中藥品種研究對中藥制劑質(zhì)量的影響分析△

汪莉，李成義

甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，甘肅 蘭州 730000

中藥制劑是在中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論指導(dǎo)下，以中藥為原料，根據(jù)處方將其制成某種劑型，標(biāo)明功能、主治和用法、用量，以規(guī)定的規(guī)格供臨床直接使用[1]。因此，中藥制劑質(zhì)量的好壞與中藥材的質(zhì)量密切相關(guān)，其質(zhì)量涉及從原料藥到成品的一系列過程[2]。其中，中藥品種的研究在中藥制劑質(zhì)量控制中具有重要的地位和作用。中藥品種含義比較廣泛，它既包括自然環(huán)境下野生的藥用動植物物種，即中藥品種的基原，也包括生物學(xué)上人工栽培或馴養(yǎng)的藥用動植物品種，還包括中藥的個藥即藥味的稱謂和計(jì)量[3]。中藥材作為中藥制劑的原材料，《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)所收載的有一部分是多基原中藥材，然而，多基原中藥材對中藥制劑質(zhì)量的影響并沒有引起足夠的重視，本文從中藥基原品種的不同研究方向?qū)χ兴幹苿┵|(zhì)量的影響進(jìn)行分析，為開發(fā)安全、有效、穩(wěn)定的中藥制劑提供保障。

1 中藥品種及其制劑質(zhì)量現(xiàn)狀

中藥材來源分布十分廣泛，中藥品種繁多，經(jīng)過多年的開發(fā)應(yīng)用，主流品種發(fā)生變遷，各地又有其習(xí)用品種，資源開發(fā)也出現(xiàn)了代用品和新品種，使得同名異物、同物異名、品種混亂現(xiàn)象十分嚴(yán)重。然而，同一藥材不同的基原，不同的品種，其內(nèi)在質(zhì)量和藥效作用的差異容易被忽略。例如，人們常泡水喝用于清熱解毒的中藥金銀花，在2000年版《中國藥典》中記載有4個品種，即忍冬、紅腺忍冬、山銀花、毛花柱忍冬。由于品種不同，控制品種質(zhì)量的指標(biāo)性成分綠原酸的含量也有差別，其藥效作用強(qiáng)度也有差異，鑒于此，2005年版《中國藥典》只收載了綠原酸含量最高的忍冬這一品種，將山銀花作為新增品種單列[4]。1963至2000年版《中國藥典》記載中藥前胡的基原植物有2種，即白花前胡和紫花前胡，有研究發(fā)現(xiàn)這2種前胡在化學(xué)成分和生物學(xué)特性上均有所不同，紫花前胡中含有冰片基氯，并且紫花前胡的總香豆素含量高于白花前胡。因此，在2010年版《中國藥典》中將紫花前胡單列[5]。類似的中藥基原品種變遷的藥材還有紫草、黃柏、葛根等。多基原中藥材在全部中藥材中占比較大，不同基原品種勢必會導(dǎo)致中藥材及中藥飲片質(zhì)量存在差異，而大多數(shù)中藥成方制劑中都含有多基原中藥材，進(jìn)而會導(dǎo)致臨床處方和以其為主的中藥成方制劑最終療效產(chǎn)生差異，影響中藥成方制劑臨床應(yīng)用的穩(wěn)定性與一致性。

