糖類(lèi)藥物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

譚小剛12

糖類(lèi)作為生命體活動(dòng)的重要分子物質(zhì)，在生物的生命過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。糖類(lèi)是以單糖、寡糖、多糖及糖綴合物等多種形式存在于體內(nèi)，為生命體提供能量及維持細(xì)胞形態(tài)和構(gòu)架。糖類(lèi)主要游離或附著在蛋白質(zhì)和脂質(zhì)上，大多數(shù)位于細(xì)胞表面，參與細(xì)胞黏附、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞結(jié)構(gòu)的維持。其中一些高度糖基化的蛋白質(zhì)，稱(chēng)為蛋白多糖，在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中也起到一定的調(diào)控作用[1]。近年來(lái)，研究表明糖類(lèi)藥物具有抗氧化、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等作用，且有諸多糖類(lèi)藥物研究聚焦于阿爾茨海默病(AD)的治療。目前，AD的主要神經(jīng)病理特征為淀粉樣蛋白(amyloid-beta protein，Aβ)沉積引起的胞外老年斑、過(guò)度磷酸化的Tau蛋白聚集而成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)以及以膽堿能神經(jīng)元為主的中樞神經(jīng)細(xì)胞的大量變性和凋亡[2]。隨著糖類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)，糖類(lèi)藥物與AD發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系受到極大的關(guān)注。本研究就糖類(lèi)藥物治療AD的研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 糖類(lèi)藥物與Aβ學(xué)說(shuō)

老年斑是AD主要病理學(xué)特征之一，其主要成分是Aβ蛋白。Aβ是淀粉樣前提蛋白(amyloid precursor protein，APP)經(jīng)α-分泌酶、β-分泌酶(BetaSite APP-Cleaving Enzyme 1，BACE1)、θ-分泌酶(Beta-Site APP-Cleaving Enzyme 2，BACE2)等酶的水解產(chǎn)物，具有神經(jīng)毒性，能引起神經(jīng)炎癥、突觸損傷甚至細(xì)胞死亡等。Aβ引起的慢性炎癥反應(yīng)是介導(dǎo)神經(jīng)死亡的主要途徑，此外，Aβ的聚集會(huì)引起大量突觸功能障礙，也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡[3]。所以，許多糖類(lèi)藥物的研究致力于阻斷Aβ的生成及聚集。有研究報(bào)道，低抗凝肝素低聚糖(low anticoagulant heparin，LAH)、硫酸乙酰肝素(heparan sulfates，HS)以及殼寡糖(chitosan oligosaccharides，COS)作為BACE-1的抑制劑，可以降低BACE-1的表達(dá)水平及降低其活性，減少Aβ產(chǎn)生[4-6]。此外，在Aβ早期聚集過(guò)程中，形成的Aβ寡聚體同樣具有細(xì)胞毒性。海藻糖能夠抑制A16-22低聚物聚集，阻止淀粉樣蛋白寡聚體成核和伸長(zhǎng)[7-9]。環(huán)糊精是一種寡糖類(lèi)藥物，其衍生物β-環(huán)糊精二聚體可以與淀粉樣β肽發(fā)生特異性結(jié)合從而使肽聚集過(guò)程發(fā)生變化，最終抑制淀粉樣β肽的聚集[10]。殼聚糖水解產(chǎn)物COS能夠通過(guò)破壞β纖維從而抑制Aβ聚集的形成[11]。另有研究報(bào)道虎杖多糖通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路可預(yù)防Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡[12]。糖類(lèi)藥物可通過(guò)抑制Aβ的生成及聚集，減緩AD發(fā)展過(guò)程中的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞毒性以及減少神經(jīng)元死亡。

2 糖類(lèi)藥物與膽堿能學(xué)說(shuō)

