口服維甲酸在治療皮膚病的應(yīng)用

葉瑞賢，梁曉冬，鄧婕，劉煥顏，熊綺穎，徐曉，張錫寶

（廣州市皮膚病防治所，廣東廣州510095）

維甲酸（Retinoic acid，RA）是一種維生素A衍生物。由于維甲酸影響細(xì)胞增殖和分化、凋亡；血管生成，改善上皮細(xì)胞異常角化和皮脂排泄，并具有免疫調(diào)節(jié)功能，因此維甲酸及其代謝物是科學(xué)家們一直關(guān)注的研究熱點(diǎn)。從20世紀(jì)70年代第一個(gè)維甲酸類藥物應(yīng)用于臨床至今，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各種皮膚病、腫瘤等治療。

1 維甲酸的發(fā)展

1913年，人們首次發(fā)現(xiàn)維生素A對(duì)促進(jìn)小鼠的生長(zhǎng)發(fā)育以及維持正常發(fā)育狀態(tài)有著重要影響；20世紀(jì)20年代，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)維生素A影響正常上皮組織的增殖分化；隨著人工合成維生素A面世，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)維生素A酸可以替代維生素A在生長(zhǎng)和組織的作用；此后維甲酸藥物逐漸應(yīng)用于治療多種疾病包括多種皮膚病、腫瘤、血液疾病等。根據(jù)其結(jié)構(gòu)，目前一般將維甲酸類藥物分為3代：第一代為天然的非芳香維甲酸，包括全反式維甲酸（ATRA）、13-順式維甲酸（13-CRA）、異維 A 酸（Isotretinoin）、維胺酯（Viaminate）等；第二代為單芳香性維甲酸，包括阿維A酯（Etretinate），阿維A酸（Acitretin）等；第三代為多芳香維甲酸，包括芳香維A酸乙酯（Arotinoid ethylester）、甲黃基芳香維A酸（Arotinoid methylsulfone）、阿達(dá)帕林（Adapalene）、他扎羅?。═tazarotene）、貝扎羅汀（Bexarotene）等。

2 維甲酸治療皮膚病的作用特性

維甲酸一般是通過和相應(yīng)的核受體結(jié)合，引起構(gòu)象變化，并暴露出DNA結(jié)合位點(diǎn)與之結(jié)合而起治療作用。自1987年人類發(fā)現(xiàn)維甲酸受體以來，目前已知的維A酸受體分為2大類，即維甲酸受體（Retinoic acid receptors，RARs）和維甲酸 X 受體（Retinoic x receptors，RXRs）。這2類受體各包括3中亞型，分別是 RARα、RARβ、RARγ 和 RXRα、RXRβ、RXRγ[1-2]。在人類表皮中主要表達(dá)的RAR亞型為RARγ，而主要表達(dá)的RXR亞型為RXRα。RARs與RXRs子家族的成員形成異質(zhì)二聚體，并通過在目標(biāo)基因啟動(dòng)子中結(jié)合特定的維甲酸反應(yīng)元件（RAREs）來充當(dāng)配體調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，通過維甲酸信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)靶基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。RARγ/RXRα二聚體被認(rèn)為是調(diào)節(jié)基底上層角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄從而間接調(diào)控角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的主要物質(zhì)。特定維甲酸受體亞型激活或拮抗會(huì)導(dǎo)致維甲酸介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)方式的改變，從而使皮膚結(jié)構(gòu)、功能產(chǎn)生變化。Gericke等[3]研究發(fā)現(xiàn)，使用RARγ激動(dòng)劑、RXR激動(dòng)劑或是ATRA均可使小鼠表皮明顯增厚，且這種作用在ATRA組中表現(xiàn)最為明顯。應(yīng)用合成的RARγ激動(dòng)劑和ATRA都可以誘導(dǎo)皮膚屏障功能相關(guān)靶基因如 Abca12、Flg、Lor、Spink5、Krt16、Hbegf等表達(dá)；正常皮膚屏障功能的維持需要維甲酸介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，因此該過程的失調(diào)可能是皮膚疾病的一個(gè)誘發(fā)因素。此外，2種維甲酸受體有不同的配體結(jié)合親和力：ATRA、13-CRA和阿維A酸對(duì)RARs有高親和力，9-CRA對(duì)RARs及RXRs均有高親和力[4-6]。

