基于榮氣虛滯理論探討腦梗死后線粒體自噬及臨床辨治

顏思陽(yáng)，周德生

腦卒中已經(jīng)成為世界上致死和致殘的第二大原因[1-2]，以突然發(fā)病的神經(jīng)功能缺損為特征。缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)即腦梗死，約占全部腦卒中的69.6%[3]，是腦卒中死亡的首位原因。而受諸多條件的限制，臨床上大多數(shù)急性缺血性腦卒中病人并未接受積極治療。現(xiàn)有研究提示線粒體功能障礙在其發(fā)病中扮演著重要角色，其中線粒體自噬不容忽視。而腦梗死屬于中醫(yī)“缺血中風(fēng)”范疇，基于榮氣理論在腦梗死臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為榮氣虛滯是腦梗死發(fā)病的主要病機(jī)[4]。榮氣包含氣、血、津、液等一切精微物質(zhì)，為精微之源。榮氣與腦的生成及生理功能密切相關(guān)，其以氣化流通為用，內(nèi)化腦髓神機(jī)，外顯為各種生理現(xiàn)象。腦梗死榮氣虛滯病機(jī)以肝腎陰虛、虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)、兼夾內(nèi)生邪氣為特征，以腦絡(luò)阻滯、神不導(dǎo)氣、腦髓失充、神機(jī)受損為臨床表現(xiàn)[5]。作為機(jī)體最基本的生命活動(dòng)，榮氣氣化功能障礙貫穿了腦梗死發(fā)病的始終。對(duì)于榮氣與線粒體相關(guān)性的探討有助于為腦梗死的治療提供新的方向。

1 從線粒體功能認(rèn)識(shí)榮氣虛滯理論

線粒體在某種意義上反映了“榮氣”的作用。榮氣兼賅陰陽(yáng)氣血津液的綜合功能[4]。①滋養(yǎng)充形：榮氣包涵一切精微物質(zhì)，流沛全身，充養(yǎng)形體，滋潤(rùn)臟腑。②氣化流通：榮氣為生身之元?dú)?。榮氣之溫運(yùn)、滑利、宣通、疏泄等皆由其氣化流通，無(wú)所不達(dá)，無(wú)所不至，升降相因，出入相隨，表現(xiàn)為各種功能。③外顯神氣：神為榮氣外顯之表象。④平秘陰陽(yáng)：榮氣中偏陰、偏陽(yáng)等各種成分相互依存，平衡轉(zhuǎn)化，是維持生命健康的重要條件。而線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化和合成三磷酸腺苷(ATP)的主要場(chǎng)所，為細(xì)胞的活動(dòng)提供能量，細(xì)胞生命活動(dòng)所需的能量95%來(lái)自線粒體，所以其又有“細(xì)胞動(dòng)力工廠”之稱。除為細(xì)胞供能外，線粒體還參與諸如細(xì)胞分化、細(xì)胞信息傳遞和細(xì)胞凋亡等過(guò)程，并擁有調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞周期的能力。其在形態(tài)、功能以及病變上均與榮氣具有一定的相關(guān)性。①榮氣是人體組成及各種活動(dòng)維持的最基本的物質(zhì)。線粒體存在于真核細(xì)胞細(xì)胞核內(nèi)。兩者均為構(gòu)成生命的基本物質(zhì)。②榮氣包含一切精微物質(zhì)，兼賅先天之精、水谷精微等，可以推動(dòng)人體的生長(zhǎng)發(fā)育，而其又兼有陰陽(yáng)氣血津液的綜合功能，動(dòng)而不息，化生為天地萬(wàn)物，調(diào)控其生成、發(fā)展、變更和凋亡等生理活動(dòng)。線粒體將消化、吸收的飲食水谷精微及呼吸攝入的自然界清氣相結(jié)合，并進(jìn)行氧化磷酸化反應(yīng)，從而為機(jī)體提供生命活動(dòng)所必需的能量，是物質(zhì)代謝的基礎(chǔ)。兩者同為生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。③線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生的ATP幾乎參與了機(jī)體所有的氧化還原反應(yīng)，為機(jī)體提供熱量，是榮氣中屬陽(yáng)部分推動(dòng)和溫煦作用的體現(xiàn)；而線粒體內(nèi)抗氧化的系統(tǒng)，可以防御自由基的損害，體現(xiàn)了榮氣的防御作用；線粒體提供生命基本的能量，調(diào)節(jié)體內(nèi)各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的均衡，與榮氣調(diào)節(jié)人體內(nèi)各物質(zhì)使其保持在均衡的狀態(tài)類似，故二者在功能上具有相似性。④線粒體病變和榮氣氣化失調(diào)均可表現(xiàn)為多系統(tǒng)、具體組織臟器的病理反應(yīng)，臨床表現(xiàn)因部位而有所不同。綜上可以認(rèn)為榮氣的物質(zhì)屬性是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的線粒體，而線粒體的功能可以體現(xiàn)榮氣的作用。

