胃腸內(nèi)鏡檢查中鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物應用的研究進展

史 媛 董貝貝 于泳浩

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院麻醉科 天津市麻醉學研究所，天津 300052

丙泊酚是胃腸內(nèi)鏡檢查患者使用最廣泛的鎮(zhèn)靜藥物。然而丙泊酚的臨床應用有著明顯的局限性，包括個體間藥代動力學和藥效學的差異、氣道損害、呼吸抑制、低血壓和缺乏有效的拮抗劑等[1]。麻醉醫(yī)師可以選擇使用其他藥物來改善鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果，如右美托咪定、氯胺酮、瑞芬太尼和局部麻醉藥等。本文就近些年胃腸內(nèi)鏡檢查的麻醉相關藥物和方法的研究進展進行綜述。

1 右美托咪定

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，既有鎮(zhèn)靜又有鎮(zhèn)痛作用[2]。在一項前瞻性對照研究中，Inatomi 等[3]證實右美托咪定用于內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）手術的安全性和有效性。與單純使用咪達唑侖比較，聯(lián)合使用右美托咪定可降低氧飽和度下降和其他呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率。

在接受內(nèi)鏡黏膜下剝離術的患者中，右美托咪定和瑞芬太尼的療效和安全性與丙泊酚和瑞芬太尼相當，此外，右美托咪定還有降低胃動力的優(yōu)勢因而被內(nèi)鏡醫(yī)師所青睞[4]。一項關于右美托咪定與丙泊酚聯(lián)合用于胃腸鏡檢查的meta 分析[5]，比較了其他鎮(zhèn)靜催眠藥同時使用或不使用右美托咪定的麻醉效果，發(fā)現(xiàn)使用右美托咪定的患者滿意度顯著降低，并發(fā)癥發(fā)生率相似。麻醉醫(yī)師常以靜脈滴定右美托咪定的方式對患者進行鎮(zhèn)靜催眠[6]。

2 氯胺酮

氯胺酮確切的作用機制尚不清楚，全身麻醉作用的最可能途徑是阻斷額葉到頂葉分布的皮質-皮質信息傳遞[7]。有少數(shù)麻醉醫(yī)生認為，將氯胺酮與丙泊酚合用（被稱之為“酮酚”）能增加血流動力學穩(wěn)定性，減少呼吸抑制，并減少丙泊酚用量[8]。

在一項前瞻性試驗中，研究者發(fā)現(xiàn)氯胺酮組的鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于苯二氮卓類和哌替啶鎮(zhèn)靜治療的患者，且復蘇時間縮短（P < 0.0001）[9]。

兒童使用氯胺酮需注意副作用的發(fā)生。在一項2～12 歲兒童患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)[10]，注射氯胺酮后，少數(shù)患者出現(xiàn)唾液增多，心動過速或術后口腔干燥等副作用。

通常將氯胺酮與丙泊酚聯(lián)合用于內(nèi)鏡檢查，丙泊酚-氯胺酮以2:1 或3:1、4:1 的比例聯(lián)合應用已被證實安全有效。兩者按照4:1 的比例混合呼吸抑制和術后嗜睡的發(fā)生率最低[11]。

3 局部麻醉藥

在內(nèi)窺鏡或支氣管鏡置入之前，患者經(jīng)常需要進行上呼吸道的表面麻醉，常用的藥物有可卡因（4%）、丁卡因（1%）、苯佐卡因（20%）和利多卡因（1%～10%）[12]。

上消化道內(nèi)鏡檢查患者使用表面麻醉藥的可行性一直以來是有爭議的。在一項隨機對照試驗中，Khodoostan 等[13]分別用利多卡因溶液和噴霧劑對130 例內(nèi)鏡檢查患者進行表面麻醉，發(fā)現(xiàn)兩組在操作簡便性、患者耐受性和滿意度方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。表面麻醉雖然能有效減少內(nèi)鏡置入后的不良感受，但并不能減輕患者焦慮。所以除非患者有嚴重禁忌證，一般建議表面麻醉配合使用鎮(zhèn)靜劑。Davis 等[14]在另外一項研究中隨機選擇了95 例接受上消化道內(nèi)鏡檢查的患者，采用2%丁卡因或14%苯佐卡因噴霧劑進行局部咽部麻醉或無咽部表面麻醉，此外所有患者均接受靜脈注射咪達唑侖或哌替啶，結果提示使用局部麻醉藥后患者耐受性并無顯著改善。同樣，Sun 等[15]發(fā)現(xiàn)在上消化道內(nèi)鏡檢查中使用丙泊酚鎮(zhèn)靜配合利多卡因表面麻醉并不能進一步減輕患者咽部不適感。

當使用較高劑量的苯佐卡因和丁卡因時，應警惕發(fā)生高鐵血紅蛋白血癥[16]。此外接受咽部麻醉的患者誤吸和術后吸入性肺炎的風險更高[17]。

4 瑞芬太尼

瑞芬太尼是一種超短效阿片類藥物，通過血漿和紅細胞中的酯酶代謝得以迅速消除，呈現(xiàn)與輸注持續(xù)時間無關的固定的消除半衰期[8]。

在一項將瑞芬太尼以不同的輸注速率進行單次自控注射的效果進行比較的研究中，發(fā)現(xiàn)0.5 μg/kg和0.8 μg/kg 輸注劑量鎮(zhèn)痛效果相當[18]。另一種有效的使用方法是術前靜脈注射0.03 mg/kg 咪達唑侖，然后單次注射瑞芬太尼后以患者自控給藥的方式進行鎮(zhèn)痛，不設定“鎖定”時間[19]。瑞芬太尼臨床應用的主要優(yōu)勢在于：快速起效和快速代謝，鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用，易于滴定到所需水平，快速復蘇和良好的安全性等[20]。