3 口服維甲酸治療皮膚病

3.1 銀屑病 銀屑病患者皮損的病理改變主要有：角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖和分化，CD4+、CD8+T細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，炎性因子的高表達(dá)和大量分泌，以及真皮層的內(nèi)皮血管發(fā)生變化。20世紀(jì)70年代，阿維A酯首次應(yīng)用于系統(tǒng)性治療銀屑病[5，7-8]。阿維A酯有強(qiáng)親脂性，易于在脂肪組織中累積，因此有較長(zhǎng)的半衰期；相反，阿維A酸的親脂性較低，半衰期較短，因此更容易從身體中清除，也因?yàn)檫@樣，阿維A酯逐漸被阿維A酸取代[9]。目前，阿維A酸是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）唯一批準(zhǔn)用于系統(tǒng)性治療銀屑病的維甲酸類藥物。阿維A酸作為一種非免疫抑制的抗銀屑病藥物[7-8]，可用于對(duì)免疫抑制劑有禁忌的患者長(zhǎng)期治療。阿維A治療銀屑病通過以下3種主要作用機(jī)制：①促進(jìn)分化異常的角質(zhì)形成細(xì)胞向正常轉(zhuǎn)化；②抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的異常增殖；③抑制炎性因子如白細(xì)胞介素（IL）-12、IL-23、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子（TNF）-α 等釋放。阿維 A酸對(duì)治療除關(guān)節(jié)病型銀屑病外的各型銀屑病均有較好療效[9-10]。斑塊型銀屑病患者一般從低劑量（10～25 mg/d）開始，根據(jù)對(duì)疾病的反應(yīng)和患者的耐受情況逐漸加量（我國(guó)推薦最大劑量40～50 mg/d[10]），病情控制后維持10～20 mg/d。而對(duì)于泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者，則起始劑量從高劑量[0.5～0.75 mg/（kg·d）]開始，隨著病情的好轉(zhuǎn)逐漸減少到最低有效劑量。掌跖膿皰型銀屑病如果對(duì)單一療法的反應(yīng)令人不滿意時(shí)，可考慮聯(lián)合補(bǔ)骨脂素長(zhǎng)波紫外線療法（PUVA）治療。而對(duì)于兒童銀屑病，系統(tǒng)性治療的有效性和安全性的證據(jù)是有限的，治療方法主要參考成人銀屑病的治療指南、少數(shù)病例報(bào)道、專家意見或在其他兒科皮膚疾病中獲得的系統(tǒng)性用藥經(jīng)驗(yàn)[11]。Ergun等[12]對(duì)289例兒童銀屑病患者進(jìn)行一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)用阿維A酸0.3～0.5 mg/（kg·d），平均治療（9.16±9.06）個(gè)月，47.5%的患兒銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分明顯降低，可下降＞75%。在一項(xiàng)對(duì)18例17歲以下銀屑病患兒的回顧性分析中，發(fā)現(xiàn)阿維A平均劑量為0.41 mg/（kg·d）維持治療16周后，44.4%患兒皮損可得到明顯改善[13]。

3.2 痤瘡 口服異維A酸在1982年正式投入臨床使用。異維A酸可針對(duì)痤瘡的幾個(gè)發(fā)病機(jī)制起作用，包括：①矯正毛囊口異常角化，維持上皮組織正常角化過程；②減少皮脂分泌、減少粉刺形成；③減少皮脂腺導(dǎo)管部位角化過度，促進(jìn)皮脂腺導(dǎo)管結(jié)構(gòu)正?；?；④抑制痤瘡桿菌生長(zhǎng)；⑤減少病變部位的炎性反應(yīng)等。推薦劑量為第1個(gè)月0.5 mg/（kg·d），逐漸增加到最大劑量1.0 mg/（kg·d），平均5個(gè)月的總劑量為120～150 mg/kg。通常情況下，需要1～2個(gè)月的治療才能觀察到效果?？诜惥SA酸治療后痤瘡復(fù)發(fā)率從10%～60%不等，主要發(fā)生在第1年。高累積劑量的異維A酸可以降低重度痤瘡患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。Boyraz等[14]將輕度到中度痤瘡患者分為連續(xù)低劑量治療組或間歇治療組，前者予異維A酸20 mg/d，后者每個(gè)月有1周以0.50～0.75 mg/（kg·d）異維A酸治療，2組均治療6～8個(gè)月；發(fā)現(xiàn)異維A酸的低劑量和間歇?jiǎng)┝刊煼ㄔ谳p度到中度痤瘡中是也是有效的。

