姚 中1 ，郭 泰2 ，楊志明 ，盧 芳

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人民生活水平的提高，心血管疾病已成為城鄉(xiāng)居民死亡的首要原因。冠心病是其重要組成部分[1]。急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome， ACS)因死亡率高、預(yù)后差在冠心病中受到高度關(guān)注。ACS包括急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛3種類型。 隨著科技進(jìn)步，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)已成為STEMI病人治療的有效手段，極大地降低了病人的死亡率與致殘率。臨床研究發(fā)現(xiàn)，部分病人雖及時(shí)行PCI術(shù)開通“罪犯”血管，但存在術(shù)中和(或術(shù)后)并發(fā)癥，如術(shù)中冠狀動(dòng)脈“慢血流”“無復(fù)流”，術(shù)后缺血事件、支架內(nèi)血栓栓塞、惡性心律失常及心力衰竭的發(fā)生率明顯增加等，嚴(yán)重影響病人預(yù)后。研究表明，減輕血栓負(fù)荷，可改善STEMI病人PCI術(shù)后并發(fā)癥[2]。目前臨床術(shù)前、術(shù)后口服阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集治療中，冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成的發(fā)生率仍有4.0%～12.8%[3]。因此，替羅非班作為第三代非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，其強(qiáng)效抗血小板作用在臨床實(shí)踐中備受關(guān)注。本研究就替羅非班作用機(jī)制、臨床應(yīng)用研究進(jìn)展做一綜述。

1 替羅非班作用機(jī)制

替羅非班具有高選擇性、競爭性抑制纖維蛋白原和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的結(jié)合，抑制血小板黏附和聚集。①通過替羅非班的抗血小板聚集作用，可以減輕栓塞冠狀動(dòng)脈的血栓負(fù)荷[4]；②抑制炎癥因子及縮血管物質(zhì)(如血栓素A2、血清素、過量氧自由基等)的釋放，減輕栓塞冠狀動(dòng)脈的炎癥反應(yīng)和舒血管作用[5-6]；③替羅非班還可以減少PCI術(shù)過程中微血栓的脫落，避免血管遠(yuǎn)端發(fā)生栓塞，改善血流微循環(huán)，使梗死相關(guān)區(qū)域增加再灌注[7]。

2 替羅非班在STEMI病人PCI治療中的應(yīng)用

替羅非班具有多種保護(hù)作用，研究者廣泛研究了其對STEMI病人PCI治療術(shù)后、短期預(yù)后、遠(yuǎn)期并發(fā)癥的影響。Multi-Strategy研究表明替羅非班治療后病人術(shù)后90 mim心電圖ST段明顯回落，提示其可顯著恢復(fù)心肌血供[8]。在替羅非班對STEMI病人PCI術(shù)后短期臨床預(yù)后的研究中發(fā)現(xiàn)，替羅非班可改善病人短期臨床預(yù)后。Lavi等[9]研究發(fā)現(xiàn)替羅非班可降低STEMI病人住院期間嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率。多項(xiàng)研究表明，替羅非班可明顯降低STEMI病人不良心血管事件(如心源性猝死、心力衰竭、再梗死、再次血運(yùn)重建等)發(fā)生率[8，10-12]。

研究者進(jìn)一步研究了替羅非班對STEMI病人遠(yuǎn)期并發(fā)癥的影響。隨訪研究表明，替羅非班可降低STEMI病人心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率[11，13]。 目前，替羅非班的臨床獲益已被證實(shí)。指南亦推薦在STEMI病人PCI術(shù)中應(yīng)用替羅非班[14-15]，但對于具體給藥途徑及使用劑量尚無推薦，需要進(jìn)一步探究具體使用方法，使臨床獲益最大化。

3 不同給藥途徑對替羅非班作用的影響

3.1 靜脈給藥途徑 心肌梗死病人一經(jīng)確診，會(huì)迅速開通靜脈通路積極搶救，其中包括靜脈輸注替羅非班。Hermanides等[16]研究表明，相比單純直接PCI治療，早期靜脈給予大劑量替羅非班+急診PCI治療可降低心肌梗死相關(guān)的初始血栓負(fù)荷，恢復(fù)血液灌注。Timmer等[17]研究表明，靜脈給予大劑量替羅非班，PCI術(shù)后心電圖ST段回落更加明顯，并可降低病人術(shù)后1年內(nèi)的死亡率。上述研究表明，通過靜脈給予大劑量替羅非班，可以改善病人術(shù)后、短期預(yù)后及遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

