沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心血管疾病領(lǐng)域的研究進(jìn)展

何亞菲，林文華

心血管疾病是全球患病率、病死率最高的疾病。2015年，全球大約有4.2億人患有心血管疾病，2 000萬(wàn)人死于心血管疾病。研究人員不斷探索及研制新型藥物，以便尋找到一種可以獲得持久治療效果的治療方法。缺血性心臟病、心肌梗死、心力衰竭、高血壓是心血管疾病領(lǐng)域最具代表性的疾病。全球大約有2 300萬(wàn)人患有心力衰竭，治療心力衰竭的目標(biāo)是改善癥狀、提高生活質(zhì)量、降低死亡率[1]。目前心力衰竭的治療有了較大的進(jìn)展，多采用抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)為靶點(diǎn)的神經(jīng)體液模式[2]，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑通過(guò)影響RAAS成為治療心力衰竭的基礎(chǔ)藥物，通過(guò)改善心肌重塑、延緩心力衰竭發(fā)展明顯降低了心力衰竭發(fā)病率、死亡率。雖然心力衰竭的治療有了極大的發(fā)展，心力衰竭仍然保持較高的發(fā)病率、死亡率，醫(yī)療支出仍較高。因此，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)非常重要，在一個(gè)具有里程碑式意義的臨床試驗(yàn) PARAGIDM-HF中，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)沙庫(kù)巴曲纈沙坦(sacubitril/valsartan，前身LCZ696)與心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療方案依那普利相比，可顯著改善射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(HFrEF)病人的預(yù)后[3]。2015年7月美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)該藥上市，2015年11月歐盟批準(zhǔn)該藥上市，2016年被納入歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭指南，2017年7月該藥進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，用于心力衰竭的治療。本研究闡述沙庫(kù)巴曲纈沙坦的作用機(jī)制及其在心血管疾病領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的作用機(jī)制

1.1 抑制RAAS RAAS系統(tǒng)激活在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，RAAS系統(tǒng)被激活后血管緊張素Ⅱ及醛固酮分泌增加使心肌、血管平滑肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生一系列變化，即細(xì)胞和組織的重塑。心肌上血管緊張素Ⅱ通過(guò)各種途徑使新的收縮蛋白合成增加，細(xì)胞外的醛固酮刺激成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原纖維，使膠原纖維增多，促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化。血管中平滑肌細(xì)胞增生，管腔狹窄，同時(shí)降低血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌一

氧化氮的能力，使血管舒張受影響，這些因素長(zhǎng)期作用，加重心肌損傷，后者又進(jìn)一步激活神經(jīng)體液機(jī)制，形成惡性循環(huán)。ACEI能抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，改善和延緩心室重塑，同時(shí)抑制緩激肽降解，使具有血管擴(kuò)張作用的前列腺素生成增多，同時(shí)具有抗組織增生的作用，降低心力衰竭病人代償性神經(jīng)體液的不利影響，限制心肌、小血管的重塑，維護(hù)心肌，推遲心力衰竭的進(jìn)展，降低遠(yuǎn)期死亡率[4]。ARB阻斷RAS效應(yīng)與ACEI相關(guān)，但缺少抑制緩激肽作用，避免緩激肽蓄積的副作用，如干咳、血管性水腫，因此，ARB效果不完全等同于ACEI。