目前，市場上中藥制劑品種繁多、劑型豐富。然而，由于中藥制劑本身的化學(xué)成分復(fù)雜，加之從原料藥到成品的一系列過程中變異來源較多，導(dǎo)致同一品種、不同廠家，甚至同一廠家不同批次間中藥制劑產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊。杜聞杉等[6]利用HPLC對市售10個廠家三黃片中游離蒽醌、結(jié)合蒽醌及其苷含量進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，10個廠家三黃片中大黃總蒽醌含量差別比較大，特別是作為三黃片發(fā)揮瀉下藥效作用的結(jié)合蒽醌含量也相差懸殊。分析其原因，處方中主要成分之一大黃為3基原中藥材。有研究[7]表明：不同基原大黃的瀉下作用存在一定差異，掌葉大黃和藥用大黃的瀉下作用是唐古特大黃瀉下作用的1/4，而藥用大黃和掌葉大黃的瀉下作用相差不大，所以，若生產(chǎn)廠家在不能明確中藥制劑所用原料藥材基原的情況下就將其用于制劑，這將嚴(yán)重影響中藥制劑的臨床療效及安全穩(wěn)定。以柴胡為例，由于柴胡屬的植物品種多，分布廣，東北地區(qū)黑龍江巴彥縣曾把有毒性的大葉柴胡及其變種的根莖當(dāng)作柴胡使用，制作蜜丸或散劑，服用后發(fā)生了嚴(yán)重的中毒事件[8]。因此，必須要注重中藥制劑原料藥材的基原品種，從源頭上保證其正確性，否則之后的工作只會是事倍功半，不僅會影響臨床療效，嚴(yán)重會危及患者生命。

2 中藥品種研究與中藥制劑質(zhì)量

2.1 本草學(xué)研究與中藥制劑質(zhì)量

藥物品種混亂的現(xiàn)象自古有之，而中藥品種本草學(xué)研究的重點(diǎn)就在于中藥材基原品種的本草考證，中藥品種研究泰斗謝宗萬教授曾在其著作《中藥品種理論與應(yīng)用》中指出：“中藥品種的本草考證是以歷代本草文獻(xiàn)中所記載的藥物原植物形態(tài)、采收季節(jié)、產(chǎn)地分布、名稱等資料為基礎(chǔ)，結(jié)合分類學(xué)知識及當(dāng)今藥材市場調(diào)查鑒定，核實(shí)古今用藥品種的延續(xù)與變遷，考證出傳統(tǒng)藥用正品和法定正品[9]。”簡言之，本草考證的核心就是理清中藥材的基原品種。梁代陶弘景的《本草經(jīng)集注》是最早的中藥材基原品種考證著作，其后，歷代本草學(xué)家都對中藥材基原品種的考證做了大量的工作。唐代官修本草《新修本草》，作為我國和世界上的第一部藥典，記載了較多的基原考證，并將藥圖與文字描述相結(jié)合，為后世的本草考證打下了基礎(chǔ)。唐代陳藏器的《本草拾遺》對藥物生境、形態(tài)的描述，都很真實(shí)，對藥物品種的本草考證也卓有貢獻(xiàn)。其“解紛”部分，就是對藥物品種混亂的辨析與澄清，并且糾正了前代本草的錯誤，如姜黃條下[10]陳藏器“解紛”云：“今速味苦，色青；姜黃味辛，溫，無毒，色黃，主破血下氣，溫不寒；郁金味苦，寒，色赤，主馬熱病。三物不同，所用各別”。宋代時，由于醫(yī)藥的發(fā)展，藥物品種越趨繁多，本草著作繁榮，中藥基原品種的本草考證研究也成果豐富。宋代嘉佑年間，蘇頌等的《圖經(jīng)本草》，是一部系統(tǒng)性的藥物品種考證專著，記載了許多藥物的不同品種，并且重視不同品種藥物的真?zhèn)蝺?yōu)劣辨別，具有較強(qiáng)的藥物品種意識[11]。北宋后期蜀醫(yī)唐慎微的《證類本草》集本草與圖經(jīng)于一體，是當(dāng)今研究宋代以前本草發(fā)展的最完備本草，更是對藥物基原品種進(jìn)行考證所必需的參考文獻(xiàn)。明代李時珍撰著的《本草綱目》被譽(yù)為“東方藥物巨典”，它不僅是一部綜合性較強(qiáng)的本草學(xué)巨著，而且在藥物基原品種考證方面的成就頗多，其“集解”部分引錄了許多現(xiàn)代已經(jīng)失傳的古代本草對藥物鑒別的記載，為藥物品種的考證提供了重要依據(jù)[12]。清代吳其浚編撰的《植物名實(shí)圖考》和《植物名實(shí)圖考長編》，是植物學(xué)方面科學(xué)價值比較高的名著，也是藥用植物品種考證的重要中藥典籍。以上歷代本草研究不僅為中藥成方制劑投料藥的品種考證研究提供了寶貴的史料，同時，也有利于古方藥物的品種考證及古代經(jīng)典名方的挖掘和繼承，為新藥研究開辟新的道路，屠呦呦就是通過研究晉代葛洪《肘后備急方》青蒿治瘧病方，發(fā)現(xiàn)了青蒿素，再經(jīng)過科研實(shí)驗(yàn)取得的科研成果，為中醫(yī)藥的發(fā)展做出了巨大貢獻(xiàn)。

