古今附子炮制方法變革*

楊 洋，張書亞，黃 冉，陳希瑜，梅全喜△

（1. 廣東省深圳市寶安純中醫(yī)治療院·金世元國醫(yī)大師工作室，廣東 深圳 518101； 2. 廣東省深圳市寶安區(qū)寶安中醫(yī)院＜集團(tuán)＞，廣東 深圳 518000）

附子為毛茛科植物烏頭Aconitum carmichaeli Debx.子根的加工品，味辛、甘，大熱，有毒，歸心、腎、脾經(jīng)，具有回陽救逆、補(bǔ)火助陽、逐風(fēng)寒濕邪的功效，是傳統(tǒng)的溫里回陽藥，治療陽虛里寒證的首選藥材。其藥效與毒性并存，難以把控用量及保障用藥安全，故附子炮制工藝的優(yōu)化改良是歷代醫(yī)家研究的重點(diǎn)。為進(jìn)一步深入研究炮制方法對附子安全用藥的影響，規(guī)范附子炮制方法，在此以歷史演變?yōu)榫€，對古今文獻(xiàn)中附子炮制方法及演變過程加以整理及總結(jié)?，F(xiàn)報道如下。

1 古代炮制方法

生附子有大毒，臨床多外用。始載《神農(nóng)本草經(jīng)》[1]，列于下品，述“其汁煎之，名射周，殺禽獸?！笨梢姼阶佣拘詷O強(qiáng)。有關(guān)附子炮制的最早文字見于張仲景《金匱玉函經(jīng)》[2]，提出了“蜜炙”的概念，“……以蜜二升煎取一升……熬去皮，不口父咀，水煮去滓，內(nèi)蜜再煎”，首次標(biāo)明藥材與輔料用量，具體講述了降低其毒性的方法及用量，初現(xiàn)附子炮制這一概念。此后，醫(yī)家對其炮制方法各取所長，不斷改進(jìn)。如《華氏中藏經(jīng)》[3]記載：“河水浸七日換水，浸去皮尖，切片干之。”首次記載了浸泡附子降低毒性的炮制方法。同時，該書中首次出現(xiàn)“酒浸”這一炮制方法，“（烏喙）苦酒漬（洗息肉）外”，目的是以酒助藥性，增加其滋補(bǔ)腎陽作用。南齊《劉涓子鬼遺方》[4]中首次明確提出炮的程度“炮裂”。陶弘景《本草經(jīng)集注》[5]記載，“搪灰火炮炙，令微坼”，將“炮”的程度調(diào)整至為“微坼”。隨后南北朝《雷公炮炙論》[6]相較于單純“炮”，首次提出了“炮后再焙”的炮制方法，如“于文武火中炮，令教訴者去之……至明取出，焙干用”，詳細(xì)描述了附子炮制的過程及操作方法。以此為基礎(chǔ)，逐漸發(fā)展出炮后再煮等炮制方法，如宋《圣濟(jì)總錄》[7]中“炮，水煮三五沸，去皮”，明《本草綱目》[8]中提出炮后炒，“炮令發(fā)拆……乘熱切片再炒”，也是為了更有效地降低附子的毒性。

