阿法替尼治療EGFR G719A 突變的肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移一例報道并文獻復(fù)習(xí)

穆寧 馬春華 李金鐸 劉梅 李林 姜镕

隨著肺癌診斷與治療技術(shù)的發(fā)展以及生存期的延長，肺癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和診斷率不斷增加，其中3.4%～3.8%患者發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移［1］。未治療的腦膜轉(zhuǎn)移患者中位生存期僅4 ～6 周［2］。肺腺癌是中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移風(fēng)險最高的病理分型，有43.0% ～70.5%的肺腺癌為表皮生長因子受體（EGFR）基因敏感突變［3］，此類患者予EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR?TKIs）可以顯著延長生存期，因此確定EGFR 基因突變狀態(tài)十分重要。對于無法獲得組織標(biāo)本進行基因檢測的肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者，腦 脊 液 標(biāo)本是 基 因 檢 測的 有 效 補 充［4?5］。G719X 點突變?yōu)榉墙?jīng)典突變，是EGFR 基因外顯子18 最常見的突變類型。研究顯示，第二代EGFR?TKIs 阿法替尼治療存在EGFR G1719X 點突變的肺腺癌患者可以獲得更好的臨床療效［6］。本文報道1 例肺腺癌患者，經(jīng)多周期藥物化療后發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移，腦脊液基因檢測存在EGFR 外顯子18 G719A 點突變，予阿法替尼治療后取得良好臨床療效，為阿法替尼治療存在EGFR 基因非經(jīng)典突變的肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移提供了一定的治療思路。

病例資料

患者 男性，34 歲，因肺腺癌藥物化療后4 個月，頑固性頭痛6 個月，雙目失明3 周，遂于2018 年4 月18 日至我院就診?；颊呒s2 年前（2016 年5 月）因胸悶就診于外院，胸部CT 提示左下肺占位性病變，考慮周圍型肺癌；纖維支氣管鏡活檢提示（左下肺）肺腺癌，予多西他賽75 mg/m2（第1 天）聯(lián)合順鉑75 mg/m2（第1 ～3 天）靜脈滴注，間隔21 天行第2 周期，共6 個周期，參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評價客觀療效為部分緩解?；颊? 年前（2017 年4 月）復(fù)查胸部CT 提示左肺病變進展，予二線化療藥物培美曲塞500 mg/m2（第1 天）聯(lián)合卡鉑500 mg［曲線下面積（AUC）=5，第1 天］二線化療藥物靜脈滴注，間隔21 天行第2 周期，共10 個周期，末次藥物化療時間為2017 年12 月。9 個月前（2017 年6 月）出現(xiàn)頭暈伴惡心、嘔吐，外院腰椎穿刺腦脊液細胞學(xué)見腫瘤細胞，頭部MRI 增強掃描提示腦膜轉(zhuǎn)移，臨床診斷為肺癌腦膜轉(zhuǎn)移，予甘露醇250 ml/次（2 次/d）靜脈滴注脫水降低顱內(nèi)壓?；颊? 個月前（2017 年9 月）行血液標(biāo)本基因檢測［微滴式數(shù)字聚合酶鏈反應(yīng)（DDPCR）］未見EGFR 基因敏感突變，予全 腦 放 射 治 療2 Gy/次、15 次，共30 Gy。6 個 月 前（2017 年10 月）頭暈癥狀加重，伴劇烈頭痛，甘露醇劑量逐漸增至250 ml/次（4 次/d）靜脈滴注，但頭痛伴惡心癥狀仍加重。3 周前（2018 年3 月）出現(xiàn)雙目失明。為進一步治療至我院就診，門診以“肺癌腦膜轉(zhuǎn)移”收入院?；颊咦园l(fā)病以來，精神、睡眠、飲食較差，大小便正常，體重減輕約10 kg。

既往史、個人史及家族史均無特殊。

入院后體格檢查 間斷性意識不清，精神差；雙眼無光感，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約5 mm，對光反射消失；腦膜刺激征陽性；左側(cè)鎖骨上觸及多個大小1 cm 的腫大淋巴結(jié)，質(zhì)地較韌，活動性較差，邊界不清，無壓痛；雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音；四肢肌力4 級。

