耐藥非結(jié)核分枝桿菌肺部疾病治療進(jìn)展

魏華英 楊 洋 仵永楓 畫 偉 張玉林

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染中心，北京 100069

非結(jié)核分枝桿菌（NTM）是廣泛存在于水、土壤和灰塵等自然環(huán)境中的一類分枝桿菌，NTM 感染常發(fā)生在有慢性基礎(chǔ)肺部疾病及免疫抑制的人群中，通過呼吸道、胃腸道和皮膚等途徑侵入人體后，其致病過程與結(jié)核病相似，病理所見也與結(jié)核病無很大差異[1]，因此在沒有先進(jìn)的檢測方法之前常將其經(jīng)驗(yàn)性當(dāng)作結(jié)核病來治療。如今隨著檢測手段的提高，NTM 感染也逐漸受到關(guān)注，但NTM 耐藥性的產(chǎn)生以及體內(nèi)外藥敏試驗(yàn)結(jié)果不一致等問題也使其的治療愈加困難。新藥的研究耗時長，不能短時間內(nèi)用于臨床，因此已有藥物的再使用成為目前可能的治療手段，本文綜述了目前用于NTM 治療，以指南為基礎(chǔ)的及其他可能有效的藥物的研究進(jìn)展。

1 流行病學(xué)

隨著人們對NTM 認(rèn)識的提高、實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)和方法的進(jìn)步、人口老齡化、免疫抑制人群增多及環(huán)境暴露的增加，由NTM 引起的疾病的發(fā)病率和患病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢。我國結(jié)核病流行病學(xué)凋查資料顯示，NTM 的分離率在1990 年為4.9%，2000 年為11.1%，到2010 年已升至22.9%[2]。在日本從1970—2010 年，NTM 相關(guān)死亡率也呈逐年增加的趨勢[3]。

2 鳥分枝桿菌感染的治療

2.1 大環(huán)內(nèi)酯類敏感的鳥分枝桿菌肺病治療

大環(huán)內(nèi)酯類是治療鳥分枝桿菌復(fù)合群肺病（Mycobacterium avium complex-pulmonary disease，MACPD）的基礎(chǔ)用藥，是目前唯一能確定有確切療效的藥物。MAC-PD 治療通常采用克拉霉素（或阿奇霉素）+利福平（或利福布?。?乙胺丁醇3 藥聯(lián)合療法，對于感染較重者可采用每日治療方案，治療空洞型或進(jìn)展型MAC-PD 的前2～3 個月可加用阿米卡星和鏈霉素[1,4]。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，在基于大環(huán)內(nèi)酯的3 種藥物治療的基礎(chǔ)上使用鏈霉素3 個月，痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率明顯提高[5]，雖延長注射用氨基糖苷類藥物的使用時間可以改善預(yù)后，但由于其腎毒性、前庭毒性及耳毒性，注射類氨基糖苷類藥物并不適合作為全身、長期用藥。

2.2 大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的MAC-PD 治療

獲得性大環(huán)內(nèi)酯類耐藥與23S rRNA 基因突變有關(guān)，該基因突變導(dǎo)致RNA 中2058 或2059 位（大腸桿菌編號）堿基發(fā)生改變，從而影響大環(huán)內(nèi)酯類化合物與23S rRNA 的結(jié)合[6]。最低抑菌濃度（MIC）≥32 μg/mL視為MAC 對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥，單獨(dú)使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物常導(dǎo)致獲得性大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的發(fā)生[7-8]。一項(xiàng)臨床研究顯示，在檢測到大環(huán)內(nèi)酯耐藥后繼續(xù)大環(huán)內(nèi)酯治療的患者與停止大環(huán)內(nèi)酯治療的患者比較，預(yù)后不佳[8]。國內(nèi)外指南均不建議耐藥出現(xiàn)后繼續(xù)使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物，我國及美國胸科學(xué)會與美國傳染病學(xué)會（ATS/IDSA）指南建議使用阿米卡星（或鏈霉素）、異煙肼、利福布?。ɑ蚶Ｆ剑┖鸵野范〈?。氨基糖苷類化合物對NTM 具有明顯的濃度依賴性殺菌活性，全身用藥風(fēng)險較大，因此霧化吸入阿米卡星可作為治療大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的MAC-PD 的新方法[9]，最近開發(fā)的新型脂質(zhì)體劑型阿米卡星脂質(zhì)體吸入混懸液（ALIS）既可以增強(qiáng)局部藥物濃度，又降低了全身用藥的不良反應(yīng)。最新一項(xiàng)研究顯示，接受ALIS 治療的患者相比于僅基于指南用藥治療的患者6 個月內(nèi)痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率升高[10]，只是相關(guān)的呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)如發(fā)聲困難、咳嗽、呼吸困難、咯血、咽痛發(fā)生率增加，而且吸入的劑量和藥物配伍仍需進(jìn)一步研究。

