椎動(dòng)脈近端支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄危險(xiǎn)因素分析

陸軍 吳卓毅 王俊杰 祁鵬 王大明

椎動(dòng)脈近端狹窄是后循環(huán)缺血性卒中的重要病因之一，支架植入術(shù)是主要治療方法，盡管技術(shù)成功率較高、圍手術(shù)期并發(fā)癥較少，但與冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈支架植入術(shù)相比，椎動(dòng)脈近端支架植入術(shù)的應(yīng)用和研究目前尚處于起步階段，仍存在較多問題和爭議，特別是術(shù)后支架內(nèi)再狹窄率較高且各項(xiàng)研究差異較大（0 ～58%）［1］，可能與支架類型、手術(shù)操作、影像學(xué)隨訪技術(shù)和隨訪時(shí)間等差異較大有關(guān)。目前尚缺乏椎動(dòng)脈近端支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄危險(xiǎn)因素的統(tǒng)一意見［1?3］。北京醫(yī)院單中心采用球囊擴(kuò)張式支架植入術(shù)治療155 例椎動(dòng)脈近端狹窄患者，總結(jié)術(shù)后支架內(nèi)再狹窄情況，初步探討支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇2007 年1 月至2017 年6 月在北京醫(yī)院神經(jīng)外科行椎動(dòng)脈近端支架植入術(shù)的155 例椎動(dòng)脈近端狹窄致后循環(huán)缺血患者，均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）DSA 證實(shí)椎動(dòng)脈近端狹窄，且參照北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗(yàn)（NASCET）標(biāo)準(zhǔn)［4］狹窄率≥50%。（2）行椎動(dòng)脈近端支架植入術(shù)。（3）術(shù)后CTA 和（或）DSA 影像學(xué)隨訪資料完整。（4）所有患者及其家屬對(duì)手術(shù)方案和風(fēng)險(xiǎn)知情并簽署知情同意書。

二、研究方法

1.病史采集 記錄患者性別、年齡、既往史（包括高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥，吸煙史），以及術(shù)前DSA 顯示的顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄情況。

2. 椎動(dòng)脈近端支架植入術(shù) （1）手術(shù)器械：Ryujin plus 球囊為美國Terumo 公司產(chǎn)品；金屬裸支架Express 支 架、Herculink 支 架 和Palmaz Genesis 支架分別購自美國Boston Scientific 公司、Abbott 公司和Cordis 公司，Invastent Volo 支架為意大利Invatec公司產(chǎn)品，Apollo 支架由上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團(tuán)）有限公司提供；藥物洗脫支架Taxus 支架和Resolute支架分別購自美國Boston Scientific 公司和Abbott 公司。（2）手術(shù)操作：患者平臥位，于局部麻醉下經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，采用雙導(dǎo)絲技術(shù)穩(wěn)定導(dǎo)引導(dǎo)管。由于椎動(dòng)脈近端通常走行迂曲，根據(jù)術(shù)者經(jīng)驗(yàn)選擇斜位或旋轉(zhuǎn)造影后選擇適宜工作角度，盡可能清晰顯示椎動(dòng)脈近端狹窄和血管走行。對(duì)于重度狹窄或參考管徑稍細(xì)的患者，先以Ryujin plus 球囊預(yù)擴(kuò)張，再植入支架，支架釋放前先造影準(zhǔn)確定位，支架釋放后即刻復(fù)查造影，若懷疑支架彈性回縮、膨開欠理想或貼壁欠佳，再予Ryujin plus 球囊后擴(kuò)張，多數(shù)情況下擴(kuò)張壓力達(dá)到命名壓即可。根據(jù)狹窄遠(yuǎn)端相對(duì)正常的椎動(dòng)脈管徑選擇支架類型和直徑型號(hào)，直徑> 4 mm 選擇裸金屬支架（Express 支架或Herculink 支架），直徑≤4 mm 選擇裸金屬支架（Invastent Volo 支架、Palmaz Genesis 支 架或Apollo支架）或藥物洗脫支架（Taxus 支架或Resolute 支架）；支架長度以遠(yuǎn)端完全覆蓋病變、近端垂入鎖骨下動(dòng)脈1 ～2 mm 覆蓋起始部斑塊為標(biāo)準(zhǔn)，如椎動(dòng)脈V1 段走行迂曲（Metz 分型Ⅱ或Ⅲ型［5］），選擇短支架使其頭端位于迂曲以近或選擇長支架使其完全跨過迂曲。術(shù)后即刻復(fù)查DSA，觀察椎動(dòng)脈近端支架植入側(cè)別、支架直徑和長度、支架類型（裸金屬支架或藥物洗脫支架）、椎動(dòng)脈近端狹窄改善情況。