診斷與治療經(jīng)過 臨床診斷為左肺周圍型肺癌［Ⅳ期，T3N3M1c（腦膜、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）］，美國東部腫瘤協(xié)作組行為狀態(tài)評分（ECOG?PSR）3 分。頭部CT（2018 年4 月19 日）顯示幕上腦室系統(tǒng)擴張，腦溝、腦池增寬（圖1）。胸部CT（2018 年4 月19 日）顯示左肺下葉不規(guī)則實性腫塊，約4.00 cm×1.90 cm大小，考慮為周圍型肺癌（圖2）。腰椎穿刺腦脊液壓力（2018 年4 月19 日）270 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10?3kPa，80 ～180 mm H2O）。病程中患者間斷出現(xiàn)肢體抽搐伴意識不清，經(jīng)神經(jīng)外科會診后于2018 年4 月21 日行右側(cè)側(cè)腦室?腹腔分流術(shù)。于2018 年4 月25 日復(fù)查腦脊液壓力240 mm H2O，頑固性頭痛和肢體抽搐癥狀較前緩解。2018 年5 月8 日復(fù)查腦脊液壓力110 mm H2O，同時行鞘內(nèi)化療，即甲氨蝶呤8 mg+地塞米松1 ml 加入生理鹽水9 ml 中緩慢鞘內(nèi)注射；2018 年5 月11 日再次復(fù)查腦脊液并鞘內(nèi)化療（同前），患者出現(xiàn)Ⅲ°骨髓功能抑制，停止鞘內(nèi)化療，并輸注白細胞、血小板對癥治療。考慮到患者多周期放射治療和藥物化療后仍病情進展，且骨髓功能不耐受鞘內(nèi)化療，于2018 年5 月22 日行腰椎穿刺測定腦脊液壓力160 mm H2O，并抽取腦脊液10 ml 行基因檢測［第二代測序技術(shù)（NGS）］，提示EGFR G719A 突變，突變率為55.63%；同時抽取外周靜脈血10 ml 行基因檢測（NGS 法）仍無EGFR 基因敏感突變。頭部MRI 增強掃描（2018 年5 月31 日）顯示，延髓、腦橋、中腦腹側(cè)和背側(cè)線樣異常高信號影，提示軟腦膜轉(zhuǎn)移（圖3）?？紤]到患者一般狀況較差，予阿法替尼30 mg/d 分子靶向化療，治療7 天后頭痛癥狀明顯緩解，但雙眼仍無光感。經(jīng)眼科會診考慮視神經(jīng)損傷致雙目失明且不可恢復(fù)?；颊吖沧≡?5 天，出院后繼續(xù)服用阿法替尼30 mg/d 分子靶向化療。2018 年7 月25 日（出院后6 周）入院復(fù)查胸部CT，可見左肺下葉形狀不規(guī)則、密度不均勻腫物，大小約3.50 cm×1.10 cm，病灶較前縮?。▓D4）；復(fù)查頭部MRI 增強掃描（2018 年7 月31 日），可見延髓、腦橋、中腦腹側(cè)和背側(cè)線樣異常高信號影較前無明顯變化（圖5），根據(jù)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)評價客觀療效為部分緩解；患者出現(xiàn)顏面部、軀干少量皮疹，未見口腔潰瘍和腹瀉等藥物不良反應(yīng)，頭痛癥狀明顯緩解，ECOG?PSR 評分為2 分，遂將阿法替尼增至40 mg/d。2018 年11 月25 日再次入院復(fù)查胸部CT，可見左肺下葉形狀不規(guī)則實性腫物索條影，大小約2.40 cm×0.50 cm，病灶較前縮?。▓D6）；復(fù)查頭部MRI 增強掃描，可見延髓、腦橋、中腦腹側(cè)和背側(cè)線樣異常高信號較前減弱（圖7），未發(fā)生不可耐受的藥物不良反應(yīng)，繼續(xù)阿法替尼40 mg/d 分子靶向化療。此后每8 周復(fù)查影像學(xué)提示腫瘤穩(wěn)定。2019 年6 月25 日復(fù)查胸部CT 顯示，左肺下葉形狀不規(guī)則實性腫物索條影，大小約2.20 cm×0.40 cm，病灶較前無明顯變化（圖8）；復(fù)查頭部MRI 增強掃描顯示，延髓、腦橋、中腦腹側(cè)和背側(cè)線樣異常高信號影較前無明顯變化（圖9）。隨訪至今，患者病情穩(wěn)定，維持阿法替尼40 mg/d 分子靶向化療。患者目前仍在隨訪中。

