LRRK2 基因突變相關(guān)語義變異型原發(fā)性進(jìn)行性失語一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

郭仕鵬 陳達(dá)寧 雷曉陽 張安妮 吳旭玲 李婭 賀電

語義變異型原發(fā)性進(jìn)行性失語（svPPA）是額顳葉癡呆（FTD）的一種少見亞型，主要表現(xiàn)為單詞理解障礙與物體命名障礙，患者多以找詞困難為首發(fā)癥狀，尤其是對(duì)低頻使用詞語的找詞困難［1］。病程早期影像學(xué)表現(xiàn)為顳葉不對(duì)稱性萎縮，最終確診仍需組織病理學(xué)和（或）致病基因證據(jù)，大多數(shù)svPPA患者的病理類型主要呈現(xiàn)TAR DNA 結(jié)合蛋白?43（TDP?43）型，少數(shù)為tau 蛋白型［2］。額顳葉癡呆具有高度的可遺傳性，約半數(shù)患者具有家族史，目前已確定的致病基因有16 種［3］，包括微管相關(guān)蛋白tau（MAPT）、顆粒蛋白前體（PGRN）、9 號(hào)染色體開放閱讀框72（C9ORF72），以及含纈酪肽蛋白（VCP）和肉瘤融合基因（FUS）等［4］。本文報(bào)告1 例富亮氨酸重復(fù)序列激酶2（LRRK2）基因突變相關(guān)svPPA 病例，旨在擴(kuò)充此類疾病的基因突變譜。

病例資料

患者 男性，55 歲。右利手，高中文化。因語言理解障礙3 年、記憶力減退1 年余，于2019 年1 月4 日至我院就診?；颊咴? 年前被其家屬發(fā)現(xiàn)存在語言理解障礙，主要表現(xiàn)為不能理解不常使用的詞語，且找詞困難，但不影響日常語言交流；之后逐漸出現(xiàn)詞匯減少，不能命名常用物體和不能正確理解他人話語，但語言流利度無異常。1 年前出現(xiàn)重復(fù)語言并伴記憶力減退，常因“丟三落四”而嚴(yán)重影響正常工作，故提前退休，但穿衣、拖地、洗衣、簡(jiǎn)單操作手機(jī)等基本日常生活能力保留，于2018 年12 月12 日入住外院心身科接受治療。入院后頭部MRI及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查均未獲得明確的診斷依據(jù)，未予特異性治療，轉(zhuǎn)至我院神經(jīng)內(nèi)科記憶障礙亞?？崎T診繼續(xù)接受檢查并治療?；颊咦曰疾∫詠砭駹顟B(tài)尚可，意志活動(dòng)減退，凡事猶豫不決、易受暗示，對(duì)做人和做事均缺乏動(dòng)力與興趣；睡眠、大小便均正常，體重?zé)o明顯變化。

既往史、個(gè)人史及家族史 既往有高血壓病史12 年，糖尿病5 年，規(guī)律口服氨氯地平（5 mg/d）、二甲雙胍（0.50 g/次× 3 次/d），血壓、血糖控制良好。無吸煙及飲酒史。否認(rèn)癡呆家族史，父母已故。否認(rèn)近親婚配。

入院后體格檢查 神志清晰，語言理解障礙，對(duì)答不切題，自發(fā)語言流利，未見發(fā)音和語法錯(cuò)誤，重復(fù)口述“5 年前于外院診斷為糖尿病”。腦神經(jīng)檢查未見明顯異常；四肢肌力5 級(jí)，肌張力正常；腱反射正常，病理征陰性，步態(tài)正常，Romberg 征陰性。心、肺、腹體格檢查無明顯異常。神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)量表評(píng)估：患者因嚴(yán)重理解障礙無法完成簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表（MoCA）檢查。漢語失語成套測(cè)驗(yàn)之信息量為3 分（0 ～6 分）、流暢度22 分（21 ～27 分流利）、系列語言11 分（1 ～21 分）及理解0 分（是/否題60 分、聽辨認(rèn)90 分、口頭指令0 分），復(fù)述89 分（100 分），命名、閱讀、書寫、結(jié)構(gòu)與空間、運(yùn)用均無法完成。額葉功能評(píng)價(jià)量表（FAB）4 分（運(yùn)動(dòng)序列測(cè)試為1 分，抓握行為3 分）。

