青光眼睫狀體炎綜合征的病因分析

黃 婧，石小佳，張文松

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 眼科中心，吉林 長春130041)

青光眼睫狀體炎綜合征簡稱青睫綜合征，1948年最先由Posner和Schlossman描述并命名[1]，也稱Posner-Schlossman綜合征(PSS)，是青光眼和非肉芽腫性前葡萄膜炎兼有的疾病，同時具有前葡萄膜炎和原發(fā)性開角型青光眼(POAG)的病理學(xué)特征。好發(fā)于20-50歲的青年男性，以單眼發(fā)病為主，房角開放，眼壓升高反復(fù)發(fā)作。一般認(rèn)為PSS能自行緩解，預(yù)后良好，但是病程長、眼壓波動大、反復(fù)發(fā)作的患者也可產(chǎn)生視功能損害。了解該病的病因，以便及時診治是保護視功能的關(guān)鍵措施。目前PSS的發(fā)病原因尚不明確，可能與以下因素有關(guān)：感染、免疫遺傳、血管功能障礙、炎癥介質(zhì)、全身疾病等，本文將就國內(nèi)外近期的研究結(jié)果作一綜述。

1 感染

葡萄膜炎的病因復(fù)雜，主要有三方面，外因性、內(nèi)因性、繼發(fā)性，其中感染性內(nèi)因是葡萄膜炎的常見病因。最近一些學(xué)者首次采用共焦顯微鏡比較PSS患者、單純皰疹角膜炎(HSK)患者、急性房角關(guān)閉(aPAC)患者、自身免疫性疾病HLA-B27前葡萄膜炎(B27 AU)患者，發(fā)現(xiàn)PSS患者的角膜中朗罕氏細(xì)胞(Langerhan cell)數(shù)目和角膜基質(zhì)細(xì)胞增殖與HSK患者相似，且均比aPAC和B27AU患者多，提示PSS與病毒感染有關(guān)[2]。

1.1 病毒感染

皰疹病毒科在自然界分布廣泛，包括單純皰疹病毒(HSV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、帶狀皰疹病毒(VZV)等，引起人和動物的感染。在眼部，HSV和VZV可以引起角膜、鞏膜、虹膜、視網(wǎng)膜的炎癥和感染，CMV一直被認(rèn)為是正常人群中無害的病原體，在免疫缺陷的患者中可以引起視網(wǎng)膜炎，但是近年來研究發(fā)現(xiàn)在免疫功能正常的人群中CMV常引起眼前節(jié)的炎癥。由CMV引起的病毒性前葡萄膜炎以高眼壓、硬幣狀角膜后沉著物(KPs)、結(jié)節(jié)狀內(nèi)皮改變、片狀或彌漫的虹膜萎縮為特征[3,4]。有學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)患者出現(xiàn)單側(cè)輕微的眼前段炎癥伴反復(fù)發(fā)作的眼壓升高時，就應(yīng)該考慮CMV感染[5]。近期有研究發(fā)現(xiàn)小梁網(wǎng)細(xì)胞支持CMV的復(fù)制，提示小梁網(wǎng)細(xì)胞的主動病毒感染可能是眼壓升高的關(guān)鍵機制[6]，高眼壓可能與小梁網(wǎng)炎性水腫，炎癥細(xì)胞、炎性滲出物堵塞小梁網(wǎng)，小梁網(wǎng)內(nèi)皮收縮增加流出道阻力有關(guān)。CMV引起的角膜葡萄膜炎有多種類型，其中最常見的兩種為急性、復(fù)發(fā)性高眼壓前葡萄炎，臨床通常診斷為PSS，以及慢性高眼壓前葡萄膜炎，臨床通常診斷為Fuch’s綜合征[7]。因此CMV存在于眼前房可能是PSS的病因。