圖1 頭部CT 檢查（2018 年4 月19 日）顯示，雙側(cè)側(cè)腦室和第三腦室擴張（粗箭頭所示），側(cè)腦室周圍白質(zhì)密度降低（細箭頭所示） 圖2 胸部CT（肺窗）檢查（2018 年4 月19 日）顯示，左肺下葉不規(guī)則實性腫物，大小約為4.00 cm×1.90 cm（箭頭所示） 圖3 頭部橫斷面增強T2?FLAIR 成像（2018 年5 月31 日）顯示，延髓、腦橋、中腦腹側(cè)和背側(cè)線樣異常高信號影（箭頭所示），考慮腫瘤軟腦膜轉(zhuǎn)移 圖4 胸部CT（肺窗）檢查（2018 年7 月25 日）顯示，左肺下葉腫物，形狀不規(guī)則、密度不均勻，大小約3.50 cm×1.10 cm（箭頭所示） 圖5 頭部橫斷面增強T2?FLAIR 成像（2018 年7 月31 日）顯示，延髓、腦橋、中腦腹側(cè)和背側(cè)線樣異常高信號影較前無明顯變化（箭頭所示） 圖6胸部CT（肺窗）檢查（2018 年11 月21 日）顯示，左肺下葉形狀不規(guī)則實性腫物索條影，大小約為2.40 cm×0.50 cm（箭頭所示） 圖7 頭部橫斷面增強T2?FLAIR 成像（2018 年11 月25 日）顯示，延髓、腦橋、中腦腹側(cè)和背側(cè)線樣異常高信號較前減弱（箭頭所示） 圖8 胸部CT（肺窗）檢查（2019 年6 月25 日）顯示，左肺下葉形狀不規(guī)則實性腫物索條影，大小約2.20 cm×0.40 cm（箭頭所示） 圖9 頭部橫斷面增強T2?FLAIR 成像（2019 年6 月25 日）顯示，延髓、腦橋、中腦腹側(cè)和背側(cè)線樣異常高信號影較前無明顯變化（箭頭所示）Figure 1 Head CT (April 19, 2018) showed bilateral lateral ventricle and third ventricle dilatation (thick arrows indicate), and decreased white matter density around the lateral ventricle (thin arrows indicate). Figure 2 Chest CT pulmonary window (April 19,2018) showed irregular solid mass in the lower lobe of the left lung, about 4.00 cm×1.90 cm (arrow indicates). Figure 3 Head axial contrast?enhancement T2?FLAIR (May 31, 2018) showed line?like normally high signal shadows in ventral and dorsolateral of medulla oblongata, pons, and midbrain, considering soft meningeal metastasis (arrows indicate). Figure 4 Chest CT pulmonary window (July 25, 2018) showed the tumor in the lower lobe of the left lung had an irregular shape and uneven density, about 3.50 cm×1.10 cm (arrow indicates). Figure 5 Head axial contrast?enhancement T2?FLAIR (July 31, 2018) showed medulla oblongata, pons, midbrain ventral and dorsolateral line?like abnormally high signal shadows, present no significant changes in comparison with MRI findings of May 31,2018 (arrows indicate). Figure 6 Chest CT pulmonary window (November 21, 2018) showed irregular solid mass striated shadow in the lower lobe of the left lung, about 2.40 cm × 0.50 cm (arrow indicates). Figure 7 Head axial contrast?enhancement T2?FLAIR(November 21, 2018) showed ventral and dorsal line?like abnormally high signal shadows of reduced medulla oblongata, pons and midbrain in comparison with MRI findings of July 31, 2018 (arrows indicate). Figure 8 Chest CT pulmonary window (June 25, 2019)showed irregular solid mass striated shadow in the lower lobe of the left lung, about 2.20 cm × 0.40 cm (arrow indicates). Figure 9 Head axial contrast?enhancement T2?FLAIR (June 25, 2019) showed medulla oblongata, pons, midbrain ventral and dorsal lateral lin?like abnormally high signal shadows, present no significant changes in comparison with MRI findings of November 21, 2018 (arrows indicate).