在AD發(fā)展過(guò)程中，腦內(nèi)的膽堿能神經(jīng)傳遞早期受損，導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變的易損區(qū)內(nèi)Aβ的大量產(chǎn)生以及Tau蛋白過(guò)度磷酸化，而Aβ又進(jìn)一步削弱膽堿能神經(jīng)傳遞的效應(yīng)，所以中樞膽堿能功能障礙被認(rèn)為可能是AD病人認(rèn)知功能障礙的根源[13]。有研究表明海丹多糖、褐藻多糖硫酸酯可能通過(guò)提高腦乙酰膽堿含量，提高腦內(nèi)皮質(zhì)和海馬組中的乙酰轉(zhuǎn)移酶活性從而改善AD小鼠模型的認(rèn)知功能障礙[14]。 所以糖類(lèi)藥物可能通過(guò)提高腦內(nèi)乙酰膽堿水平，一定程度上改善AD小鼠行為認(rèn)知能力。

3 糖類(lèi)藥物與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是AD的致病因素之一。腦內(nèi)微環(huán)境出現(xiàn)有害刺激及應(yīng)激的狀況下，活性氧自由基(reactive oxygenspecies，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)增加，導(dǎo)致氧化系統(tǒng)失衡。而高活性ROS是Aβ生成的條件之一，也是Tau蛋白磷

酸化的關(guān)鍵因素。它激活的蛋白激酶可以引起蛋白水解和細(xì)胞凋亡。近年來(lái)，低毒的植物多糖已被證明在體外可以作為自由基清除劑和抗氧化劑，并在預(yù)防氧化損傷方面發(fā)揮著重要作用。 鉤藤硒多糖能夠有效改善在SH-SY5Y人源腫瘤細(xì)胞造模過(guò)程中引起的氧化應(yīng)激損傷，抑制細(xì)胞凋亡[14]。Mini-GAGR是一種天然多糖，能激活神經(jīng)元Nrf2介導(dǎo)的抗氧化防御系統(tǒng)，降低磷酸化Tau蛋白和Aβ染色神經(jīng)元水平[15]。靈芝多糖(GLP)通過(guò)增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力改善Aβ25-35誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷及其凋亡[16]。 此外，有研究報(bào)道白樺茸多糖同樣能夠激活神經(jīng)元Nrf2介導(dǎo)的抗氧化防御系統(tǒng)，發(fā)揮抗氧化作用和抗凋亡作用，防治AD[17]。研究發(fā)現(xiàn)AD大鼠在發(fā)病過(guò)程中大腦噢內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)，自由基清除酶超氧化物歧化酶(superoxide dis- mutase，SOD)活力降低，靈芝多糖、肉蓯蓉多糖能夠抑制脂質(zhì)過(guò)氧化物的增多，同時(shí)提高抗氧化酶 SOD的活性，提高自由基清除效率。因此，靈芝多糖可能是通過(guò)提高體能自由基清除效率來(lái)保護(hù)神經(jīng)元的損傷從而改善AD大鼠的行為認(rèn)知能力[18-19]。糖類(lèi)藥物可以通過(guò)改善氧化應(yīng)激損傷來(lái)延緩AD進(jìn)程。