宋《三因極一病證方論》[9]中首次提出鹽水制，“以鹽水浸再炮……”，先用鹽水浸泡降低毒性后再炮制，以提高炮制效率。此為后世制鹽附子的理論依據(jù)，也是現(xiàn)代膽巴炮制的雛形，金元時期出現(xiàn)了鹽水、童便浸后再煮等。同時《雷公炮炙論》[6]中首次出現(xiàn)使用輔料進(jìn)行附子炮制的相關(guān)記載，“用黑豆汁浸……即生去尖皮底了，薄切”，介紹了去皮可降低毒性，說明了藥材與黑豆汁的比例。首次出現(xiàn)混合輔料炮制的方法，是孫思邈《備急千金要方》[10]和《千金翼方》[11]中用醋及明旦和豬脂合煎的炮制方式，“明旦以豬脂五兩煎之，附子色黃”“附子末和醋涂，治療瘡腫甚者”，在此基礎(chǔ)上后世發(fā)展出姜汁制、醋制、朱砂制、黑豆汁制等加輔料的炮制方法。這些方法均屬于水火共制類別，與現(xiàn)代加輔料炙的原理相同，均是利用輔料的相關(guān)特性，以降低附子的毒性。宋《蘇沈良方》[12]提出“紙裹煨”這一炮制方法：“偎紙裹艱?！薄度驑O一病證方論》[9]中記載有“煨熟，新水浸一時久，去皮臍，焙干”一法，其目的與炮后再焙相同，在煨后用水加以浸泡后再焙干?？偟膩碚f，就是在保障臨床療效的同時，持續(xù)降低附子中毒性成分的含量。無論是“生去皮臍，刻作甕……面裹煨熟，去面不用”，還是《本草備要》[13]中“水浸面裹煨……乘熱切片炒黃，去火毒用”，以及清《玉楸藥解》[14]中“煨去皮臍，切片，隔紙焙千，稍生服之，則麻木昏暈”，煨作為炮制方法降低毒性的同時使輔料更易與藥材結(jié)合，而“面裹”能使附子受熱均勻，更易于控制其炮制程度。現(xiàn)代藥效學(xué)研究認(rèn)為，附子去毒的關(guān)鍵在于加熱過程中毒性成分的水解，與輔料的使用無關(guān)。在這種思想的影響下，現(xiàn)今附子的輔料炮制僅有沿用甘草、黑豆等輔料共制。后世醫(yī)家所用附子概不離上述炮制范疇。

炮制方法“燒”首次出現(xiàn)于晉代葛洪《肘后備急方》[15]中“炭火內(nèi)燒令黑勿令藥過……”，首先提出炮制時的程度“黑”。宋《太平圣惠方》[16]、宋《圣濟(jì)總錄》[7]中亦有相同記載：“去臍皮，燒令煙盡。”指出炮制程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)是“燒令煙盡”，與清《類證治裁》[17]中“燒灰存性”及現(xiàn)今的“炒炭存性”異曲同工。鍛法溫度較高，能大幅減少其毒性成分，但需注意“存性”方能獲得較好的療效，該法始見于宋代《小兒衛(wèi)生總微論方》[18]。明《普濟(jì)方》[19]中首先提出“炒”這一炮制方法。明《壽世保元》[20]中進(jìn)一步優(yōu)化了這種炮制方法，“炒，去心”?！毒霸廊珪穂21]在此基礎(chǔ)上又明確了炒的程度，“切，略炒燥”。但不同時期對附子“炒”的炮制程度要求不同。清《本草述》[22]中碎炒黃”，提出炮制后炒制品頗色，為“黃”?！稖夭l辨》[23]中記載“炒”的炮制程度為“生附子炒黑”。

由于附子具有獨(dú)特的藥效學(xué)作用，歷代醫(yī)家對其炮制方法均較重視，并積極改進(jìn)。宋、明時期多為醯醅腌制法；明末出現(xiàn)鹽腌制炮制法，在降低毒性的同時，增加了附子的保存時間，至清代盛行一時；清末、民國出于節(jié)約成本和除其毒性的考慮，將鹽腌制法改為膽巴腌制炮制法。1941年《四川省彰明縣概況》最早用文字記載了附子膽巴腌制炮制法，“用膽腌足二十日”，目前《中國藥典》中收載的附子膽巴腌制加工方法即源于此[24]。此時已有醫(yī)家認(rèn)識到，附子炮制的目的不僅僅是為了解毒，也是將去毒與治療相結(jié)合。現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，干熱法在降低附子的毒性成分含量的同時，避免了有效成分的流失，但也有局限性，去毒程度難以掌控，所有炮制過程更多依靠經(jīng)驗，無系統(tǒng)、科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)。因此，勢必進(jìn)一步篩選優(yōu)化傳統(tǒng)炮制工藝，減少有效成分在加工過程中的流失。

