血管性癡呆神經(jīng)功能缺損預(yù)測(cè)因子的研究進(jìn)展

張會(huì)芹，李 浩，韋 云

血管性癡呆是由腦血管病、腦損害及多種危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的一種皮質(zhì)下癡呆，并伴有執(zhí)行功能障礙[1]。特異性神經(jīng)功能是大腦皮質(zhì)和其下部及各區(qū)域均具有的，因此，腦組織一旦受損，尤其損傷兩側(cè)大腦皮質(zhì)，高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)必然受阻。血管性癡呆發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，呈“階梯”樣發(fā)展[2-3]，但早期具有一定的可逆性[4]。目前關(guān)于血管性癡呆神經(jīng)功能缺損機(jī)制，主要包括相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)、代謝性疾病及影像學(xué)方面改變?，F(xiàn)綜述血管性癡呆神經(jīng)功能缺損預(yù)測(cè)因子的臨床研究進(jìn)展，以期獲得新的治療思路和途徑。

1 血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)對(duì)血管性癡呆神經(jīng)功能缺損的影響

1.1 炎性因子對(duì)血管性癡呆神經(jīng)功能缺損的影響 相關(guān)研究顯示，癡呆病人出現(xiàn)臨床癥狀前外周血漿炎性標(biāo)志物已升高，且隨著癡呆病變發(fā)展發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞及炎癥介質(zhì)的積累。有研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)中腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)等均有參與，并且起著重要作用[5]。

1.1.1 TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性介質(zhì)對(duì)血管性癡呆神經(jīng)功能缺損的影響 炎性因子激活體內(nèi)中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致氧自由基和白三烯等有害物質(zhì)釋放[6]。IL-6是炎癥趨化因子CX3CL1的下游信號(hào)，經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，導(dǎo)致促炎因子IL-6釋放，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)保護(hù)和免疫反應(yīng)[7]。張作念等[8]研究發(fā)現(xiàn)，血管性癡呆病人血液IL-1β、IL-6、TNF-α水平高于健康者(P<0.05)。IL-6可介導(dǎo)炎癥、脫髓鞘和膠質(zhì)增生，并誘導(dǎo)激活其他炎性介質(zhì)，進(jìn)而產(chǎn)生神經(jīng)毒性因子，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡[9]。有研究表明，癡呆病人血液IL-6水平與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分具有正相關(guān)關(guān)系[6]。腦缺血性病變引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)中，IL-1β和TNF-α可激活白細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷[10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-1β、TNF-α表達(dá)增多，引起選擇素及可溶性細(xì)胞間黏附分子1增多，隨之出現(xiàn)白細(xì)胞聚集，造成氧自由基生成及興奮性氨基酸釋放增多，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織壞死程度加重[11]，引發(fā)血管性癡呆神經(jīng)功能損害。說明炎癥反應(yīng)在血管性癡呆病人疾病進(jìn)程中發(fā)揮重要作用[12]。

1.1.2 C反應(yīng)蛋白(CRP)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)對(duì)血管性癡呆神經(jīng)功能缺損的影響 CRP、hs-CRP是急性期炎癥反應(yīng)標(biāo)志物。二者對(duì)癡呆病人神經(jīng)功能具有一定的損傷作用。有研究對(duì)癡呆病人尸檢發(fā)現(xiàn)，CRP產(chǎn)生可能是由腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞共同參與[13]。hs-CRP是腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展的預(yù)測(cè)因子，與腦血管病變發(fā)生危險(xiǎn)性呈正相關(guān)[14-15]。病人外周血清CRP、hs-CRP水平增加是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)表現(xiàn)，二者增加導(dǎo)致神經(jīng)功能受損，在癡呆發(fā)病機(jī)制中起著重要作用?？梢?，炎癥反應(yīng)在血管性癡呆神經(jīng)功能缺損中不可忽視，血管性癡呆病人早期使用非甾體類抗炎藥可降低血管性癡呆神經(jīng)功能缺損風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 高同型半胱氨酸與血管性癡呆神經(jīng)功能缺損的相關(guān)性 高水平同型半胱氨酸是一個(gè)新型獨(dú)立的、導(dǎo)致血管性癡呆的危險(xiǎn)因素，通過多種機(jī)制對(duì)血管性癡呆病人認(rèn)知功能和神經(jīng)功能造成影響。同型半胱氨酸破壞中樞神經(jīng)遞質(zhì)平衡，由于其對(duì)體內(nèi)胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成及重要物質(zhì)甲基化過程均有參與，且高水平同型半胱氨酸通過其介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用干擾神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，進(jìn)而出現(xiàn)大腦功能異常[16-17]。有研究認(rèn)為高水平同型半胱氨酸造成血管性癡呆病人神經(jīng)功能缺損的可能機(jī)制主要有以下兩個(gè)方面：①高同型半胱氨酸增加腦組織炎性因子，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞毒性物質(zhì)轉(zhuǎn)化，損傷海馬區(qū)相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞，最終導(dǎo)致海馬功能障礙[18]。②同型半胱氨酸通過激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體及亞型，進(jìn)而產(chǎn)生大量氧自由基，出現(xiàn)鈣超載，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞毒性作用，造成海馬神經(jīng)元DNA修復(fù)功能損傷，且導(dǎo)致神經(jīng)元對(duì)淀粉樣β蛋白毒性作用敏感性增強(qiáng)[19]?？傊咄桶腚装彼峒瓤蓪?duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性作用，也可對(duì)神經(jīng)細(xì)胞損傷產(chǎn)生間接影響，最終降低腦功能，導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞功能受損。

