硫氧還蛋白相互作用蛋白與肥胖相關性腎小球病的研究進展

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院兒科，沈陽 110001）

近 30 年來，無論發(fā)達國家還是發(fā)展中國家，超重肥胖率均呈增長趨勢，并已成為日趨嚴重的公共衛(wèi)生問題。肥胖是多種疾病共同的病理基礎，1974年WEISINGER等［1］首次報道了嚴重肥胖患者出現(xiàn)腎性蛋白尿，即肥胖相關性腎小球?。╫besity-related glomerulopathy，ORG）。近年ORG發(fā)病率持續(xù)增高，兒童與成人相似，在我國已增至1.0%。ORG的病理特征包括單純的腎小球肥大，伴或不伴局灶節(jié)段性腎小球硬化［1-2］。研究［3-4］發(fā)現(xiàn)，ORG的發(fā)生與組織低度炎癥反應、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）激活、胰島素抵抗及氧化應激等密切相關。硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein，Txnip）是一種多蛋白復合物，為硫氧還蛋白（thioredoxin，Trx）系統(tǒng)組成部分之一，能促進氧化應激，參與多種炎癥反應［5］，與糖尿病、腫瘤等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關［6］，然而其在ORG發(fā)生發(fā)展中的作用尚未完全闡明。本文對近年Txnip、ORG的研究進展及兩者可能存在的聯(lián)系進行綜述。

1 Trx系統(tǒng)

Trx系統(tǒng)由Trx、Txnip、Trx還原酶（thioredoxin reductase，TrxR）及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）構成。

Trx是一種多功能蛋白，具有保守的氧化還原催化位點（-Cys-Gly-Pro-Cys-），在進化過程中高度保守，對維持細胞存活與功能至關重要［7］。Txnip編碼于染色體1q21.1，為46 000的泛素表達蛋白，包含391個氨基酸殘基，其基因啟動子的碳水化合物反應元件以葡萄糖依賴方式誘導Txnip的表達增高。作為Trx的內源性抑制劑，Txnip通過與Trx相互作用抑制其抗氧化活性。氧化應激發(fā)生時，細胞釋放活性氧（reactive oxygen species，ROS），ROS促使Txnip與Trx復合物分離，Txnip迅速與NOD樣受體3（nucleotidebinding oligomerization domain-like receptor 3，NLRP3）結合，激活NLRP3炎性體［8-9］。激活的NLRP3炎性體通過與ASC基因的相互作用激活caspase-1，繼而促使多種促炎細胞因子如白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-18的合成、成熟與分泌［5，10-11］，引起內質網(wǎng)、線粒體應激，最終參與炎癥反應及細胞凋亡。

此外，Txnip還參與凋亡信號調節(jié)激酶1（apoptosis signal-regulated kinase 1，ASK-1）、Wnt/FoxO信號通路等多種炎癥或凋亡進程，從而介導并參與多種應激損傷、神經系統(tǒng)退行性病變、代謝異常、自身免疫類疾病、腫瘤及糖尿病的發(fā)生發(fā)展。

2 ORG

據(jù)報道全球不同種族群體的兒童和成人患病率均有所提高。肥胖患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停、高脂血癥、高血壓、冠狀動脈血管疾病、胰島素抵抗和糖尿病風險更大。ORG的發(fā)病率隨肥胖發(fā)生率的升高，不伴有水腫和低蛋白血癥的非腎病性蛋白尿是其常見的臨床癥狀。ORG的發(fā)病機制復雜，肥胖引起腎小球濾過率、腎血漿流量、濾過率和腎小管鈉重吸收的增加，腎小球增大，血液動力學變化，炎癥、氧化應激、細胞凋亡和功能性腎單位減少等，這些機制與肥胖癥協(xié)同作用，誘發(fā)晚期腎?。?］。

ORG的典型病理改變是腎小球腫大伴或不伴局灶性和節(jié)段性腎小球硬化癥（focal and segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS），其特征在于節(jié)段性閉塞和腎小球毛細血管管腔增大、基質硬化，形成可膨脹的瘢痕，通常伴有透明膜、毛細血管內泡沫細胞等改變。這種變化可能與生理代謝需求增加、腎臟濾過率增加即腎臟超濾相關。腎臟超濾發(fā)生與腎小球毛細血管過濾表面積增加、腎小球血漿流量增加和毛細血管內靜水壓力增加存在潛在的聯(lián)系。雖然單獨的腎小球毛細血管表面積增加可能不足以引起超濾，但肥胖患者血壓異常、RAAS系統(tǒng)激活等也促進了超濾現(xiàn)象的發(fā)生［12］。

3 Txnip與代謝相關性疾病

3.1 Txnip與代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）

MS是中心性肥胖、血脂異常、高血壓、高血糖或血糖調節(jié)受損等多種癥狀聚集于同一個體的臨床癥候群。MS不僅危害患者心血管系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)等，也影響未成年患者身心的健康發(fā)展，對成年后健康水平有較大影響。

高脂飲食是發(fā)生肥胖的重要原因。研究［13］顯示，高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠ROS、Txnip過度表達，同時高脂飲食喂養(yǎng)可增加肝臟ASC與caspase-1的表達，IL-1β及IL-18表達水平亦增高。高脂飲食誘導的MS小鼠模型較正常飲食小鼠心肌組織中Txnip表達水平升高，進一步處理MS小鼠為心肌梗死模型時發(fā)現(xiàn)Txnip蛋白及mRNA水平升高更明顯［14］。過量果糖攝取與MS發(fā)生密切相關，過量果糖誘導的MS大鼠模型能觀察到p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）磷酸化水平和Txnip蛋白表達水平上調，NLRP3、caspase-1、IL-1β蛋白水平的升高以及足細胞足突融合增加。而p38 MAPK特異性抑制劑處理足細胞后，可阻斷果糖所誘導Txnip蛋白的高表達，提示p38MAPK參與了果糖誘導足細胞Txnip過表達過程［15］。