輔助檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)未見明顯異常。腦脊液常規(guī)與生化檢測(cè)Aβ1～42為1325 pg/ml（562 ～1018 pg/ml）、T?tau 水 平413.40 pg/ml（116 ～370 pg/ml）、P?tau 58.27 pg/ml（35.84 ～66.26 pg/ml），其余各項(xiàng)指標(biāo)均于正常值范圍。腦電圖無特異性異常。影像學(xué)檢查：T1WI 顯示雙側(cè)額葉及顳葉不對(duì)稱萎縮，以左側(cè)更顯著（圖1），T2WI 可見雙側(cè)半卵圓中心、左側(cè)放射冠區(qū)少許缺血灶，F(xiàn)azekas 分級(jí)Ⅰ級(jí)；頭部SWI 未見腦實(shí)質(zhì)內(nèi)微出血。18F?FDG PET 顯示雙側(cè)額葉及顳葉不對(duì)稱性萎縮，雙側(cè)顳葉及雙側(cè)額葉葡萄糖代謝降低，以左側(cè)顯著（圖2）。基因檢測(cè)和生物信息學(xué)分析：采集患者外周靜脈血2 ml，由武漢康圣達(dá)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所行高通量基因測(cè)序，所測(cè)基因包括SNCA、PAPK、MAPT、FUS、PINK 等與認(rèn)知障礙與運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)的85 種基因，結(jié)果顯示，患者存在LRRK2 基因突變，突變位點(diǎn)為第12 染色體外顯子25 3468G＞C 雜合突變，導(dǎo)致編碼的第1156 號(hào)氨基酸由谷氨酸變異為天冬氨酸（圖3）。該位點(diǎn)在千人基因組（http：//www.internationalgenome.org/）、ExAC（http：//exac.broadinstitute.org/） ， 以 及 gnomAD（http：//gnomad.broadinstitute.org/）等 數(shù) 據(jù) 庫(kù) 中 均 未被收錄。通過SIFT（http：//sift.jcvi.org）、LRT（http：//www.genetics.wustl.edu/jflab/）、MutationTaster（http：//www.mutationtaster.org）等多個(gè)蛋白功能預(yù)測(cè)算方法分析該位點(diǎn)的變異，結(jié)果顯示可能有害，經(jīng)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)會(huì)（ACMG）標(biāo)準(zhǔn)判斷為意義未明的變異。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查以及基因檢測(cè)結(jié)果，臨床診斷為svPPA。

圖1 頭部MRI 檢查所見 1a 橫斷面T1WI 顯示雙側(cè)顳葉呈不對(duì)稱性萎縮，腦回變窄、腦溝增寬，以左側(cè)明顯 1b 橫斷面T1WI 顯示雙側(cè)額葉呈不對(duì)稱性萎縮，腦回變窄、腦溝增寬，以左側(cè)明顯 圖2 頭部18F?FDG PET 顯像所見 2a 雙側(cè)顳葉葡萄糖代謝降低，以左側(cè)顯著 2b 雙側(cè)額葉葡萄糖代謝降低，以左側(cè)顯著Figure 1 Head MRI findings Axial T1WI showed asymmetric atrophy in the bilateral temporal lobe (Panel 1a) and bilateral frontal lobe (Panel 1b) with narrowed gyri and widened sulci, which was more remarkable in the left side. Figure 2 18F?FDG PET examination 18F?FDG PET showed decreased glucose metabolism in bilateral temporal lobe (Panel 2a) and bilateral frontal lobe (Panel 2b), which was significant in the left side.

圖3 高通量基因測(cè)序顯示，LRRK2 基因外顯子25 3468G>C 錯(cuò)義突變，為雜合型變異（箭頭所示）Figure 3 High?throughput sequencing results An exon 25 3468G > C missense mutation (a heterozygous variant, arrow indicates) in the LRRK2 gene was found.

治療與隨訪 給予卡巴拉汀3 mg/次（2 次/d）口服改善認(rèn)知功能，同時(shí)采取控制血壓、血糖等相關(guān)藥物治療。連續(xù)服藥7 天后復(fù)診癥狀與體征無明顯改善，繼續(xù)服用上述藥物，6 個(gè)月后電話隨訪，語言障礙癥狀如前，但基本日常生活能力仍保留，未出現(xiàn)明顯的精神行為異常。

