丹紅注射液對PCI術后心肌保護作用的臨床研究進展

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病亦稱為冠心病，主要是指因冠狀動脈粥樣硬化導致的管腔狹窄或阻塞，引起心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟病。隨著我國人口老齡化問題的日益加劇，冠心病的發(fā)病率正呈逐年升高趨勢，已成為嚴重影響我國居民生命健康安全的重要慢性疾病之一。目前，臨床上主要采用PCI治療冠心病，PCI可明顯改善冠心病病人的預后。然而，術后病人往往存在圍術期心肌損傷、再灌注損傷、無復流以及支架內再狹窄等并發(fā)癥，對病人臨床治療效果以及預后產(chǎn)生不利影響。其中心肌損傷主要是指冠心病病人在經(jīng)PCI治療過程中心肌細胞所出現(xiàn)的一種微損傷，屬于急診以及擇期PCI過程中較為常見的病理過程之一。世界衛(wèi)生組織(WHO)相關數(shù)據(jù)表明，冠心病是2020年全球范圍內最主要的致死原因之一，且不論是內科溶栓治療、外科搭橋手術治療亦或是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)，病人在冠狀動脈再通后均會出現(xiàn)不同程度的心肌損傷，主要表現(xiàn)包括再灌注血管損傷、心律失常以及致死性再灌注損傷等，對病人的心功能以及長期預后造成了嚴重影響[1]。PCI術后心肌損傷已成為臨床重點關注的問題之一，引起全球范圍內學者的研究。迄今為止，西醫(yī)對心肌損傷的治療僅停留在血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、他汀類藥物以及血管緊張素轉換酶抑制劑的嘗試性應用上，且有多種新型藥物尚且處于動物實驗階段，并未應用于臨床中[2]。西醫(yī)治療冠心病病人術后心肌損傷的效果并不十分理想。中醫(yī)學認為，心肌損傷應屬“心悸”“胸痹”等范疇[3-4]。雖然我國歷代醫(yī)家對于胸痹的病機認知存在一定差異，并提出了不同的辨證論治方式，但均對血瘀重點關注，認為其可能是心肌損傷的重要病理基礎。而丹紅注射液主要是由丹參以及紅花提取物制成的中藥復方制劑，具有活血化瘀、通脈活絡等功效，在冠心病心絞痛、心力衰竭以及心肌梗死等心血管疾病中的應用效果明顯。本研究綜述丹紅注射液對PCI術后心肌保護作用的臨床研究進展，旨在為丹紅注射液應用于PCI術后心肌損傷的治療提供理論依據(jù)。

1 PCI術后心肌損傷的發(fā)病機制

1.1 氧自由基 在正常生理狀態(tài)下機體各組織中的氧自由基含量較少，而在組織細胞發(fā)生缺血、缺氧時，氧自由基的清除系統(tǒng)功能隨之下降，而生成系統(tǒng)活性增加，一旦組織恢復血供以及氧供，便會促使大量的氧自由基產(chǎn)生，并迅速堆積，從而對心肌細胞膜與亞細胞器膜的通透性以及流動性產(chǎn)生影響，進一步導致心肌細胞的完整性以及功能遭受不同程度的影響。與此同時，氧自由基會對核酸產(chǎn)生影響，導致DNA與RNA交鏈甚至是斷裂，致遺傳物質發(fā)生改變，對其轉錄、翻譯以及復制功能造成影響，繼而引發(fā)心肌損傷。此外，大量的氧自由基可通過對前列環(huán)素合成酶產(chǎn)生抑制作用，同時增強血小板活化酶的活性，促進了大量血栓素A的生成，致使心肌細胞的結構以及功能受損。另有研究報道顯示，氧自由基可通過降低肌鈣網(wǎng)鈣依賴性ATP酶的活性，導致肌漿網(wǎng)攝鈣能力降低，進一步導致肌漿內的鈣離子濃度升高，興奮收縮耦聯(lián)受損[5]。

1.2 血管內皮細胞損傷以及中性粒細胞激活 血管內皮作為血管間的重要屏障，同時具有重要的內分泌功能，且其所分泌的多種血管活性物質在血管壁張力、血液流動、血管增生以及血管壁炎癥修復的維持方面具有一定的作用，而其功能紊亂是多種心血管以及內分泌疾病的重要病理基礎[6]。內皮細胞結構以及功能的破壞會抑制內皮抗中性粒細胞黏附的作用，而中性粒細胞黏附于血管內皮屬于炎癥反應的初始步驟，且黏附機制十分復雜。中性粒細胞一旦和血管內皮細胞接觸便會被激活，釋放大量氧自由基以及破壞性蛋白酶等產(chǎn)物，對血管的通透性產(chǎn)生影響。中性粒細胞一經(jīng)激活，則會導致細胞表現(xiàn)的黏附因子增加，并與血管內皮粘連，促使血管內皮發(fā)生破損、功能障礙以及毛細血管腔堵塞等，導致局部缺血區(qū)無復流現(xiàn)象的發(fā)生。另有研究報道證實，激活的中性粒細胞可促進白細胞介素-21、白細胞介素-26以及腫瘤壞死因子-α等炎癥細胞因子的產(chǎn)生、釋放，激活更多炎癥介質，并形成惡性循環(huán)，最終導致心肌損傷[7]。

1.3 細胞凋亡 細胞凋亡即程序性細胞死亡，主要是指有核細胞在特定的條件下，通過激活其內部機制，發(fā)生的細胞自然死亡過程。細胞凋亡的形態(tài)學以及生化學特征較為獨特，首先可表現(xiàn)為染色質斷裂、聚集，隨后固縮、核膜崩解、細胞胞質空泡變，最后進展至包膜突出，形成凋亡小體的一系列細胞核變化。