近年大量研究結(jié)果支持CMV感染是PSS最主要的病因。一些研究者使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測26 例中國PSS患者房水和血清中的CMV IgG抗體，并用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢測患者房水中的病毒DNA，陽性率為57.7%[8]。在伊朗，研究者采用PCR檢測房水中病毒DNA，發(fā)現(xiàn)9名PSS患者中CMV陽性占44.4%[9]。在法國的一項研究中，36例CMV陽性的葡萄膜炎患者中，診斷為PSS的病例占69.4%[10]。另有研究者采用PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)西班牙PSS患者的CMV陽性率是56.2%[11]。這些研究提示PSS的CMV陽性率有地理差異，可能與種族、遺傳、環(huán)境、飲食、氣候等因素有關(guān)，雖然各地陽性率不同，但是都表明CMV感染與PSS發(fā)病有關(guān)。此外，CMV陽性率也與檢測技術(shù)有關(guān)，CMV在新加坡人群中的血清攜帶率是87%，但是PSS的發(fā)病率卻很低，可能是現(xiàn)有的檢測技術(shù)不能發(fā)現(xiàn)所有的PSS患者[12]。最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)微液滴數(shù)字聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(ddPCR)靈敏度更高、檢測能力更強，在60名PSS患者的病例組中，定量聚合酶鏈反應(yīng)(qPCR)檢測到的CMV陽性率為33.33%，而ddPCR檢測的CMV陽性率為45.00%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[13]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)經(jīng)白蛋白校正后的CMV IgG抗體校正比值比單獨檢測CMV DNA靈敏度高，聯(lián)合校正比值與核酸檢測，檢出率更高[14]。PSS患者的角膜后沉著物(KP)表現(xiàn)為典型的中等大小星狀，在CMV葡萄膜炎患者也發(fā)現(xiàn)相似的星狀KP。這些KP主要是因為炎癥細(xì)胞周圍的纖維蛋白沉積，PSS患者的KP周圍也發(fā)現(xiàn)有相似的纖維蛋白沉積。這些相似之處進一步支持CMV是PSS的病因[15-17]。

HSV也被認(rèn)為與PSS發(fā)病有關(guān)。Yamamoto等[18]利用PCR技術(shù)和southern印記雜交(southern blot)技術(shù)測定3名PSS患者急性發(fā)作期的房水樣本，發(fā)現(xiàn)HSV擴增基因組片段，而10名正常對照組均為陰性，因此推測HSV感染與PSS有關(guān)。但是該研究年代久遠(yuǎn)，選取的病例樣本數(shù)小。有報道稱HSV引起的病毒性前葡萄膜炎臨床表現(xiàn)與PSS有重疊，在PSS患者中可以檢測出CMV或HSV病毒DNA[19]。但是近期有研究采用ELISA發(fā)現(xiàn)在PSS患者中，HSV-IgG和HSV-IgM的陽性檢出率與正常對照組沒有明顯差異[20]。曾有研究者通過特異性的皮膚試驗發(fā)現(xiàn)PSS可能與VZV感染有關(guān)。有研究提出眼帶狀皰疹伴發(fā)葡萄膜炎的33例患者中，虹膜睫狀體炎有29例(87.9%)，并發(fā)青光眼有9例(27.3%)[21]。另有學(xué)者認(rèn)為VZV是葡萄膜炎最常見的病因，大多數(shù)VZV DNA陽性的患者表現(xiàn)為急性前葡萄膜炎[22]。但是尚無直接證據(jù)表明VZV與PSS有關(guān)。

1.2 細(xì)菌感染

被認(rèn)為與PSS發(fā)病有關(guān)的細(xì)菌主要有兩種，幽門螺旋桿菌(HP)和溶血性鏈球菌。CY Choi等[23]通過ELISA檢測血清中抗HP的IgG抗體，發(fā)現(xiàn)在40名PSS患者中，HP感染陽性率(80%)明顯高于正常對照組(56.2%)以及同年齡一般人群(51.5%)，提出HP是PSS發(fā)病的重要危險因素。近期有數(shù)據(jù)分析的結(jié)果顯示HP感染會增加開角型青光眼的發(fā)生率[24]，進一步支持HP與PSS可能有關(guān)。Viel A等[25]研究表明葡萄膜炎是鏈球菌后綜合征的一種表現(xiàn)。另一項研究報道，PSS患者血清中ASO抗體的陽性檢出率與正常對照組相比明顯升高，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[20]。