3.2 冠狀動(dòng)脈給藥途徑 替羅非班通過外周靜脈途徑給藥，雖在5 min內(nèi)可達(dá)到有效血藥濃度，但因肝臟的“首過消除”作用，會(huì)降低冠狀動(dòng)脈內(nèi)的有效血藥濃度[18]。為了避免肝臟的“首過消除”效應(yīng)，之后研究了冠狀動(dòng)脈途徑給予藥的臨床獲益。有研究發(fā)現(xiàn)，通過冠狀動(dòng)脈給藥可使GPⅡb/Ⅲa 受體結(jié)合位點(diǎn)被更充分占據(jù)，發(fā)揮更強(qiáng)的抗血小板作用[19]。多項(xiàng)研究表明，通過冠狀動(dòng)脈給予替羅非班，可提高術(shù)后心肌灌注水平，降低術(shù)后9個(gè)月之內(nèi)的心血管不良事件發(fā)生率[20-21]。

3.3 兩種給藥途徑的比較 因?yàn)镾TEMI病人PCI治療術(shù)后通常會(huì)靜脈輸注替羅非班，針對兩種給藥途徑的研究，主要集中在術(shù)前靜脈給藥或是術(shù)中冠狀動(dòng)脈給藥。具體哪種方式具有更大臨床獲益，需進(jìn)一步研究。

Song等[22]研究發(fā)現(xiàn)STEMI病人急診PCI術(shù)前通過靜脈途徑給予替羅非班與單純PCI術(shù)在病人臨床獲益中并無明顯差異。這可能是因?yàn)楦闻K的“首過消除”效應(yīng)影響藥物到達(dá)冠狀動(dòng)脈的濃度。因此，多數(shù)專家認(rèn)為，替羅非班是否有療效的關(guān)鍵之處在于術(shù)中如何使藥物的血藥濃度達(dá)到靶劑量。Turkmen等[23]針對STEMI病人急診PCI術(shù)中經(jīng)冠狀動(dòng)脈及靜脈兩種不同途徑給予相同劑量替羅非班治療進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，冠狀動(dòng)脈給藥組的住院天數(shù)及住院期間心血管不良事件發(fā)生率大大降低。替羅非班通過冠狀動(dòng)脈給藥比靜脈途徑有更大的臨床獲益。

4 應(yīng)用不同劑量替羅非班的臨床療效

替羅非班呈劑量依賴性，臨床具體使用劑量指南并沒有具體推薦。目前常規(guī)應(yīng)用方法為：術(shù)前10 min 10 μg/kg靜脈注射，隨后以0.15 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈輸注。有研究發(fā)現(xiàn)，使用常規(guī)劑量替羅非班對STEMI病人近期和遠(yuǎn)期心血管不良事件的發(fā)生率并沒有降低，甚至有些文獻(xiàn)報(bào)道常規(guī)劑量增加了病人術(shù)后心血管不良事件的發(fā)生率，并認(rèn)為這是由替羅非班使用劑量造成的[24]。Multi-Strategy及on-TIME 2研究[8，12]發(fā)現(xiàn)，高劑量替羅非班不僅沒有增加出血風(fēng)險(xiǎn)，還可降低STEMI病人冠狀動(dòng)脈內(nèi)的血栓負(fù)荷，提高血管再通率，降低近期和遠(yuǎn)期的心血管不良事件的發(fā)生率。

目前尚無大規(guī)模臨床研究證實(shí)半劑量替羅非班的療效，多項(xiàng)研究表明，與常規(guī)劑量相比，半劑量組近期及遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生率并無顯著差異，同時(shí)可明顯降低出血事件發(fā)生率[25-26]。

在心肌梗死治療中，替羅非班的安全劑量是臨床關(guān)注的重點(diǎn)，如何平衡出血與抗栓是研究的重中之重，需進(jìn)一步研究探索替羅非班的安全劑量以指導(dǎo)臨床廣泛使用。

5 總結(jié)與展望

替羅非班競爭性抑制纖維蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合，抑制血小板聚集、抑制血栓形成。STEMI病人PCI治療時(shí)使用替羅非班，可改善病人近期、遠(yuǎn)期的臨床預(yù)后。目前對于替羅非班在STEMI病人行PCI術(shù)中應(yīng)用的有效性和安全性臨床證據(jù)較少，更缺少劑量和維持時(shí)間的研究，還需要進(jìn)行大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、雙盲的臨床研究，以進(jìn)一步評價(jià)其治療的有效性及安全性。