替格瑞洛聯(lián)合低分子肝素治療急性冠脈綜合征臨床觀察*

孫定軍，邢 波，陳漠水，林德洪，張福偉

（海南省海口市人民醫(yī)院·中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院，海南 海口 570208）

急性冠脈綜合征（ACS）是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成與破裂為主要病理基礎(chǔ)的系列疾病，硬化斑塊形成破裂后在冠脈血管中形成血栓，使心肌供血不足，出現(xiàn)缺血壞死，進(jìn)而導(dǎo)致心絞痛、心肌梗死等嚴(yán)重心血管事件[1-2]。其臨床表現(xiàn)為胸痛、胸悶、心律失常、心力衰竭、猝死等[3]。目前，治療ACS 多以溶栓、抗血小板、抗凝、調(diào)血脂等藥物為主[4]。低分子肝素是ACS 治療中最常用的抗凝藥物，但由于ACS 具有復(fù)雜的血液斑塊發(fā)病形成機(jī)制，單用時溶栓療效欠佳。根據(jù)2014年美國心臟病協(xié)會非ST 段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）治療指南推薦，聯(lián)合用藥治療ACS 可發(fā)揮更好的療效[5]。替格瑞洛、氯吡格雷、阿司匹林等抗血小板藥物在ACS 輔助治療中的效果越發(fā)突出，其中替格瑞洛是近年來逐漸受到臨床醫(yī)師認(rèn)可的新型抗血小板藥物[6]。本研究中嘗試將其與低分子肝素聯(lián)合應(yīng)用治療ACS，并觀察療效及對患者血清炎性因子基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）及髓過氧化物酶（MPO）水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會制訂的《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》[7]，經(jīng)心電圖、冠狀動脈造影等檢查確診；首次發(fā)病；精神狀態(tài)、認(rèn)知功能正常，能配合治療；對本研究擬用藥物無過敏反應(yīng)和禁忌證。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他心腦血管疾??；嚴(yán)重感染，炎癥性疾病，自身免疫性疾??；血液功能障礙；妊娠期或哺乳期；惡性腫瘤。

脫落剔除標(biāo)準(zhǔn)：中途自愿退出本研究；未按本研究治療方案服用藥物；隨訪或療效評估期間失訪。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2018年1月至2019年7月收治的ACS 患者92 例，按入院先后順序編號，奇數(shù)號患者納入觀察組，偶數(shù)號患者納入對照組，各46 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（ n ＝46）

1.2 方法

兩組患者均予ACS 常規(guī)治療，即補(bǔ)液、維持水電解質(zhì)平衡、抗血小板和抗凝溶栓、硝酸酯類藥物治療等，并予低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060191，規(guī)格為每支0.5 mL ∶5000 AXa IU）皮下注射，每次1 支，每日2 次。觀察組患者加服替格瑞洛片（阿斯利康制藥公司，國藥準(zhǔn)字J20130020，規(guī)格為每片90 mg），每次1 片，每日2 次。兩組均治療4 周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：采用Vivid i 型彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE 公司）監(jiān)測患者治療前后的心功能指標(biāo)水平，包括左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末內(nèi)徑（LVESd）、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDd）。采集患者治療前后的空腹靜脈血，常規(guī)離心，分離得血清，采用ACL-8000 型全自動血凝分析儀（美國Beckman 公司）檢測患者的凝血指標(biāo)水平，包括D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶時間（APTT）；以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法，采用SpectraMax? iD5 型多功能酶標(biāo)儀（美谷分子儀器＜上海＞有限公司）檢測患者血清中的MMP-9 和MPO 水平。試劑盒均購自上海默克試劑公司，嚴(yán)格按說明書步驟操作。

療效判定[8]：顯效，胸部不適、心悸、氣急、煩躁、心絞痛等癥狀完全消失，心功能分級提高不少于2 級；有效，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，心功能分級提高1 級；無效，臨床癥狀無明顯改善，心功能分級未提高?？傆行В斤@效＋有效。

安全性：觀察治療期間患者惡心嘔吐、食欲下降、出血、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n ＝46]

表3 兩組患者心功能指標(biāo)水平比較（±s，n ＝46）

表3 兩組患者心功能指標(biāo)水平比較（±s，n ＝46）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4、表5 同。

組別LVEF（%） LVESd（mm） LVEDd（mm）觀察組對照組t 值 P 值治療前39.11±7.2040.54±7.460.9350.352治療后56.92±8.17*51.36±7.98*3.3020.001治療前52.37±7.3551.52±7.520.5480.585治療后38.90±6.47*43.45±6.98*3.2420.002治療前63.43±7.8162.45±7.590.6100.543治療后47.34±6.60*53.54±6.92*4.3970.000

表4 兩組患者凝血功能指標(biāo)水平比較（±s，n ＝46）

表4 兩組患者凝血功能指標(biāo)水平比較（±s，n ＝46）

組別D-D（μg／L） FIB（g／L） APTT（s）觀察組對照組t 值 P 值治療前291.34±30.83296.42±31.350.7840.435治療后195.34±20.34*207.82±22.11*2.8170.006治療前4.15±1.194.29±1.250.5500.584治療后3.19±0.79*3.76±0.85*3.3310.001治療前25.62±2.0225.10±1.971.2500.215治療后30.34±1.89*28.97±1.83*3.5310.001