1.2 抑制腦啡肽酶(NEP) 利鈉肽系統(tǒng)包括心房利鈉肽(ANP)、腦利鈉肽(BNP)、C型利鈉肽(CNP)。ANP主要儲(chǔ)存于心房，心室肌內(nèi)也有少量表達(dá)。當(dāng)心房壓力增高，房壁受牽引時(shí)，ANP分泌增加，其生理作用為擴(kuò)張血管，增加排鈉，對(duì)抗腎上腺素、腎素-血管緊張素等的水鈉潴留效應(yīng)。正常人BNP主要儲(chǔ)存于心室肌內(nèi)，其分泌量隨心室充盈壓的高低變化，其生理作用與ANP類似。CNP主要位于血管系統(tǒng)。心力衰竭時(shí)，心室壁張力增加，心室肌內(nèi)不僅BNP分泌增加，ANP分泌也明顯增加，血漿中ANP及BNP水平升高，其增高程度與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。心力衰竭狀態(tài)下，循環(huán)中的ANP及BNP降解很快，生理效應(yīng)明顯減弱[4]。第一個(gè)被應(yīng)用的外源性利鈉肽-重組人BNP(奈西立肽)，能發(fā)揮排鈉、利尿、擴(kuò)血管等改善心力衰竭的有益作用，經(jīng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)其雖不能改善預(yù)后，但抑制利鈉肽代謝仍是合理的治療靶點(diǎn)。NEP是一種負(fù)責(zé)分解代謝血管活性肽的含鋅金屬肽酶，存在于許多組織，以腎臟居多。NEP參與許多其他具有血管活性和腎臟作用底物的代謝，可將內(nèi)皮素和血管緊張素Ⅱ水解為無(wú)活性產(chǎn)物[5]。NEP具有抑制血管緊張素、緩激肽、內(nèi)皮素降解的作用，通過(guò)體液因子的改變改善心力衰竭癥狀[6]。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一類血管緊張素Ⅱ受體ARNI類藥物，由纈沙坦和沙庫(kù)巴曲以1∶1混合制成，進(jìn)入體內(nèi)后分解為兩部分[7]，沙庫(kù)巴曲代謝為有活性的ARNI，即LBQ657。NEP有降解利鈉肽的作用，因此，利鈉肽水平升高，進(jìn)而通過(guò)體內(nèi)神經(jīng)體液平衡發(fā)揮降低血壓、維持水鈉平衡、改善心肌重塑的作用[8]。

2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與心力衰竭

2.1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與舒張性心力衰竭 關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心力衰竭治療方面安全性和有效性的最早臨床數(shù)據(jù)來(lái)自PARAMOUNT(ARNI和ARB在舒張性心力衰竭管理方面的前瞻性比較)試驗(yàn)[9]。PARAMOUNT研究入選了301例心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平升高的舒張性心力衰竭病人，這項(xiàng)Ⅱ期雙盲臨床研究比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦和纈沙坦在心力衰竭病人治療中對(duì)體內(nèi)NT-proBNP水平變化的影響。研究對(duì)象分為沙庫(kù)巴曲纈沙坦組和纈沙坦組，治療12周時(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦組NT-proBNP水平顯著下降(P=0.005)，36周時(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組病人左房?jī)?nèi)徑、左房容積較纈沙坦組顯著縮小，說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療左室舒張性心力衰竭有效，并能改善心力衰竭病人的心肌重構(gòu)；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PARAGON-HF研究[10]是一項(xiàng)前瞻性對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在舒張性心力衰竭病人中將沙庫(kù)巴曲纈沙坦與心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療方案、依那普利進(jìn)行比較，來(lái)尋找沙庫(kù)巴曲纈沙坦在舒張性心力衰竭治療中更多的心臟保護(hù)作用。該研究入選4 829例舒張性心力衰竭病人，主要終點(diǎn)是心血管病死亡或因心力衰竭住院，2014年7月開(kāi)始，2019年3月結(jié)束，研究結(jié)果將于不久后對(duì)外公布。目前，關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦與舒張性心力衰竭的Ⅲ期臨床試驗(yàn)還有PARALLAX(2017年7月—2019年12月)、PERSPECTIVE(2016年9月—2021年7月)，其研究結(jié)論備受期待，以期為沙庫(kù)巴曲纈沙坦在舒張性心力衰竭治療中提供更多的循證學(xué)依據(jù)。