3.3 皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL） CTCL是一組起源于皮膚T淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤，其中大部分可歸類于蕈樣肉芽腫（MF）或是 Sézary綜合癥（SS），其是一種非霍奇金淋巴瘤。維甲酸類藥物減少病灶T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，誘導(dǎo)終末腫瘤細(xì)胞分化或凋亡，并影響腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境[15]，如角化細(xì)胞中的蛋白質(zhì)表達(dá)；此外還可增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答能力[16]。貝扎羅汀是FDA批準(zhǔn)的唯一一種用于治療CTCL患者的維甲酸藥物。在CTCL細(xì)胞株中，貝扎羅汀可通過以下途徑作用：①阻斷活化T細(xì)胞的增殖和IL-2的分泌；②降低了RXRα和RARα的表達(dá)水平，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；③激發(fā)p53/p73依賴的細(xì)胞周期抑制途徑，調(diào)節(jié)下游目標(biāo)基因如p21、Bax等表達(dá)。FDA推薦的初始劑量是300 mg/（m2·d）。若8周后沒有療效，劑量可以增加到400 mg/（m2·d）。日本1項(xiàng)貝扎羅汀治療CTCL的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究對(duì)13例CTCL患者予劑量為300 mg/（m2·d）貝扎羅汀治療24周后，總體有效率為61.5%，最常見的不良反應(yīng)為甲狀腺功能減退（92%），其次為高膽固醇血癥或高三酰甘油血癥（77%）[17]。

3.4 光老化性皮膚病 光老化性皮膚病一般外用維甲酸治療，目前ATRA和他扎羅汀都被批準(zhǔn)外用治療光老化皮膚，ATRA是治療皮膚光老化的首選藥物。紫外線照射會(huì)降低RARγ和RXRα的mRNA和蛋白質(zhì)水平，并促進(jìn)基底細(xì)胞癌的發(fā)生，而ATRA可阻斷這過程發(fā)生，且有顯著的修復(fù)皮膚光老化的作用。劉彥婷等[18]通過建立光老化小鼠模型，發(fā)現(xiàn)ATRA改善光老化皮膚的真皮層膠原，顯著增加Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達(dá)，且這個(gè)過程可能與維甲酸受體RAR的結(jié)合有關(guān)。近年來口服低劑量的維甲酸也被發(fā)現(xiàn)可有效治療光老化皮膚。Bagatin等[19]對(duì)比口服異維A酸20 mg/d和1次/d外用0.05%維甲酸，持續(xù)6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)這2種療法均可改善光老化的損害，具體表現(xiàn)為表皮厚度增加和彈性纖維變性減少；表皮腫瘤抑制基因p53表達(dá)減少；真皮膠原蛋白增加。然而，口服低劑量異維A酸治療光老化皮膚的作用并沒有優(yōu)于外用維甲酸。

3.5 魚鱗病 除尼日頓綜合征外，大多數(shù)魚鱗病對(duì)系統(tǒng)性使用維甲酸反應(yīng)良好，通常數(shù)周到1個(gè)月之內(nèi)癥狀會(huì)有明顯改善。常用的口服維甲酸藥物為異維A酸和阿維A酸。阿維A酸較異維A酸更容易導(dǎo)致掌跖皮膚的剝脫，因此更有效作用于掌跖部位。一般異維A酸最低有效劑量為1 mg/（kg·d），阿維A酸為0.5 mg/（kg·d）[20]。張芳等[21]分別給予阿維A 0.8 mg/（kg·d）和1.0 mg/（kg·d）治療2例重癥魚鱗病患者，2周后癥狀均得到明顯改善。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)阿利維A酸（即9-CRA）初始劑量為10 mg/d，后逐漸增加到20或30 mg/d較阿維A酸更有效地減少魚鱗病患者的紅斑，但即使在較高劑量時(shí)，減少鱗屑或過度角化效果也比較差[22]。