4 糖類(lèi)藥物與腸道菌群

腸道菌群從生化、免疫和生理功能等方面影響著宿主。近年來(lái)有研究表明，腸道菌群是以直接作用神經(jīng)元、內(nèi)分泌途徑或者是免疫調(diào)控等方式影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[20]。同時(shí)腸道菌群在AD發(fā)病機(jī)制中起到重要作用，有研究報(bào)道將健康的野生型小鼠糞便微生物移植于AD小鼠，可以減少AD小鼠腦內(nèi)Aβ斑塊、Tau蛋白磷酸化的形成及反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞變性，從而改善小鼠記憶缺失[21]。另外在AD小鼠模型發(fā)病過(guò)程中，腸道微生物組成發(fā)生改變導(dǎo)致其菌群代謝產(chǎn)物苯丙氨酸和異亮氨酸增多，這些增多的菌群代謝產(chǎn)物在外周積累，刺激促炎T輔助細(xì)胞1(Th1)的分化和增殖，外周Th1免疫細(xì)胞浸潤(rùn)入腦刺激M1小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，最終進(jìn)一步加重AD相關(guān)的神經(jīng)炎癥。GV-971是一種低聚甘露酸鈉，能夠重塑AD小鼠腸道微生物，糾正其菌群代謝產(chǎn)物，減緩神經(jīng)炎癥，延緩AD進(jìn)展[22]。在AD小鼠中螺旋桿菌科、脫硫弧菌科和螺旋桿菌明顯增加，且脫硫弧菌科與小鼠空間學(xué)習(xí)和記憶有顯著的負(fù)相關(guān)性。腸道中L細(xì)胞分泌的胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受腸道微生物的影響，益生菌低聚果糖干預(yù)逆轉(zhuǎn)了AD小鼠腸道螺旋桿菌科、脫硫弧菌科和螺旋桿菌的水平，同時(shí)增加GLP-1的分泌，改善AD小鼠的神經(jīng)病變及認(rèn)知缺陷[23]。此外，有研究報(bào)道腸道細(xì)菌-神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)(intestinal bacteria-neuroendocrine immunomodulation，NIM)網(wǎng)絡(luò)的改變與AD的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。CA-30是一種來(lái)自六味地黃湯的低聚寡糖，可以改變AD小鼠的嗜酸球菌，在NIM網(wǎng)絡(luò)中重新平衡細(xì)胞因子、激素和淋巴細(xì)胞亞群，并減緩AD小鼠的疾病進(jìn)程。這些結(jié)果同時(shí)增強(qiáng)了CA-30與腸-腦軸失調(diào)之間的藥理聯(lián)系，提示通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群是治療AD進(jìn)程的新途徑[24-26]。對(duì)甲酚是由腸道菌群產(chǎn)生的芳香氨基酸代謝產(chǎn)物。當(dāng)對(duì)甲酚通過(guò)肝臟和腸黏膜時(shí)，硫酸化產(chǎn)生對(duì)甲酚葡萄糖醛酸和對(duì)甲酚硫酸鹽[27]。臨床研究表明，對(duì)甲酚硫酸鹽與心血管風(fēng)險(xiǎn)和死亡率密切相關(guān)。心血管危險(xiǎn)因素在AD的病因?qū)W中起著關(guān)鍵作用[28]，對(duì)甲酚硫酸鹽水平在五味子多糖(SCP)處理后下調(diào)，表明SCP能有效降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，抑制AD的發(fā)生[29]。腸道菌群與腦之間的聯(lián)系越來(lái)越受到人們的關(guān)注，AD的發(fā)病與腸道菌群息息相關(guān)，雖然機(jī)制目前尚不清楚，但糖類(lèi)藥物可以通過(guò)了重塑腸道菌群環(huán)境從而改變AD小鼠病理樣特征和改善認(rèn)知行為能力。

5 結(jié) 語(yǔ)

糖類(lèi)藥物在治療AD鼠模型中已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，具有一定改善學(xué)習(xí)記憶能力和防治 AD 的作用，其機(jī)制可能與保護(hù)神經(jīng)元及突觸損傷、抗 Aβ 沉積、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抗氧化應(yīng)激、重塑腸道菌群等作用密切相關(guān)。但糖的分子量大，在今后的研究中，如果運(yùn)用酸、堿酶或者納米材料等技術(shù)，將大分子糖降解為小分子，更有利于其進(jìn)入血腦屏障，發(fā)揮藥效，以彌補(bǔ)現(xiàn)在臨床治療AD藥物的不足，為治療AD藥物研究提供新的策略。與此同時(shí)，在諸多治療AD糖類(lèi)藥物的研究中，中藥的糖提取物占比很大。中醫(yī)學(xué)在認(rèn)知功能障礙的病機(jī)及治療方面有著豐富的理論基礎(chǔ)及一定的療效，而中藥副作用較少，這些預(yù)示了中醫(yī)藥在AD方面有著巨大的潛力和良好的應(yīng)用價(jià)值，為中醫(yī)藥治療AD開(kāi)辟了新的視角。