清熱活血法治療慢性前列腺炎臨床療效和生活質(zhì)量的Meta 分析

游旭軍，傅 偉，張 清，袁少英

慢性前列腺炎（chronic prostatitis，CP）好發(fā)于中青年男性，約50%的男性在一生中的某個(gè)階段會(huì)受到前列腺炎的困擾[1]。其臨床癥狀主要為尿頻、尿急、尿痛等下尿路癥狀，會(huì)陰及下腹部隱痛不適等癥狀，西醫(yī)治療主要以抗生素及對(duì)癥處理為主，但療效欠佳[2]。清熱活血類中藥復(fù)方指的是具有清熱利濕解毒、活血化瘀通絡(luò)功效的處方。近年來，應(yīng)用清熱活血類中藥復(fù)方治療慢性前列腺炎的臨床研究日益增多[3-11]，但在改善患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量等方面缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，且對(duì)其有效性尚缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究通過Meta 分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)清熱活血類中藥復(fù)方治療慢性前列腺炎的臨床療效和生活質(zhì)量，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 慢性前列腺炎的診斷和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用中醫(yī)藥理論指導(dǎo)：(1)診斷及辨證分型內(nèi)容依據(jù)《實(shí)用中醫(yī)男科學(xué)》[12]及《中醫(yī)臨床診治男科專病》（第3 版）[13]標(biāo)準(zhǔn)制定。(2)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)衛(wèi)生部制定的《中藥新藥治療慢性前列腺炎臨床研究指導(dǎo)原則》（2002 年版）[14]相關(guān)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。美國國立衛(wèi)生研究院慢性前列腺炎癥狀（NIH-CPSI）降低為另一療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。(3)研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究。(4)干預(yù)措施：試驗(yàn)組為清熱活血類中藥復(fù)方（不論劑型），對(duì)照組為中成藥、西醫(yī)治療或者其他治療等。(5)結(jié)局指標(biāo)：中醫(yī)證候療效、NIH-CPSI 評(píng)分（疼痛癥狀評(píng)分、排尿癥狀評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)未采用中醫(yī)指導(dǎo)的治療方案，即試驗(yàn)組為非清熱活血中藥復(fù)方等。(2)非臨床隨機(jī)對(duì)照研究，如個(gè)案報(bào)道、臨床經(jīng)驗(yàn)、隊(duì)列研究等。(3)試驗(yàn)組清熱活血類中藥復(fù)方≤3 味中藥或者兼有西藥干預(yù)因素。(4)無對(duì)照組的臨床研究。(5)發(fā)表重復(fù)或者具有明顯錯(cuò)誤的文獻(xiàn)。(6)無相關(guān)結(jié)局評(píng)判指標(biāo)。

1.3 檢索策略 文獻(xiàn)來源包括：中國知網(wǎng)、中國醫(yī)院數(shù)字圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed 外文數(shù)據(jù)庫，篩選2000 年1 月至今發(fā)表的關(guān)于清熱活血中藥復(fù)方治療慢性前列腺炎的RTC 積分指數(shù)文獻(xiàn)。中文檢索詞：“慢性前列腺炎o(hù)r 慢性盆腔疼痛綜合征”為主題詞（#1）；“清熱and 活血”為主題詞（#2）；“隨機(jī)or 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”為主題詞（#3）；中文檢索策略：#1 and #2 and #3。PubMed 檢 索 詞：“Chronic prostatitis and Medicine Chinese Traditional”，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出合格的RCT 研究。PubMed 檢索策略如下：

表1 PubMed 檢索策略

1.4 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)全面篩選文獻(xiàn)全文，分別由兩人采用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，主要內(nèi)容為：是否隨機(jī)分組、是否隱藏分配、是否使用盲法、結(jié)局指標(biāo)是否完整、是否存在選擇性報(bào)告及其他偏倚等，漏斗圖表示是否存在發(fā)表偏倚，若有分歧請(qǐng)教專家決定。采用改良Jadad 評(píng)分法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要內(nèi)容為：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出進(jìn)行評(píng)分，其中1～3 分視為低質(zhì)量，4～7 分視為高質(zhì)量。

