腦白質(zhì)病變病人BNDF、S100B、P300與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究

王 杰，穆 斌，李艷麗

隨著我國(guó)人口老齡化的進(jìn)程及神經(jīng)影像學(xué)檢查的普及，腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WML)是老年人群中最常被發(fā)現(xiàn)的病變之一。研究表明，65～75歲老年人群中92%存在不同程度的腦白質(zhì)病變，且隨著年齡增長(zhǎng)，發(fā)病率明顯增高[1]。腦白質(zhì)病變又稱為腦白質(zhì)疏松、腦白質(zhì)高信號(hào)，核磁表現(xiàn)為腦室旁區(qū)域或半卵圓中心的雙側(cè)斑片狀或條狀的T2加權(quán)成像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)的高信號(hào)灶。目前，腦白質(zhì)病變的病因及發(fā)病機(jī)制并不明確，認(rèn)為可能與腦小血管慢性低灌注、腦小血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力障礙、血腦屏障破壞等相關(guān)[2]。腦白質(zhì)病變可導(dǎo)致認(rèn)知功能隱匿性、階段性下降，許多病人可進(jìn)展為中重度的認(rèn)知功能障礙甚至血管性癡呆，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[3]。本研究旨在通過(guò)血清腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)、S100B蛋白、事件相關(guān)電位P300的檢測(cè)，探討腦白質(zhì)病變病人認(rèn)知功能障礙與BDNF、S100B、P300的相關(guān)性，為臨床防治腦白質(zhì)病變認(rèn)知功能障礙提供生化、神經(jīng)電生理等客觀指標(biāo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2015年8月—2017年8月神經(jīng)內(nèi)科收治的83例腦白質(zhì)病變病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：1.5 T磁共振(MRI)檢查結(jié)果符合腦白質(zhì)病變的特征性改變，T2加權(quán)像或FLAIR序列檢測(cè)到腦白質(zhì)信號(hào)增強(qiáng)改變(由影像科醫(yī)生及神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生共同判斷)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性或陳舊性大面積腦梗死，直徑>2 cm的側(cè)腦室旁梗死灶；②中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，如多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎等；③阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、腦梗死后遺癥或嚴(yán)重脫髓鞘疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙；④有心、肝、脾、肺、腎、胰腺等臟器重大病變；⑤合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病或者腫瘤性疾??；⑥存在溝通困難或智力問(wèn)題不能配合完成認(rèn)知功能障礙評(píng)分；⑦有其他明確的病因?qū)е履X白質(zhì)病變，如一氧化碳(CO)中毒、酒精中毒等；⑧有癲癇或特殊藥物服用史。83例腦白質(zhì)病變病人，依據(jù)Fazekas評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]分為3組：輕度組(腦白質(zhì)呈局灶性損傷)35例，中度組(腦白質(zhì)病變呈早期融合)25例，重度組(腦白質(zhì)病變呈彌漫融合)23例。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集83例病人一般資料及疾病史。

1.2.2 神經(jīng)心理學(xué)量表測(cè)定 應(yīng)用蒙特利爾評(píng)分量表(MoCA)對(duì)病人進(jìn)行治療前及治療后1個(gè)月認(rèn)知能力評(píng)定。MoCA評(píng)分量表包括視空間與執(zhí)行、命名、記

憶、注意、語(yǔ)言、抽象、定向，滿分30分，受教育年限≤12年加1分，≥26分為正常，<25分為認(rèn)知功能受損。

1.2.3 治療方法 所有病人入院后常規(guī)接受控制血壓、血糖、血脂治療，同時(shí)給予依達(dá)拉奉注射液30 mg靜脈輸注，每日1次，療程為14 d。

1.2.4 血清指標(biāo)檢測(cè) 病人抽血前1 d 22:00后禁食，于次日晨抽取靜脈血，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定治療前及治療后1個(gè)月的BDNF、S100B蛋白水平。嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.2.5 肌電圖檢測(cè) 檢測(cè)病人治療前及治療后1個(gè)月的P300潛伏期、波幅。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床資料比較 3組腦白質(zhì)病變不同程度組性別、年齡、受教育年限、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、糖尿病、病灶數(shù)、病灶部位比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；3組高血壓患病率比較，輕度組<中度組<重度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 3組臨床資料比較

