難治性反流性食管炎的病因及診治研究進展

徐 陽，唐艷萍

難治性反流性食管炎（refractory reflux esopHagitis,RRE）是指經(jīng)過質(zhì)子泵抑制劑治療8 周無效的反流性食管炎[1]，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[2]。因此分析導致RRE的病因，規(guī)范診斷療程，歸納總結有效治療方案，對于提高治療有效率，降低病情控制難度，緩解RRE 患者的痛苦，有重大意義。

1 RRE 的病因

雖然質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的應用使得反流性食管炎的治愈率大大提高，但仍有一部分患者在通過PPI 治療后，癥狀并沒有得到明顯的緩解而成為RRE[1]。RRE 的發(fā)生機制復雜，據(jù)多方研究證實，極有可能與以下因素有關。

1.1 食管高敏感性 食管高敏感性是指食管對各種刺激的感覺增強。RRE 患者常存在食管高敏感性的原因，經(jīng)常規(guī)抑酸治療后，患者反酸、燒心的癥狀不能緩解，但是對患者進行24 小時pH 監(jiān)測，其酸反流量在正常生理范圍，甚至有一部分患者的酸反流量是低于正常的。但是生理性的酸反流卻讓患者產(chǎn)生了反酸、燒心的癥狀[3]。

有研究表明，無論是大腦皮層、脊髓還是外周神經(jīng)末梢所發(fā)生的病理生理改變，均可以對內(nèi)臟感覺產(chǎn)生影響。食管高敏感性的原因很可能是由于食管神經(jīng)元功能缺陷所引起的。酸敏感受體、P 物質(zhì)、蛋白酶激酶受體等也很可能與食管高敏性相關[4-5]。還有一部分存在焦慮、抑郁的患者因為感知認知障礙，自感具有嚴重反酸、燒心癥狀，或者可能因為精神因素使食管對酸的敏感性增高[6]。食管高敏感性的具體機制仍需要進一步研究。

1.2 弱酸反流 反流性食管炎的患者經(jīng)PPI 治療后，不會減少酸反流的次數(shù)，只會升高pH 值，從而形成弱酸反流。有研究證實，約有三成的RRE 患者，其反酸燒心的癥狀與其弱酸反流相關[7]。

1.3 不良飲食生活習慣及依從性差 流行病學調(diào)查顯示，RRE 患者普遍存在不良飲食及生活習慣，比如三餐不規(guī)律，偏愛油膩、高鹽、高糖、辛辣飲食，并且嗜煙嗜酒，嗜濃茶、咖啡、碳酸飲料及飽食[8]。這些因素都會成為反流性食管炎發(fā)生的誘因，而長時間精神緊張、工作壓力大，同樣是反流性性食管炎的危險因素[9]。

有研究證實，部分依從性差的患者，不能遵從醫(yī)囑嚴格按照服藥劑量、服藥時間及足療程服藥，從而導致治療效果不佳，反酸、燒心等癥狀緩解不明顯，成為RRE[10]。

2 RRE 的診斷方法

2.1 內(nèi)鏡及造影檢查

2.1.1 喉鏡 喉鏡是檢查反流性食管炎咽喉反流體征的主要方法。其鏡下表現(xiàn)包括喉部黏膜及聲帶充血、水腫，假聲帶溝、喉室變淺或消失、喉后部炎、喉狹窄等。雖然以上鏡下表現(xiàn)并非反流性食管炎特有，但是對于反流性食管炎的診斷具有重要的提示作用[11]。

2.1.2 胃鏡 胃鏡檢查依然是診斷反流性食管炎及對反流性食管炎進行分級的最重要手段，胃鏡下活檢是診斷反流性食管炎的金標準[12]。并且胃鏡檢查還可以觀察到賁門松弛、食管裂孔疝等食管的解剖學改變，這對于反流性食管炎的病因同樣具有提示作用同時，內(nèi)鏡及病理檢查也可以對非反流病因如腫瘤、嗜酸細胞性食管炎起到鑒別作用。胃鏡檢查同樣被推薦用于診斷經(jīng)過標準PPI 治療后癥狀無明顯緩解或加重的胃食管反流病患者[13]。

有研究顯示，我國胃食管反流病中，食管炎的檢出率約為12.5%，低于歐美國家的35%的比例。其中A 級食管炎所占比例為89.3%[14]。

2.1.3 消化道造影 消化道造影檢查對反流性食管炎的診斷率較低（約30.1%），但其檢查相對于胃鏡檢測，具有操作簡便，患者痛苦小的特點。當患者個人原因無法耐受胃鏡檢測時，可予消化道造影檢查。檢查時造影劑反流后做2 次吞咽動作未能清廓或造影劑反流至食管，1～5 min 內(nèi)發(fā)生3 次以上反流，可診斷為反流性食管炎[15]。