3.圍手術(shù)期藥物治療 術(shù)前常規(guī)服用阿司匹林100 mg/d 和氯吡格雷75 mg/d，至少連續(xù)治療3 d。術(shù)中全身肝素化抗凝治療，靜脈注射普通肝素，初始劑量0.66 mg/kg，1 h 后追加初始劑量的半量。術(shù)后植入裸金屬支架患者予阿司匹林100 mg/d 和氯吡格雷75 mg/d 口服3 個(gè)月，而應(yīng)用藥物洗脫支架者則服以同樣藥物連續(xù)治療12 個(gè)月，然后均改為阿司匹林100 mg/d 或氯吡格雷75 mg/d 長期維持。

4.影像學(xué)隨訪 植入裸金屬支架和（或）藥物洗脫支架患者，分別于術(shù)后3 ～6 個(gè)月和（或）6 ～12 個(gè)月通過頸部CTA 進(jìn)行隨訪，同時(shí)行曲面重建（CPR）和多平面重建（MPR），根據(jù)原始圖像、CPR 和MPR圖像對(duì)支架形態(tài)和支架內(nèi)管腔狀況進(jìn)行評(píng)估，參考Lee 等［6］標(biāo)準(zhǔn)判斷是否存在支架內(nèi)再狹窄，即支架內(nèi)對(duì)比劑充盈比例<50%或無對(duì)比劑充盈。對(duì)于疑似支架內(nèi)再狹窄且有后循環(huán)缺血癥狀的患者，推薦復(fù)查DSA。

5.統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t 檢驗(yàn)；椎動(dòng)脈近端支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄相關(guān)危險(xiǎn)因素的篩查采用單因素和多因素前進(jìn)法Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）。以P ≤0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本組155 例患者共植入178 枚球囊擴(kuò)張式支架，術(shù)前DSA 顯示，椎動(dòng)脈近端狹窄率為50% ～100%，平均（83.76±10.24）%；同時(shí)合并基底動(dòng)脈狹窄（≥50%）25 枚（14.04%），同側(cè)鎖骨下動(dòng)脈狹窄（≥50%）38 枚（21.35%），對(duì)側(cè)椎動(dòng)脈或鎖骨下動(dòng)脈狹窄（≥50%）105 枚（58.99%）；左側(cè)椎動(dòng)脈植入支架75 枚（42.13%），右側(cè)103 枚（57.87%）；支架直徑分 別 為2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0 和6.0 mm，平 均（4.15±0.76）mm，其中2.5 ～3.5 mm 47 枚（26.40%）、4.0 ～4.5 mm 88 枚（49.44%）、5.0 ～6.0 mm 43 枚（24.16%）；支架長度為7 ～24 mm，平均（12.70 ±3.63）mm，分別包括7 ～10 mm 44 枚（24.72%）、11 ～14 mm 73 枚（41.01%）、15 ～24 mm 61 枚（34.27%）；支架類型為裸金屬支架147 枚（82.58%），藥物洗脫支架31 枚（17.42%）。術(shù)后椎動(dòng)脈近端殘留狹窄率0 ～20%，平均（13.65±6.54）%。