還有一種方案是瑞芬太尼和氯胺酮混合使用。Karacaer 等[21]將70 例2～60 歲計劃進行結腸鏡檢查患者隨機分為兩組，瑞芬太尼-氯胺酮組靜脈注射氯胺酮2 mg/kg 和瑞芬太尼0.25 μg/kg，后持續(xù)輸注瑞芬太尼0.1 μg/（kg·min）；丙泊酚-氯胺酮組靜脈注射丙泊酚1 mg/kg 和氯胺酮2 mg/kg，后持續(xù)輸注丙泊酚1 mg/（kg·h），結果發(fā)現(xiàn)兩種方案均能安全有效的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛；瑞芬太尼-氯胺酮組患者呼吸抑制較輕且鎮(zhèn)靜評分優(yōu)于丙泊酚-氯胺酮組（P < 0.05）；兩組心動過緩和唾液分泌等副作用比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

5 瑞馬唑侖

瑞馬唑侖作為一種新藥，在藥效學方面，是一種類似于咪唑安定的超短效苯二氮卓類藥物[22]。在藥代動力學方面，其化學結構中特意引入了一個羧酸酯鍵，作用又類似于瑞芬太尼，能被血液中非特異性的組織酯酶代謝。瑞馬唑侖代謝與劑量無關，遵循一級動力學模型，用于肝腎功能損傷的患者不必擔心因使用時間長而影響藥物代謝。它的平均清除率為（70.3±13.9）L/h，平均穩(wěn)態(tài)分布體積為（34.8±9.4）L[23]。

瑞馬唑侖在胃腸道內(nèi)鏡檢查中的早期應用研究并不理想。在為上消化道內(nèi)鏡檢查的患者提供鎮(zhèn)靜的Ⅱa 期臨床試驗中，有研究者發(fā)現(xiàn)瑞馬唑侖復蘇時間比咪達唑侖短，起效時間與咪達唑侖差異不明顯。不足之處在于，即使使用高劑量的瑞馬唑侖（0.2 mg/kg）仍有56%的失敗率，25%的患者由于鎮(zhèn)靜失敗而不能完成手術[24]。

一項在門診結腸鏡檢查中應用瑞馬唑侖的隨機雙盲試驗中，Rex 等[25]證實，與對照組（使用咪達唑侖拮抗劑）和單用咪達唑侖比較，使用瑞馬唑侖患者的神經(jīng)精神方面的功能恢復更快。內(nèi)鏡檢查后復蘇時間較長是所有苯二氮卓類藥物（包括咪唑安定）面臨的共同問題[26-28]。

瑞馬唑侖除了提供相似程度的鎮(zhèn)靜效果，患者對鎮(zhèn)靜蘇醒后的滿意度也與丙泊酚相當[29]。

6 奧利西丁

嗎啡這類的阿片類藥物通過與μ 阿片受體結合激活兩條信號途徑來發(fā)揮作用：一條是與鎮(zhèn)痛相關的G 蛋白偶聯(lián)途徑；一條是與阿片相關副反應有關的β抑制蛋白聚集，引發(fā)相關不良反應，如呼吸抑制、胃腸道副作用、痛覺過敏、耐受和成癮等[30]。奧利西丁是一種在研的新藥，是一種G-蛋白介導的類阿片激動劑。Liang 等[31]使用小鼠甩尾試驗證明奧利西丁的鎮(zhèn)痛活性是嗎啡的4 倍，在增加給藥劑量4 d 后，奧利西丁引起的耐受性和阿片誘導的痛覺過敏比嗎啡?。≒ < 0.001）。

奧利西丁在較少的不良反應下能夠提供與嗎啡相似的鎮(zhèn)痛作用，在短期給藥中，也可以減輕便秘和呼吸抑制等副反應[32-33]。

7 總結

在胃腸內(nèi)鏡使用的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物研究已經(jīng)取得顯著進展，將現(xiàn)有的鎮(zhèn)靜藥物進行適當改進以達到更好的臨床效果可能是目前研究的主要思路。這些藥物中，右美托咪定起效時間長、代謝慢、復蘇時間長是其明顯的不足，混合使用丙泊酚后很容易克服這一缺陷。氯胺酮在小兒胃腸內(nèi)鏡檢查中一直備受關注，呼吸抑制小、循環(huán)穩(wěn)定是其主要優(yōu)勢，聯(lián)合使用苯二氮卓類藥物能明顯改善氯胺酮造成分泌物增多的問題。新型苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥瑞馬唑侖起效快、代謝快，成為胃腸內(nèi)鏡檢查使用的短效鎮(zhèn)靜劑。咽部局部麻醉藥的使用可顯著降低丙泊酚用量，但是應注意該藥物使用局限性和毒性風險。G-蛋白介導的阿片類激動劑奧利西丁既可產(chǎn)生與嗎啡程度相當?shù)逆?zhèn)痛作用，又避免了阿片類產(chǎn)生的呼吸抑制、耐受性、胃腸道相關的副作用等，將對胃腸內(nèi)鏡檢查時鎮(zhèn)靜和麻醉的方案帶來里程碑式的改變。上述鎮(zhèn)靜藥物各有利弊，因而對于需要行鎮(zhèn)靜下胃腸鏡檢查的患者應根據(jù)其具體的檢查方式和操作時間等，選擇最佳的鎮(zhèn)靜藥物和方案。