2.2 食管測壓 高分辨率測壓系統(tǒng)（high resolution manometry，HRM）可用于評估食管動力、檢測上食管括約肌及下食管括約肌的壓力等，尤其食管的運動能力可以用圖形的方式比較直觀的反映出來。已被廣泛應用于對反流性食管炎的診斷中。并且食管測壓還可以定位食管下括約肌，有利于準確安放24 小時pH 監(jiān)測導管[16]。

食管測壓還可以鑒別賁門失弛緩等原因所引起的食管動力低下及評估食管功能。對于經(jīng)抑酸治療無效的RRE，其病因除了反流相關因素之外，還包括非反流相關因素，如食管運動障礙，對此食管測壓檢查有不可替代的優(yōu)勢[17]。

2.3 食管24 小時pH 監(jiān)測 食管24 小時pH 監(jiān)測是臨床上用于動態(tài)監(jiān)測反流的非常重要的手段。有研究指出，有接近40%的胃食管反流病患者存在反酸燒心的癥狀而無明確內(nèi)鏡下黏膜損傷。對于有反流癥狀而內(nèi)鏡檢查未見明顯食管黏膜炎性病變的患者，食管24 小時pH 監(jiān)測可評估患者反流癥狀與酸反流的切實關系，為保證檢查結果的準確性，要求患者在檢查前至少停用抑酸藥5 h。不過24 小時pH 監(jiān)測也有不足之處，如其對于在胃食管反流病中起一定作用的弱酸及非酸反流不能有效檢出而漏診[18]。

3 RRE 的治療方法

3.1 調(diào)整生活方式 有研究顯示，調(diào)整生活方式能夠有效的減少食管酸暴露。比如戒煙、低糖低脂飲食，避免過多進食咖啡、濃茶、巧克力等，忌飽食及睡前2 h 進食。抬高床頭和減輕體重同樣可以減輕食管酸暴露、控制反流性食管炎的癥狀，提高抗反流藥物的療效。對于RRE，可以通過指定特定食譜、改變生活方式而減少食管酸暴露，控制反流性食管炎的癥狀[19]。

3.2 內(nèi)科藥物治療

3.2.1 抑酸藥物 到目前為止，抑制胃酸分泌是治療反流性食管炎的首選方法，而PPI 是最有效的抑酸藥物。其治療機理為通過有效的抑酸作用，減少酸反流從而使得胃酸對食管黏膜的破壞減少、食管炎得以治愈[20]。

大部分糜爛性食管炎經(jīng)PPI 治療8 周后，食管黏膜可愈合。對于PPI 治療8 周無效的RRE，應優(yōu)化PPI 治療方案，如更換PPI 種類。有研究證實，埃索美拉唑的療效要優(yōu)于其他的PPI。調(diào)整用藥劑量及用藥頻次也對改善癥狀有一定幫助[21]。

3.2.2 促動力藥 反流性食管炎患者常有食管動力異常，因此對于抑酸治療效果不佳的RRE，可聯(lián)合促動力藥物進行治療。可以促進食管、胃的排空從而改善食管清酸能力，減少反流的發(fā)生。臨床上常用的促動力藥物有伊托必利、莫沙必利等。可與PPI 聯(lián)合使用[21-22]。

3.3 中醫(yī)治療 中醫(yī)沒有反流性食管炎的病名，習慣將其歸入“反胃”“嘈雜”“吞酸”“梅核氣”等范疇，中醫(yī)治療具有辨證論治的特點，能從患者整體的角度出發(fā)處理疾病[23]。將反流性食管炎分為5 個證型，分別為：瘀血阻絡、肝胃郁熱、中虛氣逆、膽熱犯胃、氣郁痰阻。RRE 的病機多變，中醫(yī)治療可從個體出發(fā)，靈活變通，隨證加減[24]。例如肝胃郁熱的患者，可給予疏肝泄熱治療；氣郁痰阻的患者，可給予理氣解郁、化痰散結的治療。有研究證實，活血通降法（代表方劑為復方白芨糊）可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及胃腸激素的水平而提高食管下括約肌張力，并且可以改善食管黏膜血流、修復受損的食管黏膜，對RRE 的治療，療效肯定[25]。