2 現(xiàn)代炮制方法

2015年版《中國藥典（一部）》中，附子炮制品主要有鹽附子、黑順片、白附片、淡附片、炮附片等。附片的炮制工藝持續(xù)改進(jìn)[25]，包括計量單位的優(yōu)化、炮附片炮制工藝的更新、炮制過程中浸泡所需輔料的更換、煮制標(biāo)準(zhǔn)和炮制程度的明確、將“厚片”量化等；具體體現(xiàn)在將“厚片”量化為“0.5 cm”，片型標(biāo)明為“縱切片”，刪除了稀鹽水漫泡、熏硫等工藝，更加規(guī)范附子的炮制方法，更加注重臨床使用安全。

在某些地方原衛(wèi)生局／衛(wèi)生廳等發(fā)布的規(guī)范中保留有具有當(dāng)?shù)靥厣母阶优谥品椒ǎ纭对颇鲜≈兴庯嬈谥埔?guī)范》（1974 版）中的膽汁炙法，《北京市中藥飲片炮制規(guī)范》（1974 版）中的煮制法，《天津市中藥飲片炮制規(guī)范》（1975 版）中的甘草煮制法、黑豆煮法，《遼寧省中藥炮制規(guī)范》（1975 版）中的礬水煮制法，《黑龍江省中藥飲片炮制規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)》（1975 版）中的甘草、黑豆煮麥麩吸干法，《內(nèi)蒙古自治區(qū)中藥飲片切制規(guī)范》（1977 版）中的甘草、黑豆礬水制法，《廣東省中藥飲片炮制規(guī)范》（1977 版）中的生姜汁蒸法，《河北中藥手冊》（1979 版）中的水煮后蒸制法，還有《上海市中藥飲片炮制規(guī)范》（1980 版）中的豆腐煮制法，《河南省中藥炮制規(guī)范（修訂本）》（1983 版）、《湖南省中藥飲片炮制規(guī)范》（1983 版）中的蒸制法，以及《湖南省中藥飲片炮制規(guī)范》（1983 版）中的烤制法等。在發(fā)展各地方獨(dú)有的附子炮制方法外，浙江省藥檢所結(jié)合現(xiàn)代儀器設(shè)備進(jìn)行了加壓蒸制和單一煮制的附子炮制方法試驗，結(jié)果顯示，高壓蒸制后的附子外觀性狀與膽巴炮制后的附子相似，但其總生物堿含量遠(yuǎn)高于后者[26]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，炒制法、蒸制法炮制的附子樣品中3 種單酯型生物堿含量及總和明顯高于按《中國藥典》方法炮制的飲片和生附片?，F(xiàn)代的蒸制法、炒制法與2015年版《中國藥典（一部）》所收載的附子炮制方法比較，前二者中的苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿等有效成分的含量明顯高于后者收載的黑順片、白附片、淡附片、炮附片，推測這也是臨床療效較優(yōu)的主要原因[27]。