3.6 毛發(fā)紅糠疹（PRP） PRP是一種慢性炎癥性丘疹鱗屑性皮膚病，其臨床特征為毛囊角化性丘疹、橙紅色鱗屑性斑塊和掌跖角化。臨床上將典型成人型（Ⅰ型）、非典型成人型（Ⅱ型）、典型幼年型（Ⅲ型）、幼年局限型（Ⅳ型）、非典型幼年型（Ⅴ型）、HIV感染相關(guān)型（Ⅵ型）[23]。目前，系統(tǒng)性應(yīng)用維甲酸類藥物如阿維A或異維A酸治療PRP是有效的。一項(xiàng)對(duì)維甲酸治療PRP的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)45例患者予平均劑量為2.13 mg/（kg·d）的異維甲酸治療4周后，62%患者顯著改善[23]。Amann等[24]報(bào)道5例Ⅰ型PRP患者（2例女性，3例男性，年齡55～80歲），予阿利維A酸30 mg/d治療4～8周后，4例患者療效明顯，其PASI積分平均降低71%。阿利維A酸治療PRP的具體機(jī)制仍不明確，可能與抑制TNF和IL-12/IL-23細(xì)胞因子有關(guān)。

3.7 慢性手部濕疹 阿利維A酸在歐洲被批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重的且對(duì)外用強(qiáng)效激素類藥物無(wú)效的慢性手部濕疹（CHE）[25]。治療劑量 10～30 mg/d，療程12～24周。9-CRA與細(xì)胞內(nèi)的RAR、RXR均可結(jié)合；而異維A酸及阿維A酸有選擇性地與RAR結(jié)合，貝扎羅汀選擇性與RXR結(jié)合；這種與2種受體均可結(jié)合的特性可能解釋為什么阿利維A酸可有效控制CHE，而其他的維甲酸類藥卻不能有效控制CHE[6]。一項(xiàng)對(duì)阿利維A酸（10～30 mg/d）治療CHE的不良反應(yīng)研究報(bào)道[26]，頭痛、紅斑、惡心、臉紅、血脂增加、嘴唇干燥和血肌酸磷酸激酶增加水平最常見的，且不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量呈正相關(guān)。

3.8 化膿性汗腺炎（HS） HS是大汗腺的一種慢性化膿性疾病，常累及腋窩、會(huì)陰、腹股溝和乳房下，導(dǎo)致皮下結(jié)節(jié)、膿腫、纖維化和竇道形成。一項(xiàng)對(duì)17例中度至重度HS的患者進(jìn)行前瞻性研究，53%的患者予阿維A酸0.5 mg/（kg·d）作為單一治療時(shí)，獲得了良好的反應(yīng)[27]。另一項(xiàng)針對(duì)14例接受低劑量（10 mg/d）阿利維A酸治療24周的育齡女性HS患者的研究結(jié)果表明，78.5%的患者有顯著改善，這表明阿利維A酸是一種很好的替代療法，用于治療育齡婦女的HS[28]。

3.9 其他口服阿維A[初始劑量為0.5～0.7mg/（kg·d），直到癥狀緩解后0.3～0.5 mg/（kg·d）作為單一療法或與局部或全身皮質(zhì)激素聯(lián)合使用]治療扁平苔蘚有效[29]。口服異維A酸成功治療肉芽腫性口周皮炎[30]、禿發(fā)性毛囊炎[31]。此外，口服維A酸類藥物還可治療玫瑰痤瘡、毛囊角化病、掌跖角化病、頑固性扁平疣、結(jié)節(jié)性癢疹等。

4 系統(tǒng)應(yīng)用維甲酸的不良反應(yīng)

致畸性、胚胎毒性為最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。維甲酸可導(dǎo)致胚胎神經(jīng)嵴缺陷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、臉部、心臟和胸腺的異常。女性在開始口服維甲酸治療前1個(gè)月，應(yīng)該采取2種有效的避孕方式；在治療停止后，用異維A酸、貝扎羅汀者應(yīng)繼續(xù)避孕1個(gè)月以上[5]，用阿維 A 者應(yīng)繼續(xù)避孕 2～3 年[5，7]。皮膚、黏膜干燥為最常見的不良反應(yīng)，其中唇炎為最早及最常見的，另外還可有口腔黏膜干燥、鼻衄、干眼癥、脫發(fā)等。此外口服維甲酸還可有肝功能異常、高脂血癥、關(guān)節(jié)痛、肌痛、骨痛、神經(jīng)系統(tǒng)異常等不良反應(yīng)。

5 結(jié)語(yǔ)

經(jīng)過多年的研究，口服維甲酸藥物已經(jīng)在治療多種皮膚病上取得重要成果，但對(duì)于其治療皮膚病的作用機(jī)制仍有較多未明確的地方，需要進(jìn)一步探索。另外目前長(zhǎng)期口服維甲酸仍有較明顯的不良反應(yīng)，因此進(jìn)一步探究如何安全有效地系統(tǒng)性應(yīng)用維甲酸也非常必要。