2.2 鑒定學(xué)研究與中藥制劑質(zhì)量

中藥品種的分類鑒定在中藥質(zhì)量控制中具有非常重要的地位和作用，謝宗萬教授對中藥品種鑒定的重要性進(jìn)行論述時說到：“品種一錯，全盤皆否”[2]，就是說，在進(jìn)行中藥質(zhì)量控制時必須要首先確認(rèn)中藥品種，即保證其源頭的正確性，然后再進(jìn)行后續(xù)的工作。實(shí)踐出真知，中藥鑒別是在長期的實(shí)踐過程中形成和發(fā)展起來的，由古代傳說的“神農(nóng)嘗百草”到近現(xiàn)代的性狀鑒定、顯微鑒定、理化鑒定。然而，隨著科技的不斷發(fā)展，中藥品種鑒定的內(nèi)容和手段也相應(yīng)得到了豐富和發(fā)展，人們開始從細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)、化學(xué)、超微結(jié)構(gòu)和微形態(tài)學(xué)等方面探試分類鑒定的新依據(jù)、新技術(shù)、新方法[13]。這些新技術(shù)、新方法在一定程度上彌補(bǔ)了傳統(tǒng)鑒定方法的不足，其用于中藥品種鑒定的成果也已經(jīng)有很多，如廖理曦等[14]利用基因測序技術(shù)對5種海蛇的2種基因序列進(jìn)行測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)核糖體16S rDNA 基因條形碼能初步區(qū)分海蛇種屬，COI基因條形碼序列種內(nèi)種間差異明顯，能進(jìn)一步區(qū)分海蛇品種。陳永剛[15]將成熟白木香(含脂，即沉香)與未成熟白木香進(jìn)行X射線衍射，發(fā)現(xiàn)2種白木香的X射線譜圖有明顯的特征性。李明[16]利用過氧化物同工酶電泳方法，對當(dāng)歸及其混偽品歐當(dāng)歸、獨(dú)活進(jìn)行鑒別。何丹等[17]建立液質(zhì)聯(lián)用對瑞香狼毒、狼毒大戟及月腺大戟 3 種狼毒藥材進(jìn)行鑒定，確定了不同狼毒鑒定的特征峰。近年來，這些新技術(shù)也用于中成藥的鑒定，如王麗麗[18]以含有名貴中藥材的中成藥人參健脾丸、人參歸脾丸、蛇膽川貝膠囊、啟脾丸為研究對象，用DNA條形碼對其所含成分進(jìn)行測序和分析，結(jié)果在4種中成藥中均檢測到了正品中藥材的近緣種，這將嚴(yán)重威脅中成藥的用藥安全。石林春等[19]利用DNA 條形碼技術(shù)對如意金黃散投料藥材基原品種進(jìn)行識別，檢測到蒼術(shù)的混偽品朝鮮蒼術(shù)以及天南星的混偽品虎掌南星，表明如意金黃散臨床使用的有效性和安全性存在潛在風(fēng)險。同時，也說明中藥鑒定的新技術(shù)有望成為中藥成方制劑鑒定的新方法，為中藥制劑組分的鑒別測定提供參考，防止其投料藥材參假，保證中藥制劑質(zhì)量安全、穩(wěn)定。