討 論

額顳葉癡呆是一組臨床表現(xiàn)與病理改變均存在異質(zhì)性的神經(jīng)變性病，以突出的社會(huì)行為與人格改變或失語為特征，伴額葉和（或）顳葉萎縮變性，部分患者可伴有帕金森綜合征或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。根據(jù)其主要臨床表現(xiàn)，額顳葉癡呆可分為行為異常型額顳葉癡呆（bvFTD）和原發(fā)性進(jìn)行性失語（PPA），后者包括語法錯(cuò)亂型進(jìn)行性失語（nvPPA）和svPPA。svPPA 以單詞理解障礙和物體命名障礙為典型癥狀，但語言流利性、復(fù)述能力和語法結(jié)構(gòu)保留。病程早期表現(xiàn)為找詞困難，尤其是低頻使用的詞語，此階段對(duì)完整句子的理解能力仍保留，但理解單個(gè)物體名詞的能力已受損；隨著病情進(jìn)展，患者逐漸失去對(duì)物體特征的認(rèn)識(shí)，語言理解障礙的范圍逐漸擴(kuò)大。該病的影像學(xué)表現(xiàn)主要呈大腦半球優(yōu)勢(shì)側(cè)顳葉萎縮，隨著病情的不斷進(jìn)展最終累及對(duì)側(cè)，雙側(cè)顳葉受累者可出現(xiàn)行為刻板、語言減少、失去同情心和強(qiáng)迫書寫等表現(xiàn)。當(dāng)病變從顳葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)延展至前顳葉后，則可出現(xiàn)情景記憶下降，但視空間能力和執(zhí)行功能仍相對(duì)正常。本文病例的臨床表現(xiàn)和疾病演變過程均符合典型的svPPA 特征，語言理解障礙是其最為突出的癥狀，并成為該患者無法繼續(xù)工作的主要原因，但病程中語言流利性不受損，逐漸出現(xiàn)情景記憶障礙，就診時(shí)影像學(xué)檢查提示額顳葉明顯萎縮及代謝降低，以左側(cè)顯著，根據(jù)原發(fā)性進(jìn)行性失語的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，臨床診斷為svPPA。

額顳葉變性（FTLD）系額顳葉癡呆的病理學(xué)術(shù)語，病理學(xué)根據(jù)異常包涵體成分分為FTLD?tau、FTLD?TDP 和FTLD?FUS［肉瘤融合蛋白（FUS）］3 種類型，其中半數(shù)病例致病包涵體由P?tau 蛋白構(gòu)成，稱FTLD?tau 型；缺乏P?tau 蛋白包涵體的患者，大多數(shù)在病理檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)泛素包涵體，稱FTLD?U 型，泛素化蛋白包括兩種，一種是TDP?43 蛋白，稱為FTLD?TDP 型；一種為FUS 蛋白，稱FTLD?FUS 型。絕大多數(shù)額顳葉變性的病理類型屬于FTLD?tau 型和FTLD?TDP 型，而且這兩種病理類型的發(fā)生率相當(dāng)，而FTLD?FUS 型相對(duì)少見，在全部額顳葉變性中僅占5%～10%［6?7］。盡管額顳葉變性致病蛋白已明確，但目前通過腦脊液致病蛋白（P?tau 和TDP?43 蛋白）檢測(cè)以輔助診斷額顳葉變性、鑒別不同病理亞型的意義仍不明確［8?9］。有研究表明，額顳葉變性患者的腦脊液T?tau 和P?tau 水平可于正常值范圍，而Aβ1～42水平則變化不一［10?11］，即使FTLD?tau 型患者，其腦脊液T?tau 和P?tau 水平亦可于正常值范圍［10］。本文患者腦脊液Aβ1～42和T?tau 水平高于正常值，而P?tau 水平正常，此結(jié)果可以進(jìn)一步排除阿爾茨海默?。ˋD），但并不能排除該患者的病理亞型即為FTLD?tau 型。