1.3 D-二聚體與血管性癡呆神經(jīng)功能缺損機(jī)制的相關(guān)性 相關(guān)研究表明，腦血管病的發(fā)生與凝血功能異常有關(guān)[20]，且腦血管病變是引發(fā)血管性癡呆的重要影響因素，D-二聚體變化與腦梗死后神經(jīng)功能損傷程度呈正相關(guān)，因此在血管性癡呆神經(jīng)功能缺損病變過程中，D-二聚體是可能的危險(xiǎn)因素并參與其中。宮鑫等[21]研究發(fā)現(xiàn)，急性腦卒中病人血清D-二聚體、纖維蛋白原(FIB)和hs-CRP水平與神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重程度及腦梗死面積均呈正相關(guān)(P<0.001)，且腦梗死病人上述3項(xiàng)血清水平與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.001)。孫曉燕等[22]研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體水平與病人NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)，進(jìn)一步研究指出神經(jīng)功能損傷與D-二聚體濃度和存在時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。因此，D-二聚體可能與血管性癡呆神經(jīng)功能缺損的發(fā)生具有相關(guān)性。

1.4 尿酸可能對(duì)血管性癡呆神經(jīng)功能有保護(hù)作用 有研究表明，嘌呤代謝的終末產(chǎn)物尿酸所致高尿酸血癥與氧化應(yīng)激、缺血性腦卒中發(fā)生等有關(guān)，并指出血清尿酸對(duì)神經(jīng)和認(rèn)知功能具有保護(hù)作用[23]。尿酸是過渡金屬的螯合劑且可強(qiáng)力清除過氧化脂質(zhì)，同時(shí)對(duì)細(xì)胞外超氧化物歧化酶衰減具有預(yù)防作用，由此可見，血尿酸可能通過清除過氧化物、羥基自由基等在腦缺血病變發(fā)病過程中起著神經(jīng)保護(hù)作用[24]。

2 高血壓、高血糖、高脂血癥等代謝性疾病對(duì)血管性癡呆神經(jīng)功能缺損的影響

長(zhǎng)期高血壓、高脂血癥、高血糖影響大腦血液灌注，低灌注導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)紊亂及膽堿能受體缺失，進(jìn)一步加劇腦白質(zhì)和海馬區(qū)神經(jīng)元損傷。高血壓長(zhǎng)期控制不佳引起動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤、微栓塞等，最終導(dǎo)致神經(jīng)元丟失，進(jìn)而誘發(fā)癡呆。相關(guān)研究表明，血管性癡呆病人血糖水平明顯高于健康者，且血管性癡呆病人胰島素降解酶含量明顯低于健康者[25]。劉玉華等[26]研究表明，病人早期血糖、血尿素氮水平越高，血清總膽固醇含量越低，神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重，因此血糖水平與神經(jīng)功能缺損程度有關(guān)。血糖>6.7 mmol/L時(shí)，病人出現(xiàn)較嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損；神經(jīng)功能嚴(yán)重缺損時(shí)常伴有明顯血尿素氮增高，血尿素氮>8.22 mmol/L時(shí)，表現(xiàn)為較嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損癥狀?？傊?，高血壓、高脂血癥、高血糖、高尿素氮均被認(rèn)為是血管性癡呆及血管性癡呆病人神經(jīng)功能缺損的危險(xiǎn)因素。

3 從影像學(xué)上分析血管性癡呆神經(jīng)功能缺損與腦梗死的相關(guān)性

血管性癡呆的主要病變部位是以額、顳葉與丘腦區(qū)域?yàn)橹鳎饕R床表現(xiàn)為獲得性全面皮質(zhì)功能下降及認(rèn)知功能障礙癥狀群。一旦腦組織受損，必然引起高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)受阻而產(chǎn)生相應(yīng)認(rèn)知障礙。有研究發(fā)現(xiàn)68例老年血管性癡呆病人影像學(xué)表現(xiàn)為對(duì)應(yīng)區(qū)域腦組織相應(yīng)病變，且以額葉、顳葉和頂葉明顯，癡呆病人頭部MRI顯示多發(fā)點(diǎn)狀腔隙性梗死和腦白質(zhì)疏松表現(xiàn)，并發(fā)現(xiàn)病變?cè)趦蓚?cè)大腦半球和神經(jīng)密集半球病人表現(xiàn)為明顯認(rèn)知功能障礙；血管性癡呆病人腦梗死在額葉、顳葉及頂葉皮層下等部位發(fā)生率明顯增高，血管性癡呆病人腦CT顯示其腦梗死面積與腦白質(zhì)病變發(fā)生率明顯升高[27]。癡呆病人影像上腦梗死總發(fā)生率和腦梗死總面積與簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分呈明顯正相關(guān)。由此可知，血管性癡呆病人腦梗死發(fā)生部位、數(shù)量和面積與神經(jīng)功能缺損程度及病變進(jìn)程密切相關(guān)。因此，了解早期血管性癡呆病人神經(jīng)影像學(xué)特征，對(duì)血管性癡呆的早期診斷與早期干預(yù)均具有一定的臨床價(jià)值。

綜上所述，血管性癡呆神經(jīng)功能缺損是多因素作用的結(jié)果。對(duì)血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)、相關(guān)代謝性疾病及腦缺血性病變或腦出血性疾病影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)顯得尤為重要，通過抗炎、降壓、降脂、降糖等改善血管性癡呆神經(jīng)功能缺損癥狀，以期為血管性癡呆病人神經(jīng)功能缺損臨床早期干預(yù)提供新的診療思路和方法。