預(yù)后差、存活率低的原因在于其復(fù)雜的轉(zhuǎn)移機(jī)制，包括細(xì)胞從腫瘤中分離，細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)，通過(guò)淋巴以及血管的侵襲、增殖等[42]。Eri等[43]研究表明，低氧誘導(dǎo)因子1-α是口腔鱗狀細(xì)胞癌中ephrin表達(dá)的觸發(fā)因素，此外，ephrinB2與口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的惡性程度相關(guān)，提示ephrinB2可能調(diào)節(jié)口腔鱗狀細(xì)胞癌的進(jìn)展。敲除ephrinB2后，口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的黏附、遷移及浸潤(rùn)受到抑制，但用EphrinB2-EphB4/Fc嵌合體處理細(xì)胞則未發(fā)現(xiàn)有明顯的影響，說(shuō)明ephrinB2在腫瘤發(fā)展中的作用與EphB4無(wú)關(guān)。EphrinB2在口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)可能是通過(guò)抑制周圍細(xì)胞附著、增殖、遷移并且侵襲周圍細(xì)胞而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展；而EphB4則是通過(guò)促進(jìn)血管生成，促進(jìn)癌細(xì)胞遷徙、增殖，增加癌細(xì)胞存活而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[44-45]。也有學(xué)者[41]推測(cè)，ephrin/Eph在腫瘤中的高表達(dá)是由于ephrin/Eph在正常組織和細(xì)胞中可以互相結(jié)合，發(fā)生自身磷酸化和降解，而在腫瘤細(xì)胞中無(wú)法有效結(jié)合，細(xì)胞間黏附力下降，使其在腫瘤細(xì)胞中堆積而表現(xiàn)為高表達(dá)。

ephrin/Eph信號(hào)通路作為調(diào)控細(xì)胞黏附、遷移以及血管生成等過(guò)程的重要參與者，不論是在腫瘤預(yù)后、良惡性診斷或是作為靶點(diǎn)進(jìn)行腫瘤治療方面都有重要意義，通過(guò)研究ephrin/Eph信號(hào)通路可以為口腔頜面部腫瘤的治療提出新的方向。

盡管已證實(shí)Eph/ephrin參與了細(xì)胞增殖、分化等生物學(xué)過(guò)程，但Eph/ephrin是否與上游基因轉(zhuǎn)錄或下游細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)相關(guān)，目前并不十分清楚，仍需進(jìn)行代謝組學(xué)和信號(hào)組學(xué)等方面的研究。此外，Eph/ephrin不同亞家族間的相互作用和機(jī)制，仍需重點(diǎn)關(guān)注和深入研究。目前Eph/ephrin通路在口腔領(lǐng)域的研究還相對(duì)較少，在牙周炎防治、正畸骨改建及口腔腫瘤防治中的研究逐步展開，未來(lái)針對(duì)Eph/ephrin通路為核心的靶向用藥開發(fā)，能夠幫助減慢骨吸收、減少腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，從而為口腔疾病的治療提供新的方向。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。