2 榮氣氣化異常與線粒體自噬

氣化作為《內(nèi)經(jīng)》所論生命科學(xué)知識(shí)體系中的重要命題。氣化是指氣的運(yùn)動(dòng)及其產(chǎn)生的各種變化?！端貑?wèn)·舉痛論》曰：“百病皆生于氣也”，其中的“氣”并不是直接的病因，而是指氣化障礙的病機(jī)，多種病因作用引起氣化紊亂而發(fā)為百病。榮氣作為包含一切精微物質(zhì)的一元之氣，其運(yùn)動(dòng)過(guò)程及產(chǎn)生的變化兼具了氣血陰陽(yáng)津液的綜合功能。仔細(xì)推敲榮氣虛滯之腦梗死的臨床表現(xiàn)，無(wú)不與此有關(guān)。而線粒體是機(jī)體進(jìn)行有氧呼吸、為細(xì)胞提供能量的主要場(chǎng)所，也是缺血后神經(jīng)細(xì)胞死亡的關(guān)鍵靶區(qū)。目前，關(guān)于腦缺血引起的線粒體分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)，涉及腦血管疾病的功能，例如凋亡信號(hào)傳導(dǎo)、線粒體生物發(fā)生、線粒體動(dòng)力學(xué)、線粒體自噬和質(zhì)量控制以及在免疫中的新興作用[6]。其中線粒體自噬的調(diào)控在其轉(zhuǎn)歸中起重要作用?，F(xiàn)有研究指出，線粒體自噬是一把雙刃劍[7]，線粒體自噬不足，受損的線粒體作為腦缺血進(jìn)一步擴(kuò)大的主要因素，在腦梗死進(jìn)程中起重要作用；而當(dāng)這種降解過(guò)程變得失調(diào)和過(guò)度時(shí)，線粒體自噬可能是有害的，最終將導(dǎo)致生物能量危機(jī)?；跇s氣與線粒體的相關(guān)性，本研究從榮氣氣化不足所致榮氣虛與線粒體自噬過(guò)度及榮氣氣化阻滯所致榮氣滯與線粒體自噬不足兩個(gè)方面進(jìn)行進(jìn)一步的闡釋。

2.1 榮氣虛與線粒體自噬過(guò)度 腦生理功能的正常發(fā)揮，有賴腦脈腦絡(luò)通暢，其主要與血液充盈、脈管強(qiáng)韌、氣機(jī)推動(dòng)等相關(guān)，而這些功能的正常發(fā)揮均有賴于榮氣氣化的激發(fā)和推動(dòng)。其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)的異常都會(huì)導(dǎo)致榮氣氣化功能失常，導(dǎo)致腦脈腦絡(luò)失于充養(yǎng)，腦功能發(fā)揮異常。適當(dāng)?shù)木€粒體自噬有助于清除受損的線粒體以維持細(xì)胞氧化還原的穩(wěn)態(tài)，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的目的。而線粒體自噬過(guò)度，在降解受損線粒體的同時(shí)進(jìn)一步降解健康線粒體，使機(jī)體供能不足，導(dǎo)致更為嚴(yán)重的神經(jīng)損害。從這一角度而言，線粒體自噬過(guò)度，即榮氣氣化無(wú)力，精、氣、血、津液等精微物質(zhì)耗損過(guò)度而無(wú)以化生。營(yíng)氣和津液化生不足，則腦脈血液失于充養(yǎng)；衛(wèi)氣化生乏源，則不能固護(hù)脈管；氣機(jī)推動(dòng)無(wú)力，則血行瘀滯于脈內(nèi)；導(dǎo)致腦絡(luò)閉阻。此外，榮氣無(wú)以化生，腦髓無(wú)所充養(yǎng)，而成腦梗死虛之病機(jī)。