2.3 質(zhì)量評價研究與中藥制劑質(zhì)量

中藥質(zhì)量控制與評價是中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的重點(diǎn)與難點(diǎn)，也是保障中藥安全、有效的關(guān)鍵點(diǎn)。傳統(tǒng)中藥材質(zhì)量評價主要依靠外觀性狀特征，即“辨狀論質(zhì)”，其中“道地藥材”就是典型代表。然而，傳統(tǒng)的“辨狀論質(zhì)”帶有一定的主觀性，難以客觀準(zhǔn)確地對其評價指標(biāo)進(jìn)行量化，進(jìn)而導(dǎo)致一些經(jīng)驗(yàn)傳承困難、評判的準(zhǔn)確性也較差。現(xiàn)行的中藥材質(zhì)量控制與評價模式主要依靠有效成分含量測定和指紋圖譜技術(shù)，與傳統(tǒng)“辨狀論質(zhì)”評價相比，現(xiàn)代新技術(shù)對中藥材質(zhì)量的可控性有了很大的提高[20-21]。李琪等[22]研究了3個品種小檗的化學(xué)成分差異，結(jié)果藥根堿和蟾毒色胺內(nèi)鹽為3個小檗品種間的主要差異成分，與甘肅小檗及鮮黃小檗相比，匙葉小檗含有明顯較多的藥根堿，且匙葉小檗中的蟾毒色胺內(nèi)鹽含量明顯比甘肅小檗更高，這為小檗皮藥材的質(zhì)量控制提供了參考依據(jù)。近年，指紋圖譜在中成藥質(zhì)量整體評價中的應(yīng)用也越來越廣泛，姚令文等[23]以冠脈寧膠囊、牛黃消炎片、生脈注射液為實(shí)例，采用指紋圖譜、特征圖譜技術(shù)對中藥復(fù)方制劑中大量化學(xué)成分信息進(jìn)行提取及量化，實(shí)現(xiàn)對中藥材、中成藥的質(zhì)量評價。然而，中藥成分復(fù)雜，單味藥就有很多成分，對于中藥成方制劑，多味藥在一起，組成復(fù)雜、劑型多樣、檢測指標(biāo)較難建立，因此，現(xiàn)行的中藥質(zhì)量控制技術(shù)在中藥材及中成藥質(zhì)量控制與評價中還是具有一定的局限性，存在1種有效成分對應(yīng)多種藥材或1種藥材的質(zhì)控成分并不是其有效成分的現(xiàn)象，這就無法反映中藥整體的安全性和有效性，難以實(shí)現(xiàn)對中藥質(zhì)量的全面控制與評價。針對這一問題，大量的研究人員將目光投入到生物效應(yīng)評價法，并將化學(xué)成分、指紋圖譜、生物效應(yīng)評價聯(lián)用，從化學(xué)和生物學(xué)的雙重角度共同對中藥質(zhì)量進(jìn)行把關(guān)，實(shí)現(xiàn)了對中藥材質(zhì)量的整體評價，達(dá)到了質(zhì)量可控的目的，這也有望為中藥制劑的質(zhì)量控制與評價方法提供較好的借鑒[24]。

2.4 藥理活性研究與中藥制劑質(zhì)量

中藥材不同品種化學(xué)成分組成或含量存在差別，藥理活性也有不同程度的差異。有研究發(fā)現(xiàn)，《中國藥典》所載大黃的3個品種瀉下活性與瀉下組分存在較大差異[7]。孟憲麗等[25]觀察了2種不同品種的前胡對急性“血瘀”證大鼠血流變學(xué)和 二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)家兔血小板聚集功能的影響以及祛痰作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同品種的前胡藥理作用有所差異，紫花前胡在改善血液狀態(tài)方面作用較強(qiáng)；而在祛痰方面，白花前胡作用較強(qiáng)。李秀嬋等[26]對3種鹿蹄草的水提醇沉部分進(jìn)行藥理和毒理學(xué)研究，結(jié)果表明，大理鹿蹄草在抗心室纖顫、增強(qiáng)心肌收縮力、延長常壓缺氧生存時間方面表現(xiàn)出較強(qiáng)的作用；而普通鹿蹄草和鹿蹄草的消炎、鎮(zhèn)痛作用明顯優(yōu)于大理鹿蹄草。因此，注重中藥不同品種藥理活性及其機(jī)制的研究，可為中藥新品種的開發(fā)提供依據(jù)。