與輕度組比較，①P<0.05；與中度組比較，②P<0.05。

2.2 3組治療前后MoCA評(píng)分比較 治療前，3組MoCA評(píng)分隨腦白質(zhì)病變程度的加重而逐漸降低，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后1個(gè)月，3組MoCA評(píng)分較治療前升高(P<0.05)，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 3組治療前后MoCA評(píng)分比較(±s) 單位：分

與輕度組同時(shí)間比較，①P<0.05；與中度組同時(shí)間比較，②P<0.05。

2.3 3組治療前后BDNF水平比較 治療前，3組BDNF水平隨腦白質(zhì)病變程度的加重而降低，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后1個(gè)月，BDNF水平較治療前升高(P<0.05)，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 3組治療前后BDNF水平比較(±s) 單位：ng/mL

與輕度組同時(shí)間比較，①P<0.05；與中度組同時(shí)間比較，②P<0.05。

2.4 3組治療前后S100B水平比較 治療前，3組S100B水平隨腦白質(zhì)病變程度的加重而升高，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后1個(gè)月，3組S100B水平較治療前均下降(P<0.05)，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 3組治療前后S100B水平比較(±s) 單位：μg/L

與輕度組比較，①P<0.05；與中度組相比，②P<0.05。

2.5 3組治療前后P300潛伏期比較 治療前3組P300潛伏期隨腦白質(zhì)病變程度的加重而升高，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后1個(gè)月，3組P300潛伏期較治療前下降(P<0.05)，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 3組治療前后P300潛伏期比較(±s) 單位：ms

與輕度組比較，①P<0.05；與中度組比較，②P<0.05。

2.6 3組治療前后P300波幅比較 3組P300波幅隨腦白質(zhì)病變程度的加重而降低，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后1個(gè)月，3組P300波幅較治療前升高(P<0.05)，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表6。

表6 3組治療前后P300波幅比較(±s) 單位：μV

與輕度組比較，①P<0.05；與中度組比較，②P<0.05。

2.7 血清BDNF、S100及P300潛伏期、波幅與認(rèn)知功能障礙(MoCA評(píng)分)的相關(guān)性分析 治療前腦白質(zhì)病變病人BDNF、P300波幅與 MoCA評(píng)分呈正相關(guān)(r值分別為0.436、0.422，P<0.01)，S100B、P300潛伏期與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.609、-0.488，P<0.01)。詳見(jiàn)表7。

表7 腦白質(zhì)病變病人BDNF、S100B、P300潛伏期及波幅與MoCA評(píng)分的相關(guān)性

3 討 論

腦白質(zhì)病變是由小動(dòng)脈周圍腦組織少量軸突缺失發(fā)展為廣泛的脫髓鞘和軸突病變[5]，其發(fā)生發(fā)展與認(rèn)知功能下降、癡呆、腦血管病等密切相關(guān)，尤其是腦室周圍的腦白質(zhì)病變，因破壞遠(yuǎn)端皮質(zhì)區(qū)較長(zhǎng)的纖維束對(duì)認(rèn)知功能影響更大[6]，易引起執(zhí)行能力、記憶力下降[5]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為腦白質(zhì)病變與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。Ye等[7]研究表明，腦白質(zhì)病變病人與正常對(duì)照組相比有明顯的海馬萎縮及認(rèn)知功能減退。國(guó)外研究表明，腦白質(zhì)病變導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降主要表現(xiàn)在執(zhí)行控制能力下降、語(yǔ)言流利度下降、注意力減退、思維加工能力下降等方面，其中深部腦白質(zhì)與認(rèn)知功能更加密切，隨著腦白質(zhì)損傷程度的加重，癡呆的發(fā)生率逐漸增高。因癡呆的不可逆轉(zhuǎn)性，早期及時(shí)診斷及干預(yù)是關(guān)鍵[8]。

BDNF是繼神經(jīng)生長(zhǎng)因子之后發(fā)現(xiàn)的第二個(gè)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，屬于堿性蛋白質(zhì)，在體內(nèi)以二聚體的形式存在，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以海馬、皮質(zhì)組織中含量最高，在調(diào)節(jié)神經(jīng)元生長(zhǎng)、神經(jīng)元損傷后的再生修復(fù)、防止神經(jīng)細(xì)胞退行性病變等方面都有重要作用。BDNF是保護(hù)神經(jīng)元存活和生長(zhǎng)最有效的生物活性物質(zhì)，腦組織中BDNF表達(dá)的增加，可反映損傷神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)的激活[9]。BDNF主要通過(guò)與機(jī)體內(nèi)的受體Trkb結(jié)合發(fā)揮作用[10]，各種腦損傷可減少BDNF的表達(dá)，抑制BDNF-Trkb通路，從而通過(guò)影響海馬神經(jīng)元影響認(rèn)知功能[11]。研究表明，腦組織受損時(shí)BNDF能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入外周血，故血清中的BNDF水平能反映腦組織中的BNDF水平[12]。