1.5 資料特征提取 全面閱讀納入文獻(xiàn)，提取作者及發(fā)表年限、實(shí)驗(yàn)例數(shù)、治療時(shí)間、試驗(yàn)組藥物、對(duì)照組藥物及結(jié)局指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。對(duì)于計(jì)數(shù)資料采用比值比（Odds Ratio，OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（Risk Ratio，RR）分析，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）分析，并以95% CI 形式表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)，當(dāng)各研究具有同質(zhì)性時(shí)（I2≤50%，P＞0.1），采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)異質(zhì)性較強(qiáng)時(shí)（I2＞50%，P≤0.1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析并探討異質(zhì)性的來源，尋找異質(zhì)性原因采用敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 通過檢索數(shù)據(jù)庫共獲得321篇文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)摘要，排除個(gè)案報(bào)道、臨床經(jīng)驗(yàn)、隊(duì)列研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等，剩余105 篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文，排除無對(duì)照組、重復(fù)發(fā)表、試驗(yàn)組包含兩種及以上方案、試驗(yàn)組為非清熱活血中藥復(fù)方，剩余9 篇RCT 文獻(xiàn)最終納入研究，共計(jì)納入822 例患者，見圖1。納入研究的基本特征見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表2 納入9 篇文獻(xiàn)的基本特征及Jadad 評(píng)分表

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)9 篇文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，具體結(jié)果如下：結(jié)果除隨機(jī)序列偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較低，其余方面均存在不同程度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)：(1)所有研究通過隨機(jī)排列表法產(chǎn)生隨機(jī)序列，但均未說明分配方案隱藏方法。(2)有1 篇臨床研究未說明盲法的實(shí)施。(3)有3 篇臨床研究未說明采用盲法評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果。(4)有1 篇臨床研究的研究數(shù)據(jù)存在高風(fēng)險(xiǎn)。(5)大部分研究報(bào)告了中醫(yī)證候療效、NIH-CPSI 評(píng)分（疼痛癥狀評(píng)分、排尿癥狀評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分）。因此，總的報(bào)告偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。見圖2、圖3。

圖2 9 篇研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)的判斷

圖3 對(duì)各偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目總的風(fēng)險(xiǎn)百分比的判斷

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 中醫(yī)證候療效 8 篇文獻(xiàn)報(bào)道了慢性前列腺炎患者的中醫(yī)證候療效。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，χ2=5.52，I2=0%，P=0.6。研究間存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，RR=1.2，95% CI（1.12，1.29），Z=5.08，P＜0.00001。提示使用清熱活血法患者的中醫(yī)證候療效明顯高于對(duì)照組，見圖4。通過漏斗圖分析發(fā)現(xiàn)基本對(duì)稱，提示偏倚可能性較小，見圖5。

圖4 中醫(yī)證候療效森林圖

圖5 中醫(yī)證候療效漏斗圖

2.3.2 疼痛癥狀評(píng)分 6 篇文獻(xiàn)報(bào)道了慢性前列腺炎患者的疼痛癥狀評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，Tau2=2.07，I2=90%，P＜0.00001。研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，MD= -2.88，95% CI（-4.13，-1.64），Z=4.55，P＜0.00001。提示使用清熱活血法可明顯減輕慢性前列腺炎患者的疼痛癥狀，效果優(yōu)于對(duì)照組，見圖6。通過漏斗圖分析發(fā)現(xiàn)基本不對(duì)稱，提示可能存在偏倚，見圖7。異質(zhì)性分析：采用逐篇排除文獻(xiàn)的方法行敏感性分析，結(jié)果顯示：異質(zhì)性來源于文獻(xiàn)[6]，當(dāng)去除該文獻(xiàn)后，I2=43%。

圖6 疼痛癥狀評(píng)分森林圖

圖7 疼痛癥狀評(píng)分漏斗圖

2.3.3 排尿癥狀評(píng)分 6 篇文獻(xiàn)報(bào)道了慢性前列腺炎患者的排尿癥狀評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，Tau2=1.13，I2=93%，P＜0.00001。研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，MD=-0.93，95% CI（-1.83, -0.03），Z=2.03，P=0.04。提示使用清熱活血法可減輕慢性前列腺炎患者的排尿癥狀，效果優(yōu)于對(duì)照組，見圖8。通過漏斗圖分析發(fā)現(xiàn)基本不對(duì)稱，提示可能存在偏倚性，見圖9。敏感性分析顯示：異質(zhì)性來源于文獻(xiàn)[6]，去除該文獻(xiàn)后，I2=72%。

圖8 排尿癥狀評(píng)分森林圖

圖9 排尿癥狀評(píng)分漏斗圖

2.3.4 生活質(zhì)量評(píng)分 6 篇文獻(xiàn)報(bào)道了慢性前列腺炎患者的生活質(zhì)量評(píng)分。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，Tau2=0.4，I2=78%，P=0.0004。研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，MD=-1.75，95% CI（-2.37, -1.13），Z=5.55，P＜0.00001。提示使用清熱活血法可明顯提高慢性前列腺炎患者的生活質(zhì)量，效果優(yōu)于對(duì)照組，見圖10。通過漏斗圖分析發(fā)現(xiàn)基本對(duì)稱，提示偏倚可能性較小，見圖11。敏感性分析顯示：異質(zhì)性來源于文獻(xiàn)[6]，去除該文獻(xiàn)后，I2=8%。