2.2 榮氣滯與線粒體自噬不足 滯，有壅滯、不暢通之意。榮氣滯者，或有血液瘀滯，或有氣機(jī)阻滯，或有痰濕凝結(jié)，或內(nèi)生六淫等一切有形實(shí)邪停于腦脈腦絡(luò)，使其氣機(jī)升降運(yùn)動(dòng)障礙而出現(xiàn)一系列病理狀態(tài)。而腦梗死發(fā)病者，大多會(huì)出現(xiàn)氣血虛滯，榮氣不得宣通的表現(xiàn)。腦梗死因于實(shí)者，初期多因痰、瘀、火等有形實(shí)邪壅塞腦絡(luò)，榮氣氣化不利，失于流通，停于腦絡(luò)而發(fā)病。另一方面，榮氣氣化不利，臟腑失和，精氣血津液運(yùn)化失常，久則變生內(nèi)邪，復(fù)生痰瘀等邪實(shí)，導(dǎo)致陰陽(yáng)失衡，隨內(nèi)風(fēng)上犯腦絡(luò)，腦絡(luò)閉阻而發(fā)為腦梗死。此之發(fā)病，與榮氣氣化阻滯相關(guān)。而線粒體自噬不足之時(shí)，不能很好地清除受損的線粒體，而損傷的線粒體聚集于缺血的腦組織，成為腦缺血進(jìn)一步擴(kuò)大的關(guān)鍵因素。缺血的腦組織即為停聚于腦內(nèi)的瘀血，在一定程度上其可影響榮氣的升降出入，使榮氣氣化阻滯而成榮氣滯之征象。

2.3 榮氣虛脫與生物能量危機(jī) 氣脫是氣虛的一種特殊情況，是病情的危重階段。榮氣氣化極度不足，氣血津液等精微物質(zhì)極虛，無(wú)以滋養(yǎng)化生先后天之氣，導(dǎo)致元?dú)馑?，宗氣大泄所致。多?jiàn)于腦梗死脫證病人，證見(jiàn)多以四肢厥冷、大汗淋漓、氣短微弱、神情淡漠、脈微細(xì)欲絕等。從線粒體自噬角度分析，這與線粒體過(guò)度自噬最終導(dǎo)致的生物能量危機(jī)相關(guān)。

3 調(diào)理氣化是缺血中風(fēng)的重要治療方法

腦梗死臨證之時(shí)，首當(dāng)著眼于病位，腦梗死之病位在腦，當(dāng)以上行入于腦絡(luò)之藥，如石菖蒲通九竅，明耳目；辛夷治頭面九竅之病等。此外，其多有痰濕血瘀等病理邪實(shí)作用，治療時(shí)當(dāng)分邪而治，施以化濕祛痰之半夏、白術(shù)，或活血祛瘀之桃仁、紅花、赤芍等。而在運(yùn)用針對(duì)腦梗死病位和病邪的治療藥物同時(shí)，可根據(jù)榮氣虛滯偏重之不同而調(diào)節(jié)榮氣氣化狀態(tài)，恢復(fù)人體內(nèi)在環(huán)境的和諧以調(diào)節(jié)線粒體自噬，從而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)之功。即通過(guò)調(diào)整榮氣的運(yùn)動(dòng)，使其恢復(fù)到相對(duì)的協(xié)調(diào)狀態(tài)，以除疾卻病，達(dá)到以平為期的目的。對(duì)于其調(diào)理方法，歸納如下。

3.1 補(bǔ)益榮氣 補(bǔ)益法主要針對(duì)榮氣氣化無(wú)力所致榮氣虛之臨床癥狀而設(shè)。榮氣虛者，包括精血、氣陰、津液的虧損。而根據(jù)其精微物質(zhì)虧損的偏重，治療當(dāng)有偏于填精補(bǔ)血，益氣滋陰，養(yǎng)陰生津的側(cè)重。治之當(dāng)加以滋補(bǔ)精血、養(yǎng)陰益氣的柔藥為主，如熟地黃、當(dāng)歸、白芍、黃精、龜甲等。深蘊(yùn)“精不足者，補(bǔ)之以味，上行至腦以為生化之源”之理。

3.2 疏導(dǎo)榮氣 榮氣氣化阻滯所致腦梗死主要表現(xiàn)為腦絡(luò)不通，其主要與氣機(jī)升降運(yùn)動(dòng)失常有關(guān)。相關(guān)病理因素主要有氣滯、痰凝、血瘀等，而臨證之時(shí)在去除病因的基礎(chǔ)上，還應(yīng)當(dāng)給予疏導(dǎo)，使其能順利地進(jìn)行升降出入運(yùn)動(dòng)。故治療上多施以行氣通絡(luò)之藥。如適當(dāng)加陳皮、九香蟲(chóng)、川芎等輔以行氣通滯。此外，藤類藥物亦多通絡(luò)，臨證之時(shí)可加以鉤藤、石楠藤、雞血藤等，取其氣行走之意。