表5 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，n ＝46）

表5 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，n ＝46）

組別MMP-9（μg／L） MPO（ng／mL）觀察組對照組t 值P 值治療前95.27±9.1993.49±9.460.9150.362治療后45.97±7.15*51.10±7.41*3.3790.001治療前48.06±6.8247.32±6.680.5260.600治療后16.34±4.62*21.38±4.94*5.0140.000

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n ＝46]

3 討論

ACS 的發(fā)病機(jī)制多認(rèn)為受體內(nèi)血流因素、炎性反應(yīng)的影響。患者由于各種因素的影響導(dǎo)致血脂水平改變，出現(xiàn)動脈粥樣硬化并導(dǎo)致斑塊形成，隨著病情進(jìn)展，硬化斑塊破裂在血管中形成血栓和各種栓塞性物質(zhì)，影響心肌血管內(nèi)的血流供應(yīng)，造成患者心肌缺血缺氧，從而導(dǎo)致ACS 的發(fā)生[9]。根據(jù)對ACS 發(fā)病機(jī)制的研究，該病的治療應(yīng)以調(diào)血脂、抗血小板、抗凝、溶栓等為原則，并可聯(lián)用上述不同種類藥物。低分子肝素是普通肝素解聚得到的相對分子質(zhì)量為4000 ～6000 的小分子肝素制劑，具有較強(qiáng)的抗凝作用，與普通肝素相比，其吸收及起效更快，對硬化斑塊組織和血栓有較強(qiáng)的溶解作用，從而改善血液的高凝狀態(tài)和血流灌注。但單用低分子肝素僅能抗凝血，不能抗血栓，難達(dá)到滿意效果，需聯(lián)用其他作用機(jī)制的藥物。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效好于對照組，表明替格瑞洛的輔助應(yīng)用對于ACS 患者的溶栓治療有較強(qiáng)作用。替格瑞洛具有較強(qiáng)的抗血小板作用，目前各項(xiàng)指南中均將其列為ACS 一線治療藥物。其作用機(jī)制是通過抑制機(jī)體血小板的P2Y12受體，并與該受體可逆性結(jié)合，減少血小板的聚集，從而保護(hù)和修復(fù)心肌細(xì)胞和心臟動脈血管。替格瑞洛較氯吡格雷可更迅速、更強(qiáng)地抗血小板聚集，并與P2Y12受體是可逆性結(jié)合，不會對患者的血小板功能產(chǎn)生負(fù)面影響，治療安全性更好[10-11]。觀察組患者的LVEF，LVESd，LVEDd 改善效果比對照組更明顯。替格瑞洛通過改善血液中斑塊性物質(zhì)的狀態(tài)，可減少血小板的聚集，從而改善心肌供血功能，恢復(fù)和提高患者的心功能指標(biāo)[12]。

D-D 是血栓性疾病診斷評估的重要指標(biāo)，是最簡單的纖維蛋白降解產(chǎn)物，其水平升高說明體內(nèi)存在高凝狀態(tài)。FIB 是由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì)，其水平升高也直接反映機(jī)體血液處于高凝狀態(tài)，血流速度減慢，血液黏滯性增加。APTT 越短表明機(jī)體高凝狀態(tài)越嚴(yán)重[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的D-D，F(xiàn)IB，APTT 均顯著改善。替格瑞洛通過抑制血小板的聚集，加速血液流動和血液循環(huán)，從而改善血液的高凝狀態(tài)。ACS 病情進(jìn)展過程中粥樣硬化斑塊破裂及血栓形成實(shí)質(zhì)上是慢性炎性反應(yīng)過程，伴隨著多種炎性因子水平的異常改變，MPO 與MMP-9 均為體內(nèi)的炎性因子，大量存在于易損斑塊中，近年的研究證實(shí)均與ACS 中易損斑塊的活動性密切相關(guān)[14]。MMP-9 由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞以酶原形式分泌到細(xì)胞外，動脈粥樣斑塊的肩部和泡沫細(xì)胞聚集部位的MMP-9 表達(dá)及分泌增加。MPO 為由活化的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及動脈粥樣斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞分泌的活性酶。研究發(fā)現(xiàn)，在粥樣斑塊破裂處表現(xiàn)為MPO 水平升高[15-16]。因此，在ACS 治療過程中通過觀察MMP-9 和MPO 水平的變化，可以判斷患者的病情進(jìn)展、療效及預(yù)后效果。本研究中，觀察組患者治療后的MMP-9 和MPO 水平均低于對照組，表明增加替格瑞洛治療后的ACS 引起的炎性反應(yīng)得到了更好的緩解。同時，觀察組不良反應(yīng)未明顯增加。

綜上所述，替格瑞洛聯(lián)合低分子肝素治療ACS，可改善患者的心功能和凝血功能指標(biāo)水平，降低MMP-9和MPO 等炎性因子水平。