圖10 生活質(zhì)量評(píng)分森林圖

圖11 生活質(zhì)量評(píng)分漏斗圖

3 討論

慢性前列腺炎是青少年男性的常見疾病之一，可伴有不同程度的排尿癥狀、疼痛癥狀、性功能障礙、精神心理和人格特征改變，嚴(yán)重時(shí)可影響患者的工作和生活質(zhì)量[13]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥及中醫(yī)外治法治療慢性前列腺炎療效良好[15-17]?；诖?，本研究從中醫(yī)證候療效、疼痛癥狀評(píng)分、排尿癥狀評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分指標(biāo)方面，系統(tǒng)評(píng)價(jià)清熱活血類中藥復(fù)方治療慢性前列腺炎的臨床療效。隨著診斷和治療技術(shù)的不斷提高，患者的生活質(zhì)量越來越引起人們的關(guān)注，本研究發(fā)現(xiàn)清熱活血類中藥復(fù)方治療慢性前列腺炎能提高患者生活質(zhì)量，且優(yōu)于對(duì)照組。

NIH-CPSI 是評(píng)價(jià)慢性前列腺炎臨床癥狀的重要指標(biāo)。主要包括：疼痛不適、排尿癥狀及生活質(zhì)量。通過納入文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，慢性前列腺炎清熱祛邪、解毒利濕的常用中草藥有黃柏、龍膽草、山梔子、土茯苓、敗醬草、野菊花等，與慢性前列腺炎初期“運(yùn)化失司，濕熱內(nèi)生，蘊(yùn)結(jié)精室”的病機(jī)相符，具有抗炎、抗病原微生物、消除有害因素，減輕炎癥水腫及調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的作用[18]?；钛ńj(luò)常用的中草藥有失笑散、丹參、桃仁、紅花、川牛膝、王不留行、水蛭等，具有改善腺體的微循環(huán)，增強(qiáng)腺體的分泌功能及解痙鎮(zhèn)痛、改善尿流動(dòng)力學(xué)的功效[19]。諸藥合用，不僅可以清熱利濕、活血通絡(luò)，充分體現(xiàn)出慢性前列腺炎初期“濕熱毒邪為病之標(biāo)；瘀血阻滯為病之漸”的病機(jī)特點(diǎn)。本次Meta 分析進(jìn)一步證實(shí)，清熱活血類中藥復(fù)方可減輕慢性前列腺炎患者疼痛不適及排尿癥狀，提高患者中醫(yī)臨床療效。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入9 項(xiàng)RCT 研究，在安全性方面，未有研究報(bào)道不良反應(yīng)。但是本次研究也具有局限性：首先，由于國內(nèi)外采用清熱活法中藥復(fù)方治療慢性前列腺炎的文獻(xiàn)較少，且主要以國內(nèi)文獻(xiàn)為主，根據(jù)Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)及改良Jadad 評(píng)分顯示，所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量整體較低，只有1 篇4 分可視為高質(zhì)量外，其余8 篇均為低質(zhì)量文獻(xiàn)，但是臨床研究結(jié)果多顯示采用清熱活法治療慢性前列腺炎療效良好[15-17]，因此有必要對(duì)清熱活血中藥復(fù)方治療慢性前列腺炎進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。對(duì)于偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、隱藏分配、盲法的具體實(shí)施均未明確說明，可能存在實(shí)施偏倚。其次，所有研究均為單中心，小樣本研究，其樣本量及治療時(shí)間具有明顯差異，因此容易產(chǎn)生觀察性偏倚。且各項(xiàng)研究采用的樣本量、中藥、中藥劑型、廠家規(guī)格等均不同，其中樣本量是導(dǎo)致NIH-CPSI評(píng)分異質(zhì)性的一個(gè)原因。最后，由于納入研究數(shù)量有限，觀察指標(biāo)較少，未能對(duì)臨床總有效率、前列腺液常規(guī)、勃起功能障礙評(píng)分等作系統(tǒng)評(píng)價(jià)，希望后續(xù)納入多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲并長期隨訪的RCT 進(jìn)一步更新此結(jié)論，供臨床參考使用。

綜上所述，采用清熱活血中藥復(fù)方治療慢性前列腺炎可減輕患者疼痛癥狀及排尿癥狀，提高患者生活質(zhì)量及中醫(yī)臨床療效，且優(yōu)于對(duì)照組。