額顳葉變性具有較強(qiáng)的遺傳傾向，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約20%～50%的患者具有家族史［4］，呈常染色體顯性遺傳，其中伴肌萎縮側(cè)索硬化的行為異常型額顳葉癡呆患者遺傳傾向最強(qiáng)，而svPPA 可遺傳性最弱［11］。目前公認(rèn)的引起家族性額顳葉變性的基因包括MAPT、GRN 和C9ORF72 基因［3?4］；此外，引起散發(fā)病例的少見致病基因包括VCP、CHMP2B、TARDBP、FUS 和TBK1 等［3?4］。 其 中MAPT 和C9ORF72 基因突變與FTLD?tau 型有關(guān)，F(xiàn)TLD?tau 型主要引起行為異常型額顳葉癡呆和非流利型進(jìn)行性 失 語［12］，但 也 可 引 起svPPA；而GRN、VCP 和C9ORF72 基因突變則主要與FTLD?TDP 型有關(guān)，F(xiàn)TLD?TDP 型除可誘發(fā)行為異常型額顳葉癡呆和非流利型進(jìn)行性失語外，還可導(dǎo)致svPPA 和皮質(zhì)基底節(jié)變性［2］；FUS 基因突變則主要引起FTLD?FUS 型，常導(dǎo)致行為異常型額顳葉癡呆，并與肌萎縮側(cè)索硬化的發(fā)病有關(guān)。由此可見，行為異常型額顳葉癡呆和原發(fā)性進(jìn)行性失語潛在的病理學(xué)亞型具有較大的異質(zhì)性，臨床額顳葉癡呆綜合征與潛在的病理學(xué)亞型無固定的相關(guān)性，提示不能單純依靠變性的組織病理學(xué)表現(xiàn)來確定額顳葉癡呆的臨床亞型，總之，臨床額顳葉癡呆綜合征與腦萎縮部位及程度具有較好的相關(guān)性［1］。因此，本文病例泛素化蛋白包涵體成分可能為TDP?43 蛋白，也可能為過度磷酸化的tau 蛋白。

本文患者通過NGS 測(cè)序檢測(cè)認(rèn)知功能障礙和運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)疾病基因，并通過高通量基因測(cè)序驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)LRRK2 基因外顯子25 3468G>C 發(fā)生雜合錯(cuò)義突變，查閱相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)尚無文獻(xiàn)報(bào)道，為國(guó)內(nèi)外首次報(bào)道。 通過SIFT、LRT、MutationTaster 等多個(gè)蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)算方法分析該位點(diǎn)的變異，結(jié)果提示可能有害。LRRK2 基因是公認(rèn)的帕金森病致病基因之一［13］，其編碼的蛋白質(zhì)是一種在種系發(fā)生上保守、普遍存在的蛋白質(zhì)，在人腦神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞中表達(dá)［14］，包括額顳頂葉皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)和黑質(zhì)。多項(xiàng)研究表明，LRRK2 基因除外了與α?突觸共核蛋白病的發(fā)生有關(guān)，還與tau 蛋白病發(fā)生有關(guān)［14?17］。目前在經(jīng)病理診斷的原發(fā)性tau 蛋白?。ㄟM(jìn)行性核上性麻痹和皮質(zhì)基底節(jié)變性）的病例中，已確定存在致病的LRRK2基因突變［18］，此外，LRRK2 基因存在額顳葉癡呆的易感位點(diǎn)［19］，并且與tau 蛋白包涵體的產(chǎn)生密切相關(guān)［15］。其中，LRRK2 G2019S 突 變 與 額 顳 葉 變 性 的發(fā)病有關(guān)［20］。目前認(rèn)為，LRRK2 蛋白在神經(jīng)變性致病蛋白如tau 蛋白的上游發(fā)揮作用［21］，可能以直接或間接的方式與泛素蛋白酶體途徑發(fā)生聯(lián)系，對(duì)細(xì)胞內(nèi)tau 蛋白水平產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。由LRRK2 蛋白介導(dǎo)的tau 蛋白酶體降解障礙可使微管相關(guān)tau 蛋白磷酸化，增加細(xì)胞內(nèi)tau 蛋白水平，促進(jìn)tau 蛋白分泌增加，導(dǎo)致tau 蛋白的病理程度不斷加重［10］。研究發(fā)現(xiàn)，LRRK2 G2019S 還可加強(qiáng)tau 蛋白在神經(jīng)元之間的傳播［16］，進(jìn)一步提示LRRK2 基因突變可能加重tau 蛋白的病理程度。

綜上所述，本文患者攜帶LRRK2 基因外顯子25 3468G>C 的錯(cuò)義突變，導(dǎo)致其編碼的LRRK2 蛋白結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，從而影響tau 蛋白的病理改變，進(jìn)而導(dǎo)致額顳葉萎縮以及svPPA 的發(fā)生。本文報(bào)告1 例LRRK2 基因突變相關(guān)語義變異型原發(fā)性進(jìn)行性失語，擴(kuò)大了額顳葉變性的基因突變譜，為未來更加深入研究額顳葉變性的遺傳學(xué)奠定了一定的基礎(chǔ)。

利益沖突無