氯法齊明（CFZ）可用于治療大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的MAC-PD 患者。一項(xiàng)研究評估了112 例患者使用含CFZ 方案的有效性和安全性，其中87 例患者為治療失敗的難治性病例，在本研究中，MAC-PD 患者的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率為42%[11]，表明CFZ 具有良好的耐受性和療效。另有一項(xiàng)研究比較了CFZ+乙胺丁醇+大環(huán)內(nèi)酯類方案與利福平+乙胺丁醇+大環(huán)內(nèi)酯類方案的療效，發(fā)現(xiàn)兩組初始療效與再治療率無顯著差異，因此可將CFZ 作為治療MAC-PD 的藥物之一[12]。且另一項(xiàng)研究顯示CFZ 與阿米卡星或克拉霉素有協(xié)同作用[13]，使用時應(yīng)注意常見的皮膚和胃腸道不良反應(yīng)。

2.3 艾滋病患者M(jìn)AC 感染的治療

在艾滋病患者中MAC 常引起播散性感染，尤其常見于CD4+T 細(xì)胞＜50 cells/μL 的免疫抑制較重的艾滋病患者，但隨著抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（anti-retroviral therapy，ART）的普遍應(yīng)用以來，MAC 引起的播散性感染較之前明顯減少，不過ART 治療后，CD4+T 細(xì)胞水平上升，使機(jī)體對感染的防御反應(yīng)增強(qiáng)，易導(dǎo)致免疫重建炎癥綜合征（IRIS）的發(fā)生[14]，MAC 是NTM 相關(guān)IRIS 中最常見的病原菌[15]。我國建議播散性MAC 感染者治療方案為： 克拉霉素1000 mg/d 或阿奇霉素250～300 mg/d、利福布汀300 mg/d 和乙胺丁醇15 mg/（kg·d），并注意利福布汀與大環(huán)內(nèi)酯類和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物之間的相互作用[1]。CFZ 不適用于艾滋病患者的MAC 感染的治療，因其會增加該人群的死亡率[16]。

3 堪薩斯分枝桿菌感染的治療

3.1 利福平敏感的堪薩斯分枝桿菌肺病治療

我國推薦用藥方案為：利福平10 mg/kg（最大量不超過600 mg）、異煙肼5 mg/kg（最大量為300 mg）、乙胺丁醇15 mg/kg，療程至痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰12 個月[1]。也有研究支持在以上3 藥聯(lián)合治療方案基礎(chǔ)上，前2～3 個月加用鏈霉素治療，但不作為常規(guī)推薦使用[17]。

3.2 利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌肺病治療

利福平耐藥性的產(chǎn)生與編碼RNA 聚合酶β 亞基的rpoB 基因突變有關(guān)[6]，一項(xiàng)對于利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌感染者的研究顯示，每日使用高劑量的乙胺丁醇、異煙肼、磺胺甲惡唑聯(lián)合氨基糖苷類藥物治療后，可實(shí)現(xiàn)痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰[18]。因此，鑒于氨基糖苷類相關(guān)毒性的高發(fā)生率和新型大環(huán)內(nèi)酯和氟喹諾酮類藥物對堪薩斯分枝桿菌的高效性，可考慮采用含大環(huán)內(nèi)酯和氟喹諾酮類藥物的治療方案[19]。ATS/IDSA 指南推薦大環(huán)內(nèi)酯類藥物（如克拉霉素）、莫西沙星，以及基于體外敏感性的第3 種藥物[4]。

3.3 異煙肼耐藥的堪薩斯分枝桿菌肺病治療

堪薩斯分枝桿菌對克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有較高的體外活性，有專家建議用大環(huán)內(nèi)酯類代替異煙肼來治療堪薩斯分枝桿菌感染[19]，在一項(xiàng)對18 例堪薩斯分枝桿菌感染患者的研究中，克拉霉素、乙胺丁醇和利福平的間歇性治療顯示有效，大多數(shù)患者在2 個月內(nèi)痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，且無復(fù)發(fā)病例[20]。另一項(xiàng)使用利福平、乙胺丁醇和克拉霉素治療方案的研究中，治療持續(xù)時間至痰培養(yǎng)陰性12 個月，結(jié)果顯示所有患者均存活，且無復(fù)發(fā)病例[21]。另有研究表明，含大環(huán)內(nèi)酯的治療方案與含異煙肼的治療方案療效相同[22]。英國胸科協(xié)會（BTS）指南也推薦每日使用利福平、乙胺丁醇、異煙肼或大環(huán)內(nèi)酯治療堪薩斯分枝桿菌感染[23]，因此可考慮在異煙肼耐藥的情況下使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療堪薩斯分枝桿菌肺病。

