系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并代謝綜合征病人發(fā)生心血管疾病的研究進(jìn)展

王 鑫，張 涵，郭浩然，關(guān)坤萍

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種異質(zhì)性自身免疫疾病，造成多器官損害。代謝綜合征是單一個(gè)體異常聚集多種疾病危險(xiǎn)因素狀態(tài)，主要臨床表現(xiàn)為腹型肥胖、高血壓、高血糖和血脂異常等。SLE病人易合并代謝綜合征加速心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的發(fā)生發(fā)展，但SLE病人CVD風(fēng)險(xiǎn)的增加是多因素導(dǎo)致的，包括傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素、炎癥因素和疾病本身相關(guān)因素。代謝綜合征作為全身促炎和血栓前的一種狀態(tài)，可能在促進(jìn)CVD發(fā)展的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中起主要作用，因此代謝綜合征可能是SLE引發(fā)全身炎癥和加速動(dòng)脈粥樣硬化之間的重要橋梁?，F(xiàn)綜述SLE和代謝綜合征的相互關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)管理及其加速CVD潛在機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 SLE和代謝綜合征的關(guān)系

1.1 血脂異常 近年來，血脂異常與CVD患病風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)系得到充分證實(shí)和認(rèn)可。SLE病人血脂異?；疾÷蕪脑\斷時(shí)的36.3%到3年隨訪后的60.0%甚至更高。SLE病人中，典型血脂異常表現(xiàn)為極低密度脂蛋白(VLDL)、三酰甘油(TG)升高和高密度脂蛋白(HDL)降低，并由于疾病活動(dòng)導(dǎo)致血脂異常加重。Olusi等[1]證實(shí)上述改變，并發(fā)現(xiàn)SLE病人與對(duì)照組相比，低密度脂蛋白(LDL)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化表型[即通過LDL亞類分析確定的小而密低密度脂蛋白(sd LDL)]發(fā)生率增加。氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)具有免疫原性，使巨噬細(xì)胞清道夫受體識(shí)別并攝取ox-LDL，形成富含脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞。與類風(fēng)濕(RA)相比，SLE病人中較大比例出現(xiàn)一種新型促炎HDL亞型，即piHDLs，其與頸動(dòng)脈斑塊形成、CVD和低體力活動(dòng)有關(guān)。piHDLs源于慢性炎癥引起的結(jié)構(gòu)性HDL變化，由于其不能逆轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和清除內(nèi)皮下間隙ox-LDL，從而喪失其動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用，這是內(nèi)皮損傷的第一步[2]。

1.2 肥胖 隨著社會(huì)發(fā)展，肥胖癥流行率逐年上升，已成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。有研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，SLE病人腰臀比、久坐現(xiàn)象和體質(zhì)指數(shù)(BMI)普遍增加；肥胖與SLE疾病活動(dòng)獨(dú)立有關(guān)，且在成人和兒童SLE病人中BMI升高與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化顯著相關(guān)[3]。因此，預(yù)防肥胖可能是減少SLE病人發(fā)生CVD的重要靶點(diǎn)。

1.3 胰島素抵抗 胰島素抵抗已證明是2型糖尿病(T2DM)和CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗在SLE病人中發(fā)生率高于對(duì)照組(44.1%與24.8%)，且與高BMI、腰圍、高血壓、皮質(zhì)類固醇治療和SLE損傷指數(shù)(SLICC)相關(guān)[4]。Sabio等[5]以胰島素抵抗代替指標(biāo)空腹胰島素水平和穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估指數(shù)(HOMA-IR)評(píng)估SLE病人，發(fā)現(xiàn)與年齡和性別匹配的健康對(duì)照組比較，SLE病人存在嚴(yán)重的胰島素抵抗。空腹胰島素水平和HOMA-IR是靜態(tài)估計(jì)，主要反映肝臟胰島素敏感性。Miyake等[6]通過動(dòng)態(tài)評(píng)估胰島素敏感性證明輕度/非活動(dòng)性SLE病人存在雙激素代謝異常，其特征是糖耐量正常，β細(xì)胞功能和骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4(GLUT-4)易位仍保持正常，但存在胰島素抵抗和高糖原血癥，結(jié)果提示SLE病人由于體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)及自身免疫反應(yīng)，促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)生，這可能是T2DM和CVD風(fēng)險(xiǎn)增加的原因之一。