經(jīng)CTA 和（或）DSA 隨訪，55 枚（30.90%）支架發(fā)生再狹窄，不同直徑支架再狹窄率：2.5 ～3.5 mm 為48.94%（23/47）、4.0 ～4.5 mm 29.55%（26/88）、5.0 ～6.0 mm 13.95%（6/43）；不同長度支架再狹窄率：7 ～10 mm 為34.09%（15/44）、11 ～14 mm 為27.40%（20/73）、15 ～24 mm 為32.79%（20/61）；裸金屬支架再狹窄率為33.33%（49/147）、藥物洗脫支架為19.35%（6/31）。

根據(jù)術(shù)后支架內(nèi)是否發(fā)生再狹窄，分為再狹窄組（55 枚）和無再狹窄組（123 枚），再狹窄組合并基底動(dòng)脈狹窄（≥50%）比例更高（P=0.001），右側(cè)椎動(dòng)脈植入支架比例更高（P=0.003），支架直徑更小（P=0.000）、直徑2.50 ～3.50 mm 支架所占比例更高（P=0.001），其余各項(xiàng)指標(biāo)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05，表1）。

單因素Logistic 回歸分析顯示，合并基底動(dòng)脈狹窄（P=0.001）和支架直徑2.5 ～3.5 mm（P=0.001）是椎動(dòng)脈近端支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素（表2，3）。將上述兩項(xiàng)因素代入多因素Logistic回歸方程，仍提示合并基底動(dòng)脈狹窄（OR=4.468，95%CI：1.685 ～11.849；P =0.003）和支架直徑2.5 ～3.5 mm（OR = 5.126，95% CI：1.748 ～15.033；P =0.003）是椎動(dòng)脈近端支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素（表4）。

討 論

椎動(dòng)脈近端狹窄多為起始部狹窄或粥樣硬化斑塊累及起始部，該部位病變富含纖維且多伴有鈣化，加之此段動(dòng)脈走行迂曲，使得椎動(dòng)脈近端球囊擴(kuò)張術(shù)和支架植入術(shù)后再狹窄發(fā)生率較高。目前，各醫(yī)療中心在手術(shù)適應(yīng)證、血管再通治療操作、術(shù)后隨訪時(shí)間和隨訪方式等方面存有較大差異，支架內(nèi)再狹窄率亦差異較大，因此，明確其相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)降低支架內(nèi)再狹窄率具有重要意義。

既往關(guān)于冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和少數(shù)椎動(dòng)脈支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的報(bào)道顯示，支架內(nèi)再狹窄的可能影響因素主要有［7?8］：（1）患者因素，如高血壓、糖尿病等常見腦血管病危險(xiǎn)因素。（2）病變因素，如病變長度、遠(yuǎn)端相對(duì)正常管徑、合并椎動(dòng)脈近端走行迂曲、合并其他頭頸部動(dòng)脈狹窄等。（3）血管再通治療因素，如支架直徑、長度和類型等。本研究報(bào)告單中心椎動(dòng)脈近端支架植入術(shù)后中長期影像學(xué)隨訪結(jié)果，通過單因素和多因素前進(jìn)法Logistic回歸分析，提示合并基底動(dòng)脈狹窄和支架直徑2.5 ～3.5 mm 是椎動(dòng)脈近端支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素。

表2 椎動(dòng)脈近端支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)危險(xiǎn)因素變量賦值表Table 2. Variant assignment of risk factors for in?stent restenosis after proximal VA stenting

表3 椎動(dòng)脈近端支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄相關(guān)危險(xiǎn)因素的單因素Logistic 回歸分析Table 3. Univariate Logistic regression analysis of risk factors for in?stent restenosis after proximal VA stenting

表4 椎動(dòng)脈近端支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素前進(jìn)法Logistic 回歸分析Table 4. Multivariate forward Logistic regression analysis of risk factors for in?stent restenosis after proximal VA stenting