3.4 人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者中堪薩斯分枝桿菌感染的治療

在HIV 感染者中，堪薩斯分枝桿菌感染常見于免疫抑制較輕的個體，常引起肺部的感染，并通常伴有肺門和/或縱隔淋巴結(jié)病[24]。感染HIV 者的堪薩斯分枝桿菌感染治療與未感染HIV 者相同，與ART 相結(jié)合可提高生存率，利福平與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的相互作用仍是需要關(guān)注的問題，可考慮使用利福布汀代替利福平以減少藥物相互作用的發(fā)生。

4 膿腫分枝桿菌感染的治療

膿腫分枝桿菌在亞洲人中感染的風(fēng)險明顯高于其他人群[25]，在我國屬第3 位最易感染的NTM 菌種。它是快速生長型NTM 中最易引起NTM 肺病的病原菌，且對抗結(jié)核藥物均有耐藥性，我國推薦治療方案：采用一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)合1 種或多種靜脈應(yīng)用藥物，如阿米卡星、頭孢西丁或伊米配能，療程為6 個月，對于肺部病變局限且可耐受手術(shù)的患者，可同時采用外科手術(shù)治療[1]。

目前還沒有任何治療方案證明對內(nèi)源性或獲得性大環(huán)內(nèi)酯耐藥的膿腫分枝桿菌肺?。∕AB-PD）有效，BTS 指南建議在個體藥敏試驗(yàn)結(jié)果和患者耐受的基礎(chǔ)上，先進(jìn)行至少1 個月的初始階段治療，包括2個或3 個靜脈應(yīng)用的抗生素，如阿米卡星、替加環(huán)素和/或亞胺培南；持續(xù)治療階段采用：吸入阿米卡星[26]加2～4 種口服抗生素（根據(jù)個體藥敏試驗(yàn)結(jié)果和患者的耐受性選擇），包括氯法齊明、利奈唑胺、二甲胺四環(huán)素、莫西沙星、復(fù)方磺胺甲惡唑。對于獲得性大環(huán)內(nèi)酯耐藥的MAB-PD 患者，BTS 指南建議對能耐受的患者將靜脈抗生素治療時間延長至3～6 個月[23]，雖然替加環(huán)素殺菌作用較強(qiáng)，但胃腸道反映較重，患者耐受性較差，因此初始階段靜脈應(yīng)用抗生素多采用阿米卡星、亞胺培南（或頭孢西?。27-28]。

貝達(dá)奎林對膿腫分枝桿菌有很強(qiáng)的活性，在臨床分離株中的MIC 較低，在臨床前模型中顯示有效[29-30]，但目前只在一項(xiàng)包括4 例難治性MAB-PD 患者的病例研究中顯示治療效果良好[31]，仍需進(jìn)行大量臨床研究以證實(shí)其有效性。在一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)研究中顯示，貝達(dá)奎林和氯法齊明聯(lián)合治療對膿腫分枝桿菌感染有一定療效，在小鼠模型試驗(yàn)中，貝達(dá)奎林和氯法齊明聯(lián)合治療比單藥治療表現(xiàn)出更強(qiáng)的治療活性[32]，因此可考慮作為大環(huán)內(nèi)酯耐藥的MAB-PD 患者的治療藥物。

5 總結(jié)

由NTM 引起的疾病發(fā)病率和患病率逐年上升，但治療藥物的體內(nèi)外敏感性并不一致，為治療方案的研究帶來了更大的挑戰(zhàn)。有研究顯示藥物體內(nèi)及體外藥物敏感性差異較大的可能原因是NTM 生物膜的存在，導(dǎo)致藥物無法真正在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮相應(yīng)的殺菌或抑菌作用，因此不應(yīng)只關(guān)注藥物的MIC，還應(yīng)注意藥物的吸收、分布、代謝機(jī)制[33]，最近一項(xiàng)關(guān)于NTM 生物膜的研究似乎可作為新藥研究的切入點(diǎn)，該研究顯示脫氧核糖核酸酶（DNase）治療可用于克服生物膜耐藥性，DNase 聯(lián)合抗生素比單獨(dú)使用抗生素更有效[34]。已有藥物的重新使用及新劑型的研究也對治療有益，但目前對于NTM 的臨床治療研究仍較少，很多藥物研究結(jié)果實(shí)用性不強(qiáng)，菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)應(yīng)仍為后續(xù)治療的關(guān)鍵步驟。