1.4 高血壓 高血壓是SLE病人CVD發(fā)展的公認(rèn)危險(xiǎn)因素。有研究顯示，SLE病人高血壓患病率差異較大，在一些隊(duì)列研究中達(dá)到77%[7]。Kiani等[8]研究187例SLE病人動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的影響因素，明確年齡和高血壓是頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)和斑塊進(jìn)展的獨(dú)立相關(guān)因素。Thanou等[9]發(fā)現(xiàn)，無腎損害的活動(dòng)性SLE病人血壓升高頻率(43.4%)高于非活動(dòng)性SLE病人(25.7%)和對(duì)照組(16.7%)。Sabio等[10]研究通過測(cè)定女性SLE病人夜間血壓模式，發(fā)現(xiàn)SLE病人夜間不良血壓模式更常見，且這些模式與頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波波速(PWV)增加獨(dú)立相關(guān)。

2 SLE合并代謝綜合征的CVD及機(jī)制研究

代謝綜合征存在使SLE病人更易患亞臨床和臨床心血管疾病。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征與動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈僵硬、冠狀動(dòng)脈積分和頸動(dòng)脈IMT及CVD有關(guān)[11]。Demir等[12]研究表明，SLE合并代謝綜合征病人中，CVD(31.0%)、腦血管疾病(15.5%)和冠心病(6.9%)發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組。García-Villegas等[13]對(duì)2001年—2008年患有SLE的238例絕經(jīng)前女性病人進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究，結(jié)果顯示，17.3%的病人并發(fā)CVD，相對(duì)患病風(fēng)險(xiǎn)增加1.48倍，多變量模型顯示代謝綜合征與心血管疾病獨(dú)立相關(guān)。Mok等[14]對(duì)2010年招募的577例成年SLE病人進(jìn)行隊(duì)列研究；基線檢查時(shí)，15%受試者符合代謝綜合征標(biāo)準(zhǔn)診斷，平均隨訪66個(gè)月，23例(4%)病人出現(xiàn)CVD，常見的是中風(fēng)(50%)和急性冠脈綜合征(33%)；基線代謝綜合征病人新CVD發(fā)生率高于無基線代謝綜合征病人(11.0%與2.8%，P=0.001)，調(diào)整后相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加2.38倍。雖然代謝綜合征病人全因死亡率未顯著增加，但由CVD直接引起的死亡(血管死亡率)與代謝綜合征顯著相關(guān)。表明SLE合并代謝綜合征病人CVD更嚴(yán)重，危及生命。

脂肪組織是具有生物活性的內(nèi)分泌和旁分泌器官。患有代謝綜合征病人內(nèi)臟脂肪營(yíng)養(yǎng)過剩引起脂肪細(xì)胞肥大和增生，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞壞死和缺氧，引發(fā)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和脂肪細(xì)胞因子及其他促炎介質(zhì)產(chǎn)生，如瘦素、白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)和C反應(yīng)蛋白(CRP)。另一方面脂肪積累引起活性氧(ROS)產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶增加，抗氧化酶減少，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，脂肪細(xì)胞不穩(wěn)定產(chǎn)生，包括脂聯(lián)素、PAI-1、IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)。

代謝綜合征通過釋放與肥胖相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子形成一種低度慢性炎癥的狀態(tài)，造成胰島素抵抗，增強(qiáng)血管和組織的氧化損傷。SLE通過疾病活動(dòng)、抗磷脂和其他自身抗體、使用糖皮質(zhì)激素等藥物和其他非傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素引發(fā)全身炎癥、多器官損害。二者協(xié)同導(dǎo)致SLE合并代謝綜合征病人形成一種慢性炎癥、胰島素抵抗、氧化損傷和內(nèi)皮功能障礙并存的血栓前狀態(tài)，從而引起病人CVD不均衡增加。