3.2 Txnip與糖尿病

肥胖是2型糖尿病的獨立危險因素，胰島素抵抗和β細胞功能障礙是2型糖尿病的特征。在慢性炎性細胞因子的刺激下細胞釋放ROS，ROS促使Txnip與Trx復合物分離，釋放的Txnip激活NLRP3炎性體，Txnip表達對葡萄糖濃度高度敏感，在暴露于高水平葡萄糖的人和鼠胰島細胞中Txnip的表達顯著增加［16］。Txnip是胰腺β細胞營養(yǎng)物感應、能量代謝和細胞氧化還原調節(jié)的關鍵組成部分，在葡萄糖誘導下通過與Txnip啟動子結合的碳水化合物反應元件結合完成其糖基化激活。Txnip通過下調跨膜葡萄糖轉運蛋白GLUT1，從而形成負反饋回路來調節(jié)葡萄糖的進入和線粒體的氧化應激。另外，Txnip是人類胰島中表達最強的葡萄糖反應基因之一，在動物模型中充當糖毒性β細胞死亡的介體。Txnip的下調可以阻止β細胞凋亡并保留β細胞質量，從而對肥胖引起的糖尿病起到保護作用［17］。

4 Txnip與腎臟疾病

4.1 Txnip與糖尿病腎病

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最重要的合并癥之一，病理表現(xiàn)為腎小球肥大、系膜基質擴張、足突消失及腎小球基底膜增厚［18］。NLRP3炎性體廣泛存在于足細胞、系膜細胞及閏細胞中，NLRP3基因敲除可使糖尿病模型鼠的腎小球病理改變得到改善［6］。高糖飲食條件下誘導ROS產生增加，Txnip/NLRP3途徑激活，造成腎小球系膜基質擴張及腎小管損傷，在過表達Trx的轉基因小鼠腎臟中腎小球系膜基質和腎小管損傷較輕。JI等［19］通過基因敲除發(fā)現(xiàn)Trx活化在DN中的調節(jié)作用可通過減弱細胞ROS產生從而預防高葡萄糖誘導的腎近端小管細胞損傷。維生素D3可通過ROS/Txnip/NLRP3炎性體途徑下調Txnip表達，阻斷NLRP3的活化，減少糖尿病誘導產生的ROS，使IL-1β下調并抑制組織損傷和細胞凋亡，發(fā)揮保護作用［20］。

4.2 Txnip與ORG

ORG的臨床特征包括輕度蛋白尿、腎病綜合征和終末期腎病。在ORG中經常觀察到由腎小球超濾、細胞外基質的積累增加和足細胞足的中度消失引起腎小球膜腫脹。ORG病情進展相對緩慢，并通常伴有血脂異常、高血壓，甚至胰島素抵抗。ORG的發(fā)生與RAAS系統(tǒng)激活、胰島素抵抗、氧化應激、炎反應等因素相關［21-22］。RAAS系統(tǒng)與NLPR3關系密切，WANG等［23］發(fā)現(xiàn)使用腎素抑制劑阿利吉侖阻斷RAS通路，可阻止NLRP3炎性體表達上調并抑制caspase-1活化及IL-1β加工與釋放。REN等［24］的研究表明黃連可改善ORG大鼠的早期腎損傷，其機制與NLRP3炎性體復合物的抑制有關?；ㄇ嗨乇蛔C實具有抗氧化作用，SHAN等［25］研究發(fā)現(xiàn)花青素在動物模型肥胖發(fā)展過程中對高脂飲食喂養(yǎng)誘導的腎損傷的有保護作用?；ㄇ嗨赝ㄟ^減少ROS的產生以及提高胰島素的敏感性使高脂飲食喂養(yǎng)小鼠腎損傷的顯著改善，這種保護功能通過抑制Txnip的表達、抑制NLRP3炎性體和NF-κB通路的激活而發(fā)揮作用。

線粒體與內質網(wǎng)等細胞器也參與了ORG的發(fā)病，NLRP3缺失可以保護腎小管上皮細胞免受血管緊張素Ⅱ觸發(fā)的線粒體功能障礙及Txnip/NLRP3炎性體激活。此外，線粒體功能障礙可導致ROS的產生，其介導NLRP3炎性體激活并促成醛固酮誘導的腎臟管狀細胞損傷［13］。內質網(wǎng)應激通過誘導線粒體功能障礙在ORG的發(fā)展中發(fā)揮特定作用，抑制內質網(wǎng)應激可有效減輕ORG。LI等［26］發(fā)現(xiàn)NLRP3分布與腎近端腎小管細胞內質網(wǎng)明顯重疊，提示內質網(wǎng)在NLRP3炎性體活化中的重要作用。

綜上，Txnip參與多種炎癥反應通路，也參與多種腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展。ORG的發(fā)病機制比較復雜，多項研究發(fā)現(xiàn)Txnip及其相關因子在ORG中表達出現(xiàn)變化，抑制Txnip相關因子可減輕腎臟炎癥反應。Txnip可否有望成為治療ORG的新途徑尚待深入研究。