下食管括約肌松弛是胃酸反流入食管的主要機制，有研究顯示，通過針灸治療，能有效改善下食管括約肌松弛的狀況，抑制胃酸反流，改善反流性食管炎患者的癥狀[26]。其機制可能是通過針灸治療可以調(diào)節(jié)人體的神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)。此外針灸治療還能夠調(diào)節(jié)患者的胃腸道動力，并且有調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能，改善患者焦慮、抑郁等不良情緒的作用[27]。有研究表明：在RRE 的治療中，交替針刺足三里、內(nèi)關、膻中穴組與中脘、太沖、合谷穴組，具有明顯的療效。RRE 的針灸療法主要針對其病位采用單純針刺、藥穴、指針進行治療。另有研究證明：對于RRE，采用藥敏灸、電針、火針，同樣取得了令人滿意的療效[28]。

3.4 內(nèi)鏡治療 有研究證實，內(nèi)鏡下射頻消融治療RRE可以顯著改善患者的反酸、燒心癥狀，減少酸暴露，并且促進食管黏膜的愈合。具體方法是，通過內(nèi)鏡將射頻電流傳送至食管與胃結合處，促使下食管括約肌部神經(jīng)末梢失活、使食管局部纖維化并形成瘢痕，從而促進膠原沉積，增加下食管括約肌的張力，減少一過性松弛，從而改善食管炎患者反酸癥狀，促進食管黏膜愈合[29]。

通過對患者的臨床隨訪研究統(tǒng)計，經(jīng)過內(nèi)鏡下射頻消融治療，約有42%的患者能夠完全停用口服抑酸藥物，約有75%的患者對射頻消融術后反酸、燒心等癥狀的緩解程度表示滿意。研究結果表明，內(nèi)鏡下射頻消融技術不失為一種治療RRE 的相對有效的方法[30]。

除了射頻消融術，研究證實，磁珠抗反流術同樣可以有效控制胃酸反流，并且能夠減少患者術后抑酸藥物的使用。其原理是經(jīng)內(nèi)鏡將含磁力鈦珠的圓環(huán)置于下食管括約肌處，通過磁力關閉下食管括約肌的方法來抑制胃酸反流。磁珠抗反流術的優(yōu)點在于不會改變患者的胃部正常解剖結構，不會影響括約肌張力，操作安全，無嚴重術后并發(fā)癥[2]。

3.5 外科治療 對于RRE，腹腔鏡胃底折疊術是重要的治療手段，但應嚴格把握手術適應癥，在內(nèi)科治療無效的前提下，停用抑酸藥物后，經(jīng)24 小時pH 監(jiān)測證實患者確實存在食管酸暴露增加，可行胃底折疊術進行治療[31]。

胃底折疊術的常用術式包括三種：全胃底折疊術（Nissen）、270°胃底部分折疊（Toupet）和180°胃底折疊（Dor）。手術后患者常會出現(xiàn)吞咽困難的情況，考慮與患者手術后胃腸道動力紊亂相關。一般情況下，術后3 個月左后，吞咽困難的情況會逐漸消失[32]。

4 展望

目前，PPI 聯(lián)合促動力藥物仍然是內(nèi)科治療反流性食管炎的最常用方法，但對于RRE，常規(guī)內(nèi)科治療方案往往束手無策。此時中西醫(yī)結合治療方法就顯示出無法替代的優(yōu)勢[33]。

RRE 的病因雖然復雜，但從中醫(yī)的角度分析，其病機多為飲食不節(jié)、情志不暢。通過眾多中醫(yī)藥學者的努力，近些年在RRE 的中西醫(yī)結合治療方法上有了一定的突破，通過抑酸、調(diào)節(jié)動力藥物聯(lián)合中藥以及針灸、艾灸等外治方法，可取得較好的治療效果[34]。

不過RRE 的中醫(yī)療法同樣有需要進一步改進之處：如中藥在現(xiàn)代藥理學研究方面還比較匱乏，對探討中醫(yī)治療RRE 的機制造成一定的困難。此外對于RRE，中醫(yī)治療在藥物方劑及治療療程的規(guī)范性方面也有一定的欠缺[35]。

中醫(yī)治療的特點在于以人為整體，辨證論治，治療RRE 效果較好，且經(jīng)中醫(yī)中藥治療后，無明顯藥物依賴性及不良反應，且不易反復，如果以中西醫(yī)結合療法治療RRE，就能做到揚長避短，將是治療RRE 的好方法。綜上所述，在RRE 的治療上，中西醫(yī)結合療法具有廣闊的前景。