中藥復(fù)方是中藥用藥的主要形式，其具有藥味多，成分多的特點(diǎn)，目前，中藥復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)理研究方法主要是血清藥理學(xué)，血清藥化學(xué)譜效結(jié)合，其研究相對比較滯后，并且傳統(tǒng)的研究方法很難全面闡明其作用機(jī)制，這也是中藥現(xiàn)代化存在的瓶頸問題。針對這一問題，近幾年，學(xué)者將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)廣泛應(yīng)用與中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其機(jī)制的研究，它可以通過藥物作用網(wǎng)絡(luò)研究中藥復(fù)方中較多有效成分的結(jié)構(gòu)和功能的相關(guān)性，構(gòu)建活性成分與疾病靶蛋白相互作用的網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而在分子水平上解釋中藥復(fù)方的作用機(jī)制[27-28]。可為中藥復(fù)方制劑后續(xù)臨床療效評價指標(biāo)的篩選提供研究方向。

3 小結(jié)

質(zhì)量穩(wěn)定、安全的原料是保障中藥制劑質(zhì)量穩(wěn)定的先決條件。中藥材作為中醫(yī)治病救人的物質(zhì)基礎(chǔ)，一旦錯用混亂品種或偽品，不但不能治好病，反而會引發(fā)臨床不良反應(yīng)或中毒事故，甚至?xí)＜吧踩?。另外，有很多中藥材為多基原，品種繁多，不同的品種主要化學(xué)成分或有效成分含量必然存在一定的差異，這就導(dǎo)致中藥材及飲片質(zhì)量參差不齊，而中藥材及中藥飲片作為中藥制劑的原材料，其質(zhì)量勢必會影響中藥成方制劑的質(zhì)量及其臨床應(yīng)用的穩(wěn)定性與安全性。因此，要提高中藥制劑質(zhì)量，必須要進(jìn)行全產(chǎn)業(yè)鏈的質(zhì)量控制，首先要從源頭抓起，保證中藥基原品種的正確性及質(zhì)量，具體可以通過以下幾個措施：1)建立專門中藥制劑藥材生產(chǎn)基地，大力發(fā)展正品優(yōu)質(zhì)道地藥材生產(chǎn)，保證市場需求，不給偽品留可乘之機(jī)；2)要注重野生中藥材品種資源的保護(hù)。隨著我國國民經(jīng)濟(jì)的蓬勃發(fā)展及人民生活水平的日益提高，人們的保健意識越來越強(qiáng)，隨之對中藥的需求也越來越大，這導(dǎo)致一些野生藥材供不應(yīng)求。然而，為了人民的健康，需要有足夠量藥材供應(yīng)的同時還要維持我們賴以生存的大自然的生態(tài)平衡，這就必須要做到開發(fā)與護(hù)育并舉，特別是對珍稀及涉危的藥用動植物品種予以保護(hù)，實(shí)現(xiàn)中藥資源的可持續(xù)利用；3)增強(qiáng)品種質(zhì)量意識。在中藥生產(chǎn)、科研及臨床應(yīng)用的一系列過程中，對其中任何一個中間環(huán)節(jié)都要時刻掌握中藥品種質(zhì)量這條主線，否則，對中藥的真?zhèn)蝺?yōu)劣都無法做到心中有數(shù)，又如何保證其藥效；4)要加強(qiáng)中藥材品種本草考證，理清淵源，區(qū)分中藥的名稱及品種，在品種明確的基礎(chǔ)上，再對其進(jìn)行鑒定、質(zhì)量評價及藥理活性等方面的研究，對于多基原藥材應(yīng)該對其療效差異進(jìn)行比較后，再進(jìn)一步制成相應(yīng)的劑型，保證中藥制劑臨床應(yīng)用的安全、有效、穩(wěn)定，促進(jìn)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。