2 免疫遺傳因素

青光眼是與多種基因相關(guān)的遺傳性疾病。發(fā)病年齡在40歲之前的早發(fā)性青光眼可為孟德爾常染色體顯性或隱性遺傳，發(fā)病年齡在40歲之后具有復(fù)雜遺傳方式[26]。近期一項研究表明青光眼家族史與PSS預(yù)后關(guān)系密切，在48例PSS視功能損害患者中，41例有青光眼家族史，提示遺傳可能與PSS有關(guān)[27]。HLA為人類白細(xì)胞抗原，也稱為組織相容性復(fù)合體，與免疫系統(tǒng)的功能密切相關(guān)。許多眼科疾病被認(rèn)為與HLA相關(guān)，例如急性前葡萄膜炎(AU)與HLA-B27，大約50%的AU患者為HLA-B27陽性[28,29]。Jun Zhao等[30]研究發(fā)現(xiàn)，HLA等位基因的多態(tài)性與PSS有密切關(guān)系，HLA-C*1402，A*1101～C*1402和B*5101～C*1402是PSS的危險因素，而HLA-B*1301和B*1301～C*0304可能是對抗PSS的預(yù)防因素。有研究基于HLA測序分型方法，證實在南方漢族人群中，PSS與HLA-DPA1及-DPB1基因多態(tài)性有關(guān)[31]。在南方漢族人群中，具有高度多態(tài)性的殺傷細(xì)胞免疫球蛋白(KIR)系統(tǒng)也與PSS有關(guān)，KIR的主要配體HLA-I類分子及KIR-HLA配受體組合型可能是PSS的保護性基因[32]。以上研究結(jié)果提示免疫遺傳因子對PSS發(fā)病有一定作用。Zhao J等[33]在一名PSS患者基因序列中發(fā)現(xiàn)了新型的HLA-G等位基因：HLA-G*01:01:01:07，但是并未直接說明這與PSS發(fā)病有關(guān)。

目前PSS不能確定為免疫性疾病，但是免疫系統(tǒng)在PSS中的作用也有部分研究。有報道稱68.2%的PSS患者UBM圖像顯示有中間葡萄膜炎的表現(xiàn)，而中間葡萄膜炎主要與免疫因素有關(guān)，因此提示PSS可能具有免疫易感性[34]。Shen SC等[35]發(fā)現(xiàn)PSS患者HLA-B27、抗SSA和抗心磷脂抗體陽性發(fā)生率比較高(16.7%)，且抗核抗體(ANA)陽性率為8.3%。另有學(xué)者采集81名PSS患者的血液樣本，用雙抗體夾心ELISA發(fā)現(xiàn)患者抗雙鏈DNA抗體(anti-dsDNA)明顯高于正常對照組[36]。抗SSA抗體、抗心磷脂抗體、ANA、anti-dsDNA抗體均為自身抗體，自身抗體的出現(xiàn)提示機體針對自身組織、器官、細(xì)胞及細(xì)胞成分發(fā)生免疫反應(yīng)。補體系統(tǒng)是先天免疫的重要組成部分，在消除病原體和宿主穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用。近期有實驗選取79例PSS患者，用免疫散射比濁法和ELISA雙抗夾心法檢測患者活動期血清中補體活化成分，發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，PSS患者血清中C3、C4、C1q、FCN2等質(zhì)量濃度明顯升高，而Bb因子明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示補體系統(tǒng)的活化參與了PSS的發(fā)生發(fā)展[37]。

3 血管功能障礙

青光眼的特征在于視神經(jīng)纖維層和視盤的損傷，以前認(rèn)為高眼壓是青光眼的主要危險因素，但是正常眼壓性青光眼(NTG)也會出現(xiàn)視盤損害和視野缺損,因此學(xué)者提出血管功能障礙或結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致的血液灌注不良可能與青光眼視神經(jīng)損害有關(guān)[38]。POAG患者房水中內(nèi)皮素1(ET-1)的水平升高[39]，NO和ET-1是維持血管張力和反應(yīng)性的兩種有效的血管調(diào)節(jié)因子，缺血和血管功能失調(diào)是兩種因子失衡的已知原因，ET-1潛在的影響包括眼壓改變、眼血流量、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活、視神經(jīng)纖維完整性和眼組織重塑[40]。PSS具有POAG的病理特點，推測PSS也與血管舒張期血流速率降低且阻力指數(shù)增加有關(guān)，與對照組有明顯差異[41]。Su-Chin Shen等[34]將肱動脈內(nèi)皮細(xì)胞依賴血流介導(dǎo)的血管擴張(FMD)作為研究血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)12名PSS患者FMD明顯低于正常對照組(4.81% vs 7.89%，P<0.01)。