討 論

肺癌腦膜轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤細胞通過血行轉(zhuǎn)移、淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、腦脊液種植播散至腦膜，或者鄰近腫瘤直接侵犯腦膜的嚴(yán)重病變。臨床表現(xiàn)為腦實質(zhì)、腦神經(jīng)和脊髓損害引起的癥狀。腦膜轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，常規(guī)檢查難以早期診斷，臨床易誤診和漏診。目前針對肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的治療方法主要包括對癥治療、全腦放射治療、外科手術(shù)、藥物化療（靜脈給藥、鞘內(nèi)給藥）、分子靶向化療［3］。治療的主要目標(biāo)是改善或穩(wěn)定神經(jīng)功能、減輕患者痛苦、提高生活質(zhì)量。綜合治療效果常不令人滿意，中位生存期僅4 ～6 個月。本文患者因頭痛行頭部MRI 增強掃描發(fā)現(xiàn)腦膜異常強化，腰椎穿刺腦脊液細胞學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞，再結(jié)合肺腺癌病史診斷為肺癌腦膜轉(zhuǎn)移，經(jīng)培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物靜脈化療、全腦放射治療等綜合治療，病情穩(wěn)定僅4 個月，頭痛癥狀逐漸加重，予甘露醇脫水降低顱內(nèi)壓對癥治療，頑固性頭痛伴雙目失明3 周收入我院，入院時一般狀態(tài)極差，間斷出現(xiàn)肢體抽搐伴意識喪失，ECOG?PSR 評分僅3 分，失去進一步抗腫瘤治療的機會，入院后頭部CT 顯示腦室明顯擴張、腦間質(zhì)水腫，腰椎穿刺腦脊液壓力明顯升高，急診行右側(cè)側(cè)腦室?腹腔分流術(shù)，術(shù)后復(fù)查腦脊液壓力逐漸下降，頑固性頭痛癥狀逐漸緩解，為臨床制定進一步治療方案贏得了寶貴時間。研究顯示，對于腦積水伴腦脊液壓力明顯升高的患者行側(cè)腦室?腹腔分流術(shù)，可以通過有效引流腦脊液、降低腦脊液壓力而改善因腦積水引起的相關(guān)腦?。??8］。