Süselbeck 等［9］對(duì)421 處植入冠狀動(dòng)脈裸金屬支架的病變進(jìn)行回顧分析，結(jié)果顯示病變參考管徑≤3 mm 和糖尿病是支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素，同時(shí)存在上述兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素的患者其支架內(nèi)再狹窄率高達(dá)45%。Lederman 等［10］采用腎動(dòng)脈支架植入術(shù)治療363 例腎動(dòng)脈起始部狹窄患者，病變參考管徑<4.5 mm 的患者支架內(nèi)再狹窄率為36%，≥4.5 mm 者僅12%。Taylor 等［2］對(duì)48 處植入支架的椎動(dòng)脈起始部病變進(jìn)行總結(jié)分析，結(jié)果顯示，支架直徑為2.5 ～5.0 mm 者支架內(nèi)再狹窄率為47.9%；進(jìn)一步根據(jù)支架直徑中位值（4 mm）分為直徑≤3.5 mm 組（17 處）和直徑≥4 mm 組（31 處），兩組支架內(nèi)再狹窄率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.758）。Zhou 等［3］對(duì)椎動(dòng)脈起始部狹窄病例支架植入術(shù)后再狹窄率進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，支架內(nèi)再狹窄率為26.98%（17/63），進(jìn)一步分析常見腦血管病危險(xiǎn)因素和病變部位形態(tài)學(xué)特征對(duì)支架內(nèi)再狹窄率的影響，發(fā)現(xiàn)直徑>4 mm 的支架再狹窄率為11.11%（3/27）、直徑≤4 mm 的支架為38.89%（14/36）；多因素Logistic 回歸分析顯示，支架直徑小是支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素（OR=3.800，95%CI：1.090 ～13.320；P=0.040），與本研究結(jié)果相一致。在本研究中，支架直徑小是椎動(dòng)脈近端支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的主要危險(xiǎn)因素，校正支架類型的影響后，直徑2.5 ～3.5 mm 的支架再狹窄和再閉塞風(fēng)險(xiǎn)約為直徑5.0 ～6.0 mm 支架的5.126 倍。在本研究所納入的病例中，直徑5.0 ～6.0 mm 的支架再狹窄率僅為13.95%（6/43），與Zhou 等［3］和Lederman等［10］的結(jié)果相近，而直徑2.5 ～3.5 mm 的支架再狹窄率高達(dá)48.94%（23/47），直徑4.0 ～4.5 mm 的支架再狹窄為29.55%（26/88），均高于Zhou 等［3］的結(jié)果，究其原因，Zhou 等［3］應(yīng)用的球囊擴(kuò)張式支架直徑平均 為（4.4±0.8）mm，略 微 大 于 本 研 究 的（4.15±0.76）mm，推測(cè)這可能是本研究支架內(nèi)再狹窄率相對(duì)較高的原因之一。本研究及既往部分研究采用植入支架直徑而非椎動(dòng)脈管徑作為觀察指標(biāo)，可能對(duì)結(jié)果有一定影響，但筆者的考慮是：多數(shù)椎動(dòng)脈近端狹窄病變較為局限，其稍遠(yuǎn)端管徑相對(duì)正常，術(shù)者據(jù)此選擇支架直徑，此時(shí)支架直徑與椎動(dòng)脈參考管徑相類似；少數(shù)情況下椎動(dòng)脈開口處狹窄嚴(yán)重時(shí)，其稍遠(yuǎn)端可出現(xiàn)明顯負(fù)性重構(gòu)，至橫突孔段有側(cè)支循環(huán)匯入時(shí)，管徑又有所恢復(fù)［11］，術(shù)者常根據(jù)無負(fù)性重構(gòu)的橫突孔段管徑而非狹窄稍遠(yuǎn)端負(fù)性重構(gòu)的管徑選擇支架直徑，此時(shí)相對(duì)于椎動(dòng)脈參考管徑，支架直徑作為觀察指標(biāo)更合理。