4 炎癥介質(zhì)

炎癥相關(guān)性青光眼即因為眼部(眼眶或眼內(nèi))炎癥，破壞正常的房水循環(huán)從而引起的繼發(fā)性青光眼。其原發(fā)病主要為PSS、Fuch’s綜合征、虹膜睫狀體炎。細(xì)胞因子在炎癥性青光眼(包括PSS)中起著重要的調(diào)節(jié)作用[42，43]。PSS患者房水中的炎癥變化表現(xiàn)為趨化因子CXCL8,CXCL10,CCL4增加，但是CMV DNA陽性與陰性患者之間沒有明顯差異[44]。有研究報道在PSS患者血清中，細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-12的水平較正常對照組相比明顯下降[36]。另有研究者比較PSS患者和Fuch’s葡萄膜炎患者的房水，發(fā)現(xiàn)PSS患者中IFN-γ、IL-5、IL-10、IL-1RA、 IL-6、 IL-8(CXCL8)、和MIP-1α(CCL3)顯著升高[45]。使用藥物消除炎性反應(yīng)，降低PSS患者血清中IFN-γ、IL-4水平后，可以控制眼壓、改善癥狀[46]。細(xì)胞因子的變化是否與CMV有關(guān)，及其在PSS中的作用有待深入研究。

前列腺素(PG)是花生四烯酸代謝產(chǎn)生的促炎分子，包括PGE2、PGI2、PGF2、PGD2、TXA2，其中PGE2可以增加機體疼痛敏感性，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，引起血管擴張、血管通透性增加[47]。有學(xué)者檢測21名PSS患者房水中PGE2的含量，發(fā)現(xiàn)PSS患者房水中PGE2的含量與對照組之間有顯著差異，明顯高于健康成年人[48]。兒茶酚胺特別是去甲腎上腺素對房水正常排出有重要調(diào)節(jié)作用，而PGE2可以抑制去甲腎上腺素的正常生理功能導(dǎo)致流暢系數(shù)降低從而引起眼壓升高[49]。

5 全身疾病

PSS多見于20-60歲年齡段，以男性為主[50]，一項研究發(fā)現(xiàn)CMV DNA陽性的PSS患者中71.4%為男性[44]。年齡、性別的差異提示激素、內(nèi)分泌等可能在疾病的發(fā)生發(fā)展中起一定作用。近期有學(xué)者報道了一例與經(jīng)期相關(guān)的PSS，猜測可能與經(jīng)期前體內(nèi)雌激素撤退有關(guān)[51]。另有研究發(fā)現(xiàn)在68例PSS患者中具有全身內(nèi)分泌或免疫系統(tǒng)疾病的患者共18例(其中糖尿病8例)，占26.47%，為高發(fā)人群，提示機體的內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)參與了PSS的發(fā)病過程[52]。糖尿病是常見多發(fā)的代謝性疾病，可以累積全身多個系統(tǒng)，累及眼部時可以引起視網(wǎng)膜黃斑病、青光眼、白內(nèi)障等，推測PSS可能也與糖尿病有關(guān)，但需要更多的研究來支持該觀點。

6 其他

PSS曾被稱為過敏性青光眼，近期有研究提出PSS的發(fā)病與季節(jié)有關(guān)，研究人員回顧10年間PSS患者的就診次數(shù)，發(fā)現(xiàn)春季患者的就診例數(shù)(29.9%)與就診例次(28.9%)均高于其他季節(jié)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而春季是過敏高發(fā)季節(jié)，提示過敏反應(yīng)可能參與了PSS的發(fā)病[53]。此外，PSS常在患者情緒激動時發(fā)病，發(fā)病時交感神經(jīng)興奮性增高，副交感神經(jīng)興奮性降低，提示自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)與PSS發(fā)病有關(guān)[49]。

綜上所述，單一因素不能完全確定為PSS的病因，考慮可能是多種因素共同作用的結(jié)果。明確PSS的病因可以促進該病的治療策略得到有效的發(fā)展，并且有助于預(yù)防該病的發(fā)生，因此未來還需要更深入的研究。