分子靶向藥物的出現(xiàn)給伴EGFR 基因敏感突變的肺腺癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者帶來了曙光。EGFR?TKIs 具有脂溶性好、相對分子質(zhì)量小、易透過血?腦屏障等特點，予EGFR 基因敏感突變的非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者EGFR?TKIs 可以獲得較好療效［9?10］。EGFR 基因突變主要發(fā)生于外顯子18、19、20 和21，其中外顯子19 缺失突變、外顯子21 L858R點突變的發(fā)生率達40%～45%，定義為經(jīng)典敏感突變，其余均定義為非經(jīng)典突變，發(fā)生率約12%［6，11］。約3.6%的EGFR 基因突變?yōu)橥怙@子18 突變，尤以G719X 點突變?yōu)樽畛Ｒ婎愋?，其?19 位甘氨酸被丙氨酸（p.G719A）、半胱氨酸（p.G719C）或絲氨酸（p.G719S）取代。研究顯示，該位點突變增加殘留的L718 與G796 之間距離，使結(jié)合ATP 的位點開放得更廣泛，從而更易結(jié)合EGFR?TKIs［11?12］。體外研究顯示，作為驅(qū)動突變的外顯子18 突變對第二代EGFR?TKIs 的敏感性高于第一代和第三代［13］。研究顯示，攜帶EGFR G719X 點突變的患者經(jīng)第二代EGFR?TKIs 阿法替尼治療后獲得明顯療效，中位無進展生存期（PFS）>12 個月，客觀緩解率（ORR）達78%［6］。Fan 等［4］通過NGS 法檢測11 例肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的原發(fā)腫瘤與腦脊液標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)兩種標(biāo)本的EGFR 基因突變信息高度一致，提示對于不能獲得組織標(biāo)本行基因檢測的肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者，腦脊液標(biāo)本是基因檢測的有效補充。Li 等［5］通過NGS法對比確診的26 例肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的腦脊液cfDNA、腦脊液CTCs ctDNA、血漿cfDNA 標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)驅(qū)動基因敏感突變的靈敏度分別為100%（26/26）、84.62%（22/26）和73.08%（19/26）；與血漿和組織標(biāo)本相比，腦脊液cfDNA 具有獨特的遺傳譜，被認為是非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者EGFR 基因敏感突變的最具代表性的液體活檢介質(zhì)。2018 年版《肺癌腦（膜）轉(zhuǎn)移診斷治療共識》［14］推薦，在有條件的情況下可以對肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者進行腦脊液基因檢測以指導(dǎo)臨床治療。本文患者入院時一般狀態(tài)極差，急診行右側(cè)側(cè)腦室?腹腔分流術(shù)，術(shù)后一般情況較前好轉(zhuǎn)，行鞘內(nèi)化療，因骨髓功能抑制被迫終止。結(jié)合上述研究結(jié)果，行腦脊液和血液雙標(biāo)本基因檢測，腦脊液基因檢測結(jié)果提示EGFR G719A 突變，突變率為55.63%；但血液標(biāo)本檢測結(jié)果呈陰性，與Huang［15］等 的基因檢測 結(jié) 果相一致。Bai 等［13］的研究顯示，靜脈化療可以降低EGFR 基因突變頻率。本文患者經(jīng)多周期含鉑類藥物的靜脈化療方案治療后，肺部病灶穩(wěn)定，但腦膜轉(zhuǎn)移引起的臨床癥狀持續(xù)進展，筆者認為血液標(biāo)本基因檢測呈陰性，可能與患者進行基因檢測前進行多周期藥物化療有關(guān)，由于血?腦屏障的存在以及腦膜轉(zhuǎn)移癥狀持續(xù)進展，故增加腦脊液標(biāo)本基因檢測陽性率。根據(jù)腦脊液基因檢測結(jié)果，予以阿法替尼分子靶向化療，臨床癥狀明顯緩解且未出現(xiàn)不可耐受的藥物不良反應(yīng)，每8 周復(fù)查胸部CT 提示肺部病灶明顯縮小，頭部MRI 增強掃描提示腦膜強化程度較前減輕。目前患者病情已穩(wěn)定55 周，仍在繼續(xù)服藥并隨訪中。

綜上所述，本文患者發(fā)病即診斷為晚期肺腺癌，經(jīng)過多周期含鉑類藥物的靜脈化療方案治療后，病情穩(wěn)定14 個月，繼而出現(xiàn)頭痛、頭暈，經(jīng)系統(tǒng)檢查后確診為腦膜轉(zhuǎn)移，繼續(xù)行靜脈化療聯(lián)合全腦放射治療，病情僅穩(wěn)定4 個月，隨后出現(xiàn)頑固性頭痛、雙目失明，為緩解腦積水、顱內(nèi)高壓引起的臨床癥狀，急診行右側(cè)側(cè)腦室?腹腔分流術(shù)，因不能耐受鞘內(nèi)化療，行腦脊液基因檢測發(fā)現(xiàn)EGFR 基因非經(jīng)典突變，予阿法替尼靶向分子化療，目前病情已穩(wěn)定55 周，仍在繼續(xù)服藥并隨訪中。本文病例提示，針對肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者，腦脊液基因檢測對于提示EGFR 基因突變狀態(tài)可能更具優(yōu)勢，同時為阿法替尼治療伴EGFR 外顯子18 G719A 點突變的肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移提供了一定的治療參考。

利益沖突無