吳佩衡先生認(rèn)為，“附子一藥不在于制透而在于煮透”，并結(jié)合時代特點(diǎn)制出“附子膏”，即將附子洗凈用加水蒸制濾過，將濾液濃縮成膏狀體，用藥時將附子膏代替附片使用[28]。由于現(xiàn)代儀器設(shè)備的不斷改進(jìn)，王龍虎等[29]利用現(xiàn)代儀器設(shè)備，創(chuàng)新提出微波附子，即將生附子洗凈去皮后，浸泡1日，再換水浸漂數(shù)日，如此反復(fù)多次后隔水蒸制，蒸透后干燥，選用高頻微波機(jī)進(jìn)行輻射干燥，制得微波附子；以該法制得的附子毒性低，藥效好，生產(chǎn)效率高，工藝簡單。溫瑞卿等[30]發(fā)現(xiàn)，不經(jīng)過膽巴蒸制或炒制的無膽附片中的單酯型生物堿含量明顯高于2015年版《中國藥典（一部）》規(guī)定；同時其毒性生物堿含量遠(yuǎn)低于規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。單純加熱炮制對附子總生物堿含量影響較小，王昌利等[31]研究發(fā)現(xiàn)，附子炮制過程中成分流失主要在泡、漂、浸環(huán)節(jié)，但蒸煮法能明顯減小附子毒性，特別是加壓后在節(jié)省時間的同時提高了效率，簡化了工藝。高橋真太郎[32]首先提出以110 ～115 ℃及1.5 kg／cm2條件下蒸附子40 min，通過破壞酯鍵的方式降低毒性，同時避免生物堿的流失。以此為基礎(chǔ)，1990年出現(xiàn)了高壓蒸煮的炮制方法，在膽巴水中將生附子浸泡數(shù)日，漂洗后切片，高溫高壓下蒸30 min、干燥，工藝簡單，過程可控，在有效地減少毒性生物堿含量的同時避免了有效成分的流失。張榮等[33]進(jìn)一步優(yōu)化了高溫高壓炮制法，發(fā)現(xiàn)伴隨蒸氣壓力的增大和蒸制時間的延長，附子中的烏頭類生物堿含量逐漸降低，但這種炮制法對藥效的影響還需做進(jìn)一步藥理學(xué)實(shí)驗證實(shí)。為考察加壓蒸制附子的安全性，張麗萍[34]在0.245 MPa條件下蒸制藥材1.5 h，測定最大給藥量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)最大給藥量為臨床最大用量的數(shù)百倍時仍未見相關(guān)毒性反應(yīng)，表明該炮制方法炮制的附子臨床用藥安全性高。李志勇等[35]研究了高溫高壓炮制法對附子藥效關(guān)系的影響，發(fā)現(xiàn)附子改善心功能的作用受炮制時間的影響。

隨著科技的進(jìn)步，相繼出現(xiàn)了運(yùn)用現(xiàn)代工藝制作的附子顆粒劑[36]、微波附子等新的炮制品。先將泥附子制成淡附片后，蒸制晾干，用微波干燥，可制成含水量低于10%的附片[28]。相關(guān)研究顯示，微波炮制的附片與其他炮制品相比，毒性成分雙酯型烏頭堿含量基本無變化，但水溶物和石油醚溶出物增多，表明微波炮制能增加有效成分溶出，還可有效去除其他無活性成分，增加飲片穩(wěn)定性，便于貯存，使用方便；在保持原有藥效的同時增加了多項有效指標(biāo)水平，明顯提高了附子的有效性和藥用價值[37]。

現(xiàn)代附子的大規(guī)模炮制加工方式源于四川江油地區(qū)，通過洗凈、膽巴泡、煮、剝皮、切片、漂、蒸、曬等系列流程進(jìn)行炮制。各地方現(xiàn)行的附子炮制規(guī)范大多如此，炮制工藝差異較大的方面主要表現(xiàn)在輔料和工藝的不同，輔料的不同在于輔料材料，如甘草汁、豆腐、甘草黑豆汁，其原因為各地區(qū)附子應(yīng)用歷史的不同；工藝的不同在于有以輔料汁共煮或先煮后蒸。現(xiàn)在可購買的附子炮制品有10 余種，除2015年版《中國藥典（一部）》收錄的品種外，其他炮制品的使用并不廣泛，僅在特定地區(qū)作為特殊用途使用，如四川炮天雄產(chǎn)量極少，多用于高端保健飲片?？偟膩碚f，現(xiàn)行2015年版《中國藥典（一部）》收載的方法能利用現(xiàn)代設(shè)備較為精確地控制附片炮制過程，但工藝較煩瑣。雖有部分現(xiàn)代藥學(xué)工作者在不影響藥效的前提下，以傳統(tǒng)炮制方法為基礎(chǔ)，研究出了部分省工省時、操作程序簡便的現(xiàn)代附子炮制法，逐步完善炮制工藝，但這些工藝大多需配備要求較高的機(jī)器設(shè)備，并缺乏現(xiàn)代化大生產(chǎn)的工藝技術(shù)參數(shù)和相關(guān)經(jīng)驗，以及相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床使用較少。