SLE合并代謝綜合征病人中，IL-6升高刺激下丘腦-垂體軸導(dǎo)致胰島素抵抗、高血壓和中樞性肥胖發(fā)生[15]，并降低脂蛋白脂酶活性，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)攝取增加，增加CVD風(fēng)險(xiǎn)。TNF-α是動(dòng)脈粥樣硬化和心力衰竭的重要介質(zhì)，通過抑制胰島素受體功能而加重胰島素抵抗，增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。TNF-α可增加內(nèi)皮和平滑肌核因子κB(NF-κB)激活，進(jìn)而誘導(dǎo)血管黏附分子和細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥和泡沫細(xì)胞積聚。PAI-1參與胰島素信號(hào)控制并通過增加血小板和纖維蛋白產(chǎn)物沉積而形成斑塊，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CRP水平升高與CVD及包括胰島素抵抗在內(nèi)的代謝綜合征單個(gè)組分發(fā)生有關(guān)。雖然CRP在SLE血管損傷和CVD風(fēng)險(xiǎn)中作用尚不清楚，但CRP可能通過抑制調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能一氧化氮(NO)和前列環(huán)素途徑，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。Sabio等[16]研究表明，SLE合并代謝綜合征病人主動(dòng)脈，CRP、IL-6、尿酸、同型半胱氨酸(Hcy)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體等亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志物升高。多變量模型中，PWV升高與年齡、男性、代謝綜合征、SLE病程和CRP有關(guān)。Mok等[17]研究中，SLE病人代謝綜合征與超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、Hcy和可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(sTM)水平升高有關(guān)，后者是心血管危險(xiǎn)和內(nèi)皮損傷的生物標(biāo)志物。調(diào)整年齡和不包括代謝綜合征的其他血管危險(xiǎn)因素后，代謝綜合征與SLE病人冠狀動(dòng)脈粥樣硬化顯著相關(guān)。

瘦素是一種促炎性脂肪因子，可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活性和其他促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。SLE病人瘦素水平升高，尤其是合并代謝綜合征病人。瘦素水平與BMI、HOMA-IR、CRP和IMT相關(guān)[18]。SLE病人和SLE合并代謝綜合征病人BMI均較高，這可能是瘦素水平較高的原因之一。由于瘦素水平與CRP相關(guān)，慢性炎癥可能是瘦素水平升高的另一原因。上述發(fā)現(xiàn)提示瘦素可能與SLE病人亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。其他病例對(duì)照研究未顯示SLE病人存在高瘦素血癥，瘦素水平與SLE活動(dòng)無關(guān)。結(jié)果差異可能與選擇不同嚴(yán)重程度病人及免疫抑制療法的影響有關(guān)。Li等[19]薈萃分析顯示，SLE病人和對(duì)照組瘦素水平無顯著差異。瘦素在SLE中作用存在爭(zhēng)議，有必要進(jìn)一步研究其在SLE合并代謝綜合征病人中的作用。

