顱內(nèi)靜脈竇血栓形成治療研究進展

王紅光 范一木

近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的進步和神經(jīng)血管影像學的發(fā)展，顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)疾病逐漸受到關(guān)注，對顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（CVST）的認識也不斷深入［1?2］。治療方法主要包括藥物治療和血管內(nèi)治療（EVT），病殘率和病死率有所下降［3?6］。本文擬就顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的治療研究進展進行綜述。

一、藥物治療

1.抗凝治療 抗凝治療的目的是預防靜脈血栓形成，改善機體血液高凝狀態(tài)，促進側(cè)支循環(huán)開放，防止深靜脈血栓和肺栓塞等嚴重事件的發(fā)生。在藥物選擇和劑量方面，對于無嚴重出血傾向、嚴重臟器功能障礙或圍手術(shù)期抗凝治療禁忌證的患者（顱內(nèi)出血并非抗凝治療的絕對禁忌證），早期推薦靜脈滴注普通肝素或皮下注射低分子肝素。低分子肝素的應用劑量與普通肝素根據(jù)凝血功能試驗進行調(diào)整的原則有所不同，須按照患者體重給藥，即體重<50 kg 者為4000 U、0.40 ml，50 ～70 kg 者增至6250 U、0.60 ml，>70kg 者劑量則需達10 000 U、0.80 ml；均2 次/d［7?8］。低分子肝素的療效和安全性已經(jīng)臨床實踐所證實［9?10］，應用原則為：顱內(nèi)靜脈竇血栓一經(jīng)確診即常規(guī)經(jīng)皮下注射治療2 周，使活化部分凝血活酶時間（APTT）和活化凝血時間（ACT）延長，至少達到正常參考值的2 倍；然后同時服用華法林，劑量根據(jù)國際標準化比值（INR）進行調(diào)整，使INR 值維持在2 ～3，其中，已知病因且低分子肝素治療2 周臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)的患者，華法林口服3 個月即可，而對病因不明、血液呈高凝狀態(tài)且低分子肝素治療2 周后臨床癥狀無明顯改善的患者，華法林治療時間需延長至6 ～12 個月，而復發(fā)性顱內(nèi)靜脈竇血栓形成患者則建議終身服藥。在治療過程中，應重視血小板計數(shù)和凝血功能的監(jiān)測，隨時調(diào)整抗凝藥物的應用劑量，必要時可停用華法林或停藥后采取華法林拮抗劑維生素K 或肝素拮抗劑硫酸魚 精 蛋 白 治 療［1，3，11］。歐 洲 神 經(jīng) 科 學 協(xié) 會 聯(lián) 盟（EFNS）關(guān)于顱內(nèi)靜脈竇血栓形成治療指南建議：急性期患者靜脈滴注或皮下注射抗凝藥物［12］。目前，新型抗凝藥物如利伐沙班、達比加群等，給顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的治療提供了更多的選擇［13］。

2.靜脈溶栓治療 全身靜脈溶栓治療的基本原理是靜脈滴注溶栓藥物，經(jīng)血液循環(huán)至顱內(nèi)靜脈竇內(nèi)，發(fā)揮血栓溶解作用，可以選擇尿激酶（500 ～1500）× 103U/d 靜 脈 滴 注5 ～7 天，測 定 纖 維蛋白原≥1 g/L 者靜脈溶栓治療安全性良好；或rt?PA 0.60 ～0.90 mg/（kg·d）經(jīng)靜脈持續(xù)泵入6 小時以上，總劑量≤50 mg［14］。盡管文獻報道尿激酶或rt?PA對顱內(nèi)靜脈竇血栓形成具有一定的溶栓效果，而且操作簡便、費用相對低廉，但是尚缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，僅有少量小樣本研究獲得了陽性結(jié)果。究其原因，靜脈溶栓發(fā)揮治療效果的前提是：需有足量的溶栓藥物進入顱內(nèi)靜脈竇內(nèi)，與血栓充分接觸，而對于顱內(nèi)靜脈竇完全或大部分堵塞的患者而言，靜脈滴注溶栓藥物無法進入顱內(nèi)靜脈竇內(nèi)與血栓相接觸，而是通過側(cè)支循環(huán)回流，這一過程可以使血藥濃度顯著降低，進而導致溶栓藥物無法發(fā)揮作用［15］。