研究顯示，冠狀動(dòng)脈狹窄病變長度是支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的重要預(yù)測(cè)因素，病變長度每增加10 mm、支架內(nèi)再狹窄率增加7.7%［12］。同時(shí)，支架長度亦對(duì)支架內(nèi)再狹窄率具有重要影響，短支架可以明顯降低冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄率［13］。與冠狀動(dòng)脈不同，椎動(dòng)脈近端在造影時(shí)常受到鎖骨下動(dòng)脈的遮擋，且走行迂曲，難以找到切線位進(jìn)行投照，起始部不易清晰顯示，同時(shí)，由于椎動(dòng)脈近端走行迂曲，對(duì)其病變長度的測(cè)量目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，本研究采用植入支架長度而非椎動(dòng)脈病變長度作為觀察指標(biāo)，單因素和多因素Logistic 回歸分析顯示，支架長度并非椎動(dòng)脈近端支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素。趙慧玭和李慎茂［14］的研究也得出相似結(jié)論，根據(jù)椎動(dòng)脈起始部支架長度分為≥15 mm 組和<15 mm 組，兩組支架內(nèi)再狹窄率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮到現(xiàn)有支架長度常顯著超過椎動(dòng)脈病變長度，在一定程度上減輕了該影響因素的差異，這可能是本研究得出陰性結(jié)果的原因之一。

盡管冠狀動(dòng)脈介入治療研究顯示，與裸金屬支架相比，藥物洗脫支架可以明顯降低術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和主要不良事件的風(fēng)險(xiǎn)［15］，但其在椎動(dòng)脈狹窄中的應(yīng)用并不多見［16］。Lin 等［17］對(duì)椎動(dòng)脈起始部狹窄患者藥物洗脫支架植入術(shù)后再狹窄率進(jìn)行調(diào)查，平均隨訪18.7 個(gè)月無一例發(fā)生支架內(nèi)再狹窄。Park 等［18］通過造影對(duì)20 例椎動(dòng)脈近端植入藥物洗脫支架患者隨訪，平均14.7 個(gè)月后支架內(nèi)再狹窄率為4/19；他們之前報(bào)告的植入裸金屬支架的患者支架內(nèi)再狹窄率高達(dá)43.33%（13/30）。Ogilvy 等［19］對(duì)椎動(dòng)脈近端狹窄患者藥物洗脫支架與非藥物洗脫支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄率進(jìn)行比較，前者為2/12、后者高達(dá)37.50%（9/24）。Raghuram 等［20］分別采用藥物洗脫支架（13 枚）和裸金屬支架（15 枚）治療椎動(dòng)脈起始部狹窄性病變，其結(jié)果顯示，前者直徑更小、支架內(nèi)再狹窄率更高（4/13 對(duì)4/15）。本研究植入藥物洗脫支架患者再狹窄率為19.35%（6/31），與既往研究基本一致，低于植入裸金屬支架的33.33%（49/147），但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)可能與藥物洗脫支架數(shù)目偏少且為第一代藥物洗脫支架有關(guān)。晚近文獻(xiàn)報(bào)道，第二代藥物洗脫支架有可能進(jìn)一步降低椎動(dòng)脈近端支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄率［21］。

本研究為單中心研究，病例數(shù)較少，術(shù)者在應(yīng)用支架和其他具體技術(shù)方面與其他醫(yī)療中心可能略有不同，研究期間介入材料不斷改進(jìn)，術(shù)者經(jīng)驗(yàn)亦有積累；此外，考慮到椎動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)變異較大、部位較深、超聲檢查重復(fù)性欠佳等因素，本研究對(duì)所有患者術(shù)后常規(guī)進(jìn)行CTA 隨訪，提示支架內(nèi)再狹窄且出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀時(shí)方進(jìn)行DSA 隨訪，因此本研究的大部分病例由CTA 診斷。盡管文獻(xiàn)報(bào)道CTA 診斷椎動(dòng)脈近端再狹窄的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性均較高［22］，但本研究未進(jìn)行相應(yīng)的診斷試驗(yàn)，故結(jié)果可能存在一定偏倚。因此，本研究結(jié)論有待前瞻性、多中心、大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突無