3.3 調(diào)和榮氣 榮氣中的各種成分，有偏屬于陰的，有偏屬于陽(yáng)的部分，各種成分互根互用、相互轉(zhuǎn)化，以平為期。而腦梗死表現(xiàn)為重癥之時(shí)，榮氣損而精微物質(zhì)衰，無(wú)以滋養(yǎng)充形，氣化流通無(wú)力，神色衰憊，終可至陰竭陽(yáng)亡之危重證候。此屬于榮氣虛脫之證，當(dāng)立即以人參、附子等補(bǔ)氣回陽(yáng)；麥冬、山茱萸等滋陰斂陽(yáng)；必要時(shí)可加煅龍骨、煅牡蠣等以收斂固澀。

4 醫(yī)案舉例

病人，女，59歲。2017年11月28日由家人推輪椅送診。主訴：左側(cè)肢體乏力20余天。自訴20余天前突發(fā)左側(cè)肢體乏力，行動(dòng)不利，遂于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行核磁共振檢查(MRI)，診斷為：①右側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死；②腦萎縮。予相關(guān)治療(具體用藥不詳)后癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。既往有高血壓病病史8年余，血壓控制欠佳?？淘\：左側(cè)肢體乏力，活動(dòng)不利，感覺(jué)稍減退，神清，語(yǔ)利，口舌歪斜，伴有眩暈耳鳴，手足心熱，咽干，小便黃，大便秘結(jié)，口唇紫暗，面色晦暗，舌紫暗，舌下脈絡(luò)迂曲，苔少，脈細(xì)澀。治用：活血補(bǔ)血，行氣化瘀，益氣養(yǎng)陰。組方：雞血藤25 g，石楠藤25 g，玄參15 g，生地15 g，當(dāng)歸15 g，乳香6 g，沒(méi)藥6 g，川芎6 g。7劑，日1劑，水煎服，早晚分服。藥后病人肢體乏力等癥狀明顯改善，守方加減再進(jìn)14劑而基本痊愈。

按語(yǔ)：本案屬缺血中風(fēng)病陰虛血瘀證，病人以左側(cè)肢體乏力為主訴，伴有眩暈耳鳴，手足心熱，咽干等表現(xiàn)。病人年逾花甲，元?dú)馓潛p是肯定的，而脾胃虛衰運(yùn)化失常，后天不能充養(yǎng)先天，精髓生化乏源，腦髓虛損，此為榮氣氣化不足所致榮氣虛之征象，而腦髓失充，腦陰不足無(wú)以濡養(yǎng)，腦竅腦脈干涸，血液運(yùn)行失暢，而成血瘀，阻滯氣機(jī)運(yùn)行，此為榮氣氣化阻滯所致榮氣滯之征，榮氣虛滯兩相雜合，形成陰虛血瘀之缺血中風(fēng)，故臨證之時(shí)在補(bǔ)益榮氣之虛時(shí)，亦當(dāng)疏導(dǎo)榮氣之滯。本方中君以雞血藤、石楠藤活血補(bǔ)血，同為藤類藥物，故能流利經(jīng)脈，標(biāo)本兼治；臣以生地、當(dāng)歸、玄參益腎潤(rùn)脾、補(bǔ)陰養(yǎng)髓，同時(shí)可化瘀清熱；佐用乳香、沒(méi)藥疏導(dǎo)氣機(jī)；使以川芎，本為血中之氣藥，并可引藥直達(dá)病所。全方標(biāo)本兼治，在補(bǔ)益榮氣之虛之時(shí)同時(shí)疏導(dǎo)榮氣之滯，使榮氣氣化達(dá)到平衡協(xié)調(diào)而病愈。

5 小 結(jié)

榮氣并非傳統(tǒng)意義上的精氣、氣血、津液，而是包含一切精微物質(zhì)的一元之氣，其升降出入的運(yùn)動(dòng)及產(chǎn)生變化的過(guò)程體現(xiàn)了氣血陰陽(yáng)津液的綜合功能。榮氣的物質(zhì)屬性與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的線粒體相關(guān)，而線粒體的功能體現(xiàn)了榮氣的作用。榮氣虛滯在一定程度上體現(xiàn)了腦缺血后線粒體自噬的過(guò)程，提示中醫(yī)藥治療的靶點(diǎn)可能與線粒體密切相關(guān)，有待進(jìn)一步的深入研究，為靶向調(diào)節(jié)腦梗死后線粒體自噬提供更多的可能。