3.對癥治療 對癥治療的主要目的是積極治療原發(fā)病，同時對已出現(xiàn)的臨床癥狀進行合理的對癥治療。例如，感染性顱內(nèi)靜脈竇血栓形成尤其是已出現(xiàn)腦膜炎癥狀的患者，應根據(jù)藥敏試驗結(jié)果采取大劑量、足療程、高敏性抗生素治療；非感染性顱內(nèi)靜脈竇血栓形成患者，則應積極治療原發(fā)病，例如在增加腦血容量的同時降低血液黏滯度［16］；顱內(nèi)高壓患者應用甘露醇或聯(lián)合應用呋塞米（速尿）、白蛋白、激素等安全、快速降低顱內(nèi)壓藥物；高熱患者采用物理降溫等控制體溫措施；癲患者積極進行抗癲治療［5?6，17］。

二、外科治療

1.靜脈竇接觸性溶栓治療 其原理是充分利用神經(jīng)介入技術(shù)，將溶栓藥物經(jīng)導管準確輸送至病變部位［18］。與全身靜脈溶栓相比，經(jīng)股靜脈將微導管直接置入顱內(nèi)靜脈竇血栓內(nèi)，定位更精確、溶栓藥物與血栓接觸更充分，可使血栓周圍藥物濃度顯著升高［19］；與此同時，還可將微導管置于顱內(nèi)靜脈竇血栓遠端，經(jīng)靜脈泵持續(xù)輸入溶栓藥物，與血栓反復充分接觸，尤其適用于血栓形成時間較長、體積較大、溶栓速度緩慢的病例，可有效增加其顱內(nèi)靜脈竇再通率、縮短血流再通時間。溶栓藥物的選擇和劑量［20］：尿激酶（500 ～1500）×103U/d（2 ～4 次/d）靜脈滴注，連續(xù)治療3 ～7 天。尿激酶靜脈竇接觸性溶栓主要適用于部分充分抗凝治療后臨床癥狀無明顯改善甚至進一步惡化，且已排除其他可能引起病情進展病因的患者。與全身靜脈溶栓相比，靜脈竇接觸性溶栓定位精準、針對性強、起效迅速，可以確保溶栓藥物的局部濃度，但同時對技術(shù)和硬件設(shè)備的要求也較高，費用相對昂貴。此外，該方法為有創(chuàng)性操作，難以避免一定的感染或存在誘發(fā)缺血性卒中出血性轉(zhuǎn)化（HT）的風險［21］。

2.動脈溶栓治療 主要是通過動脈系統(tǒng)將溶栓藥物輸送至血栓部位而發(fā)揮溶栓作用［22］，通常選擇經(jīng)頸動脈或股動脈途徑將溶栓藥物順行性通過腦毛細血管床輸送至靜脈系統(tǒng)，使其充分與血栓接觸，旨在溶解皮質(zhì)靜脈血栓和深靜脈血栓。動脈溶栓的優(yōu)勢在于，不僅可以溶解形成時間較短的血栓，還可以降解血液中的纖維蛋白預防繼續(xù)形成血栓，稀釋栓塞區(qū)域血液，從而有效促進側(cè)支循環(huán)形成、改善局部血液循環(huán)、開放側(cè)支靜脈回流途徑。溶栓藥物的選擇和劑量：經(jīng)頸動脈溶栓選擇尿激酶100×103U/d，10 ～30 分鐘緩慢注射，連續(xù)5 ～7 天；經(jīng)股動脈溶栓則選擇尿激酶500×103U/d，其余與頸動脈溶栓治療方案相同。目前對動脈溶栓的療效同樣缺乏大樣本循證醫(yī)學證據(jù)的支持，究其原因，在顱內(nèi)靜脈竇完全或大部分堵塞的情況下，血流經(jīng)靜脈側(cè)支循環(huán)回流，溶栓藥物無法充分與血栓接觸而發(fā)揮溶栓作用。Wasay 等［21］認為，有效的循環(huán)通路是確保溶栓藥物經(jīng)過微循環(huán)到達顱內(nèi)靜脈竇血栓而發(fā)揮溶栓作用的基本前提，而動脈溶栓可以是靜脈溶栓的補充。