3 討論

附子的藥理作用較多且效果獨(dú)特，不同炮制品對應(yīng)不同的適應(yīng)證。淡附片藥力較和緩，長于回陽救逆、散寒止痛，黑順片與炮附片藥效幾近相同，白附片則藥力稍遜于上述品種[38]。譚茂蘭[39]使用黑順片改善了模型動物病理狀態(tài)，表明炮制后附子的補(bǔ)火助陽功效增加，散寒止痛功效降低。熊秋韻等[40]以附子不同炮制品作用于室顫模型小鼠，結(jié)果表明，炮制附子抗炎鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于生附子。上述研究均證明了炮制法會影響附子的藥效，如對炎性疼痛，選用炒附片較好；對抗免疫抑制時，選用黑順片、淡附片和蒸附片較好[41]。上述研究均表明，應(yīng)根據(jù)病情的不同選擇不同的炮制品。

目前市面上的附子炮制品有黑順片、白附片、淡附片、炮附片、掛片、刨附片、熟附片、黃附片等10 余種，主要使用范圍為醫(yī)療和養(yǎng)生保健。如當(dāng)代四川“火神派”名醫(yī)善用附子尤以擅用超大劑量附子為突出特點(diǎn)，但因其附子使用劑量大，保障其藥效的均一穩(wěn)定顯得十分重要。傳統(tǒng)附子炮制工藝主要使用輔料、水等通過浸制、煮、水漂等方法，促進(jìn)有毒生物堿發(fā)生水解，降低有毒生物堿含量后應(yīng)用于臨床。但在這種加工過程中，大量有效成分流失，炮制程度不可控[42]。而現(xiàn)行的附子炮制方法普遍存在炮制太過的情況，雖確保了臨床使用安全，但藥效常難達(dá)到預(yù)期?，F(xiàn)行2015年版《中國藥典（一部）》對附子的炮制方法、炮制過程無明確規(guī)定，不同廠家、不同地區(qū)因其實(shí)際情況的不同，炮制過程中浸泡時間、煎煮時間、溫度等關(guān)鍵參數(shù)不同，致使附子炮制品的藥效作用和毒性各不相同，甚至存在不同產(chǎn)地加工的附子的有效成分含量相差10 余倍[43]。由此看來，缺乏規(guī)范的炮制工藝使炮制過程中炮制工序、時間、溫度不統(tǒng)一，影響了對附子的臨床療效和用藥安全，毒性中藥飲片炮制過度難以保證臨床用藥的有效性，炮制不足則存在安全用藥風(fēng)險，因此有必要規(guī)范化附子的炮制方法、炮制流程。

古今附子的炮制方法眾多，但其毒理、藥效、炮制的工藝及其物質(zhì)基礎(chǔ)等尚不清楚，也無全面反映附子炮制質(zhì)量的指紋圖譜和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，臨床無法根據(jù)患者藥用要求的不同選擇使用相適宜的附子炮制品（甚至是否需要炮制）。對于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，我們既要傳承，更要創(chuàng)新。本課題組發(fā)掘、整理附子炮制的傳統(tǒng)工藝與現(xiàn)代工藝，其目的是確保附子臨床用藥安全有效，為開發(fā)附子新的炮制方法，規(guī)范附子現(xiàn)有炮制方法、炮制流程提供參考。但目前關(guān)于附子炮制存在很多的問題，如炮制方法對附子藥效的影響范圍，如何根據(jù)附子的炮制方法確定其臨床使用范圍，如何制訂科學(xué)規(guī)范的附子炮制方法，亟待解決。