2 丹紅注射液對PCI術后的心肌保護作用

2.1 抑制血小板聚集 有研究報道證實，丹紅注射液具有顯著的抗血小板聚集以及降低血液黏稠度的功效[8]。臨床上已有學者研究丹紅注射液對慢性阻塞性肺疾病急性加重期病人的血小板-P選擇素的影響發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液可降低血小板-P選擇素表達，對血小板活化產(chǎn)生抑制作用，發(fā)揮抗凝抑栓的功效[9]。有學者探究丹紅注射液對急性冠脈綜合征病人經(jīng)PCI術治療后的血小板活化因子血小板-P選擇素以及GPⅡb/Ⅲa受體的研究發(fā)現(xiàn)：丹紅注射液可降低血小板-P選擇素水平，同時有效抑制GPⅡb/Ⅲa受體的活性，提示了丹紅注射液可抑制PCI術后病人的血小板活化。另有研究報道表明，丹紅注射液可通過調節(jié)血漿血栓素A2與前列環(huán)素之間的平衡[10]，有效減少血漿血栓素B2水平，增強纖維蛋白溶解活性，繼而產(chǎn)生血栓形成抑制作用。與此同時，丹紅注射液具有興奮前列環(huán)素合成酶活性的作用，有效減輕了血管收縮，改善機體微循環(huán)。

2.2 抗炎癥損傷 已有研究報道顯示，丹紅注射液應用于急性腦梗死病人中，可降低血清超敏C反應蛋白、基質金屬蛋白酶-9以及腫瘤壞死因子-α水平，提示了丹紅注射液具有較強的抗炎作用[11]。另有學者研究發(fā)現(xiàn)，予以急性腦梗死病人丹紅注射液治療后，可發(fā)現(xiàn)血清白細胞介素-1、白細胞介素-6以及腫瘤壞死因子-α水平降低，充分證明了丹紅注射液的抗炎作用較明顯[12]。且有研究報道發(fā)現(xiàn)，PCI術后病人炎性細胞因子超敏C反應蛋白水平相比術前出現(xiàn)明顯的升高[13]，而在使用丹紅注射液干預后超敏C反應蛋白水平降低。這提示了丹紅注射液對PCI術后心肌損傷的干預機制可能與抑制炎癥反應密切相關，具有明顯的心肌保護作用。

2.3 保護血管內皮損傷 有研究報道通過觀察冠心病病人PCI術后應用丹紅注射液對血管內皮功能的影響發(fā)現(xiàn)：丹紅注射液可降低血漿假血友病因子以及血漿內皮素-1(ET-1)的表達水平，同時提高內皮依賴性血管舒張功能，對冠狀動脈內的血栓具有防治功效，同時對血管內皮功能具有保護作用[14]。另有相關研究顯示，丹紅注射液可降低冠心病病人血清內皮素-1水平，可明顯升高血清一氧化氮水平，具有一定的改善血管內皮功能作用[15]。由此可知，丹紅注射液可能是通過改善血管內皮功能，從而發(fā)揮心肌保護作用。

2.4 抗細胞凋亡 炎癥細胞的釋放、血管內皮功能損傷以及氧自由基大量分泌均會導致細胞膜、線粒體以及內質網(wǎng)出現(xiàn)不同程度的損傷，從而促使細胞發(fā)生水腫以及能量衰竭，繼而導致神經(jīng)元細胞體凋亡以及正常神經(jīng)細胞功能的喪失。臨床大鼠試驗研究發(fā)現(xiàn)[16]：丹紅注射液可通過促進大鼠Surviviin的表達，同時對半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶-3的表達進行抑制，從而有利于減輕遲發(fā)性神經(jīng)元的凋亡[16]。此外，有學者研究發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液可通過刺激細胞Bcl-2的表達，抑制細胞色素C的產(chǎn)生、釋放，抑制Caspase-8及Caspase-3的表達，發(fā)揮顯著的抗內質網(wǎng)應激誘導神經(jīng)元凋亡作用[17]。

3 丹紅注射液的安全性

有學者通過對PCI術后病人心血管事件發(fā)生情況進行隨訪觀察發(fā)現(xiàn)：未采用丹紅注射液治療病人4周內心血管事件的發(fā)生率為15.2%，而予以丹紅注射液治療的病人4周內心血管事件的發(fā)生率為6.7%，差異有統(tǒng)計學意義[18]。另有研究結果顯示，對PCI術后病人進行3個月隨訪觀察，其中丹紅注射液組病人再發(fā)心絞痛人數(shù)占比低于對照組，且兩組均未發(fā)生心肌梗死、心力衰竭以及心源性死亡等[19]。上述結果均提示丹紅注射液應用于PCI圍術期中，具有降低病人心血管事件發(fā)生的風險，有利于改善病人預后。此外，相關研究報道表明，在治療過程中對丹紅注射液組與對照組病人進行常規(guī)生化指標檢查，未發(fā)現(xiàn)兩組出現(xiàn)指標異常情況[20]。同時，觀察病人術后是否出現(xiàn)頭暈、發(fā)熱、皮疹以及出血等不良反應，表明丹紅注射液組均無上述不良反應。表明丹紅注射液具有較好的安全性。

4 結 語

丹紅注射液主要是通過抑制血小板聚集、抗炎癥損傷、保護血管內皮損傷以及抗細胞凋亡等機制發(fā)揮PCI術后心肌保護作用，且有利于降低病人心血管事件發(fā)生的風險以及不良反應發(fā)生率，安全性較好。