脂聯(lián)素是一種抗炎、抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化、促血管生成、血管保護(hù)和胰島素增敏的抗炎性脂肪因子。脂聯(lián)素為胰島素抵抗、肥胖和炎癥之間聯(lián)系提供進(jìn)一步證據(jù)。脂聯(lián)素抑制巨噬細(xì)胞對(duì)ox-LDL的攝取，并減少ROS產(chǎn)生。脂聯(lián)素增加外周對(duì)胰島素的敏感性，且隨著脂肪含量增加而降低。代謝綜合征病人脂聯(lián)素表達(dá)減少，但SLE病人脂聯(lián)素水平的研究產(chǎn)生相互矛盾的結(jié)果。脂聯(lián)素水平與SLE疾病活動(dòng)評(píng)分無關(guān)。高脂聯(lián)素血癥是SLE炎癥增加的一種代償機(jī)制，但也有研究認(rèn)為血清常見脂聯(lián)素高分子量亞型具有促作用[20]。因此，進(jìn)一步研究脂聯(lián)素不同亞型是非常必要的。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，不對(duì)稱二甲基精氨酸(ADMA)、腸道微生物群、外周血循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)可能參與SLE合并代謝綜合征病人CVD發(fā)生發(fā)展。ADMA是NO合成酶的一種強(qiáng)有力內(nèi)源性抑制劑，ADMA積累與NO生成減少、血管內(nèi)皮功能障礙和心血管不良事件有關(guān)。患有代謝綜合征的肥胖受試者循環(huán)ADMA水平高于未患有代謝綜合征受試者，且與較低的NO合成和胰島素敏感性相關(guān)[21]。SLE病人ADMA水平升高與動(dòng)脈僵硬和冠狀動(dòng)脈鈣化有關(guān)。因此，NO代謝失調(diào)可能是SLE病人胰島素抵抗、炎癥和血管事件的潛在機(jī)制。腸道微生物群組成可調(diào)節(jié)體重和脂肪組織，并產(chǎn)生慢性低度炎癥狀態(tài)[22]。腸道微生物組成改變或失調(diào)，可能包括肥胖、T2DM和自身免疫性疾病在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。有研究表明，腸道微生物組成的改變可能與SLE有關(guān)[23]，盡管這些腸道微生物確切作用尚未明確。SLE、代謝綜合征、全身炎癥、胰島素抵抗和腸道微生物群之間的相互聯(lián)系復(fù)雜，值得進(jìn)一步研究。EPC數(shù)量減少和(或)功能受損可能參與SLE早期動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[24]。代謝綜合征與EPC減少和(或)功能障礙有關(guān)，提示一般人群EPC和代謝綜合征存在相互作用，可誘導(dǎo)或促進(jìn)CVD[25]。雖然SLE病人中幾乎無關(guān)于代謝綜合征參與循環(huán)EPC數(shù)據(jù)，但相關(guān)研究表明SLE病人EPC計(jì)數(shù)下降可能與某些危險(xiǎn)因素有關(guān)，包括代謝綜合征。因此，代謝綜合征可能通過減少循環(huán)EPC促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。

3 SLE合并代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)管理

目前，CVD是SLE合并代謝綜合征病人的主要死亡原因之一，但對(duì)預(yù)防和控制CVD發(fā)生的最佳措施知之甚少。生活方式改變包括飲食和鍛煉是重要的一線管理。一項(xiàng)薈萃分析表明，改變生活方式對(duì)降低代謝綜合征病人異常嚴(yán)重程度和解決綜合征是有效的[26]。雖然無針對(duì)SLE病人心血管疾病一級(jí)預(yù)防的具體建議，但有必要與臨床醫(yī)生、病人討論管理計(jì)劃。個(gè)體病人風(fēng)險(xiǎn)分層中，應(yīng)考慮如慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)、抗磷脂抗體綜合征、糖尿病或代謝綜合征及過早絕經(jīng)和過早動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病家族史等風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素。

SLE病人出現(xiàn)代謝綜合征時(shí)，采用適當(dāng)?shù)纳罘绞胶退幬镞M(jìn)行治療。他汀類和貝特類藥物除降低LDL和TG水平外，有利于提高HDL，降低某些促炎細(xì)胞因子，改善血管內(nèi)皮功能和胰島素抵抗[27]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEIs)和血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)作為一線治療藥物，其對(duì)SLE病人高血壓具有額外的腎臟和心血管保護(hù)作用。二甲雙胍廣泛用于糖尿病的一線治療，除降糖外，它具有多種心臟保護(hù)作用，包括胰島素增敏、降低LDL和改善內(nèi)皮功能。然而，這種藥物對(duì)非糖尿病或糖尿病前期的代謝綜合征病人是否有益，需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。

綜上所述，多種因素導(dǎo)致SLE合并代謝綜合征病人發(fā)生CVD不均衡增加。近年來人們對(duì)SLE合并代謝綜合征在CVD并發(fā)癥中作用有初步了解，但對(duì)控制和預(yù)防CVD的發(fā)生發(fā)展無最佳方案。因此，仍需進(jìn)一步探討CVD發(fā)生的危險(xiǎn)因素和相關(guān)機(jī)制，為臨床診治提供更多的理論依據(jù)。