3. 支架植入術(shù) 通過在顱內(nèi)靜脈竇內(nèi)植入支架，即刻恢復血流，快速實現(xiàn)血管再通的方法［23?24］。該治療方法的適應證為病程較長的慢性顱內(nèi)靜脈竇狹窄，尤其適用于單純規(guī)范化藥物抗凝治療6 個月以上臨床癥狀仍無明顯改善，且顱內(nèi)靜脈竇溶栓效果欠佳且存在局限性狹窄，其中最關(guān)鍵的是明確顱內(nèi)壓升高的直接原因是否為局限性顱內(nèi)靜脈竇狹窄。通常顱內(nèi)靜脈竇遠近端壓力梯度>15 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）提示存在局限性狹窄，可考慮施行支架植入術(shù)［25?26］。

4.機械取栓術(shù) 系指采用機械性方法直接切割或破碎血栓，再利用取栓裝置快速完成靜脈重建的手術(shù)方法。其主要適應證為，病程較長的主干顱內(nèi)靜脈竇血栓、已機化 或嚴重鈣化的血栓、有溶栓藥物禁忌證或溶栓效果欠佳、顱內(nèi)出血［27］。對于此類患者，單純?nèi)芩ㄖ委煵粌H無法使阻塞的顱內(nèi)靜脈竇再通，還有可能增加出血風險。機械取栓的方法包括圈套器和導絲切割、經(jīng)導管血栓清除、球囊擴張和Solitaire 支架取栓等［28?30］。在臨床上，通常采用機械取栓術(shù)與溶栓藥物聯(lián)合應用，通過切割血栓或直接取栓，增加溶栓藥物與血栓的接觸面積，從而增加溶栓效率和血管再通率。隨著科學技術(shù)尤其是新型材料的不斷研發(fā)，目前出現(xiàn)了越來越多的微導管和微支架，各種全新術(shù)式也應運而生，Tsang 等［31］的研究顯示，重癥顱內(nèi)靜脈竇血栓形成患者經(jīng)靜脈入路行抽吸取栓術(shù)+顱內(nèi)靜脈竇內(nèi)局部溶栓，具有良好的療效。因此，術(shù)者需充分評估患者的實際情況，根據(jù)現(xiàn)有的臨床經(jīng)驗和技術(shù)，以及醫(yī)療條件選擇最適宜的術(shù)式。

5.開顱手術(shù) 既往的開顱手術(shù)主要指血栓切除術(shù)，但是由于手術(shù)創(chuàng)傷大、療效有限，臨床極少應用。目前的開顱手術(shù)則指通過手術(shù)降低顱內(nèi)高壓，以及對于因巨大血腫出現(xiàn)進行性或嚴重神經(jīng)功能障礙而行手術(shù)以清除血栓，主要針對腦疝等危及患者生命的緊急情況，目的是挽救患者生命［30］。歐洲神經(jīng)科學協(xié)會聯(lián)盟（EFNS）的顱內(nèi)靜脈竇血栓形成治療指南建議，對于因急性腦水腫或腦出血致腦疝的顱內(nèi)靜脈竇血栓形成患者，應即刻行開顱血腫清除術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)，挽救患者生命，改善預后［5］。去骨瓣減壓術(shù)對重癥顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的療效顯著，這主要與顱內(nèi)高壓的發(fā)生機制有關(guān)，與動脈性梗死不同，靜脈性梗死首先是靜脈回流不暢，引起腦水腫和腦腫脹，繼發(fā)腦血流量減少和顱內(nèi)高壓，但神經(jīng)元功能仍保留，若此時及時通過去骨瓣減壓術(shù)可有效地降低顱內(nèi)壓、解除靜脈壓迫、增加腦血流量、迅速恢復神經(jīng)元功能，從而明顯改善患者預后［32?34］。

綜上所述，顱內(nèi)靜脈竇血栓形成采用單一治療方法難以在短時間內(nèi)消除阻塞，術(shù)者應充分評估并根據(jù)患者具體情況選擇個體化治療方案。選擇最佳治療方法或聯(lián)合治療方法，才能夠真正提高治療效果、縮短治療時間、減少并發(fā)癥、挽救患者生命、改善預后。

利益沖突無