S100B蛋白是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，是S100蛋白超家族的一員，以二聚體的形式存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞及雪旺氏細(xì)胞的胞漿中，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性的生物蛋白[13]。在正常情況下，S100B僅低濃度存在于神經(jīng)細(xì)胞中，參與神經(jīng)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)、物質(zhì)代謝和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)和再生。S100B蛋白與神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷相關(guān)。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受損時(shí)，S100B在受損的神經(jīng)細(xì)胞中高度表達(dá)，刺激損傷周邊細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)及一氧化氮，毒害神經(jīng)元，并通過(guò)血腦屏障使血清中的S100B升高。研究表明，血清S100B蛋白濃度與反應(yīng)能力、記憶力、注意力等認(rèn)知功能損害密切相關(guān)[14]。Chaves等[15]研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙病人血清S100B蛋白水平與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，血清中S100B蛋白水平越高，認(rèn)知功能障礙越明顯。P300是在聽(tīng)覺(jué)刺激下誘發(fā)產(chǎn)生的接近300 ms的正性電位，很少受外界環(huán)境及人為因素的影響，是臨床上應(yīng)用最普通、最穩(wěn)定的事件相關(guān)電位。P300主要反映認(rèn)知過(guò)程中大腦注意力、記憶力等信息加工過(guò)程的電生理變化，其敏感性及客觀性較神經(jīng)心理學(xué)更高，可以反映語(yǔ)言、記憶、執(zhí)行功能方面的損害。研究發(fā)現(xiàn)，P300可識(shí)別認(rèn)知功能的早期階段，是臨床上評(píng)估認(rèn)知功能的有效指標(biāo)[16]。有研究表明，P300的振幅和潛伏期在認(rèn)知功能障礙組與健康對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且和反應(yīng)速度有明顯的相關(guān)性[17]。同時(shí)Xu等[18]研究表明，認(rèn)知功能障礙組與對(duì)照組相比P300波幅下降、潛伏期延長(zhǎng)，可作為早期診斷認(rèn)知障礙的敏感指標(biāo)。

本研究通過(guò)核磁影像學(xué)技術(shù)診斷腦白質(zhì)病變病人，并依據(jù)Fazekas評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，將腦白質(zhì)病變病人分為3組。比較3組性別、年齡、受教育程度、基礎(chǔ)疾病等，除高血壓患病率組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)外，其他臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入院后同時(shí)給予受試者常規(guī)治療與依達(dá)拉奉注射液治療14 d，檢測(cè)3組治療前及治療后1個(gè)月BDNF、S100B、P300水平，治療前后組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療前后組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。結(jié)果表明，無(wú)論治療前還是治療后1個(gè)月，隨著腦白質(zhì)病變程度的加重，3組MoCA評(píng)分逐漸降低，認(rèn)知功能障礙水平逐漸加重，血清BDNF、P300波幅隨腦白質(zhì)病變程度的加重而逐漸降低，血清S100B、P300潛伏期隨腦白質(zhì)病變程度的加重而逐漸升高；同時(shí)治療后1個(gè)月與治療前相比，MoCA評(píng)分、BDNF、P300波幅逐漸升高，S100B、P300潛伏期逐漸降低，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。進(jìn)一步研究BDNF、S100B、P300潛伏期及波幅與認(rèn)知功能障礙(MoCA評(píng)分)的相關(guān)性，結(jié)果顯示，BDNF、P300波幅與 MoCA評(píng)分呈正相關(guān)，S100B、P300潛伏期與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。提示病人血清BNDF及P300波幅越低，血清S100B及P300潛伏期越高，認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重，而認(rèn)知功能障礙與腦白質(zhì)病變密切相關(guān)，腦白質(zhì)病變程度越嚴(yán)重，認(rèn)知功能障礙越明顯。

綜上所述，BDNF、S100B、P300波幅及潛伏期可作為判斷腦白質(zhì)病變病人認(rèn)知功能障礙的臨床指標(biāo)，為臨床早期診斷、危險(xiǎn)分層、制定治療方案、改善預(yù)后等多方面提供可靠依據(jù)，同時(shí)有助于早期識(shí)別認(rèn)知功能損傷，降低致殘率。