2.2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與收縮性心力衰竭 PARADIGM-HF研究[11]是一項(xiàng)大規(guī)模、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入8 442例研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%(后期修改成≤35%)、BNP或者NT-proBNP升高，隨機(jī)分為沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg 每天2次組和依那普利10 mg每天2次組。研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)為因心血管疾病導(dǎo)致的死亡或因心力衰竭導(dǎo)致的再入院。這項(xiàng)研究在27個(gè)月中期隨訪后因沙庫(kù)巴曲纈沙坦組顯著的心血管疾病獲益提前終止。研究分析顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦較依那普利相比能更有效地降低心源性死亡(HR=0.8，P<0.001)、心力衰竭住院(HR=0.79，P<0.001)、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.84，P<0.001)，改善心力衰竭癥狀提高活動(dòng)耐力(P=0．001)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦組低血壓的發(fā)生率較依那普利組高(P<0.001)，但兩組因低血壓不能耐受繼續(xù)治療的病人差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。血管性水腫發(fā)生例數(shù)在沙庫(kù)巴曲纈沙坦組較多，但是兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.13)。對(duì)各組數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能更有效地延緩心力衰竭病人的病情進(jìn)展。越來(lái)越多的分析均證實(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦在收縮性心力衰竭治療中所顯示的臨床獲益獨(dú)立于性別、年齡、地域及心力衰竭病因(缺血性及非缺血性)。正在進(jìn)行的多項(xiàng)臨床研究將繼續(xù)評(píng)估沙庫(kù)巴曲纈沙坦在收縮性心力衰竭的安全性、有效性以及其在急性心力衰竭、心肌梗死后心力衰竭、左心輔助裝置心力衰竭治療中對(duì)臨床癥狀及活動(dòng)耐量、生物標(biāo)記物、心肌重構(gòu)參數(shù)的影響。

2.3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與心肌梗死 心肌梗死是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生的常見(jiàn)病因，心肌梗死后心肌重塑是心肌梗死后心力衰竭發(fā)生的病理生理學(xué)原因。通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦較纈沙坦能更有效地改善心肌重塑、LVEF[12]。ARNI能抑制心肌肥大、心肌纖維化、抑制局部心肌β受體的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)，這一系列的作用可能是通過(guò)沙庫(kù)巴曲纈沙坦的部分代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的[13]。這些研究結(jié)果鼓舞著研究人員繼續(xù)進(jìn)行沙庫(kù)巴曲纈沙坦如何在心肌梗死后短期內(nèi)對(duì)心臟進(jìn)行保護(hù)的機(jī)制研究。近期發(fā)表的1項(xiàng)研究采用系統(tǒng)生物學(xué)方法闡述沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心肌重塑過(guò)程中的作用，為了研究心肌梗死后心室重塑的機(jī)制，建立心肌梗死動(dòng)物豬模型，然后提取心肌梗死轉(zhuǎn)錄基因組學(xué)，通過(guò)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析顯示，沙庫(kù)巴曲和纈沙坦在抑制心肌細(xì)胞死亡、左室細(xì)胞外基質(zhì)重塑方面起著協(xié)同作用。纈沙坦能改善心肌重塑，沙庫(kù)巴曲能抑制心肌細(xì)胞凋亡、肥大并改善心肌收縮功能[14]。另外一項(xiàng)通過(guò)心肌梗死小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能明顯抑制心肌梗死后促炎因子、金屬基質(zhì)蛋白酶-9、醛固酮分泌，同時(shí)促進(jìn)內(nèi)啡肽的釋放[15]。上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心肌梗死后發(fā)揮保護(hù)作用，臨床試驗(yàn)?zāi)芊裼猩鲜鼋Y(jié)論，需關(guān)注PARADISE-AMI(2016年4月—2019年7月)的研究結(jié)果。

2.4 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與高血壓 在PARADIGM-HF研究之前，最早的關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦的研究是在高血壓病人中進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究[16]。該試驗(yàn)首次比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦與纈沙坦、AHU377降壓療效，試驗(yàn)納入1 328例輕中度高血壓病人，研究分析顯示，經(jīng)過(guò)8周治療后沙庫(kù)巴曲纈沙坦組病人血壓水平下降的同時(shí)，并沒(méi)有出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫及其他不良反應(yīng)；不同劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦組病人的平均舒張壓水平均有明顯下降，下降程度呈劑量依賴性；沙庫(kù)巴曲纈沙坦(200 mg和400 mg)組病人舒張壓水平較纈沙坦組和AHU377組顯著降低。1項(xiàng)類似的研究入選389例年齡≥18歲的亞洲輕中度高血壓病人，隨機(jī)分為沙庫(kù)巴曲纈沙坦100 mg組、沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg組、沙庫(kù)巴曲纈沙坦400 mg組和安慰劑組，結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的降壓效果呈劑量依賴型，且入選對(duì)象沒(méi)有出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫[3]。1項(xiàng)小型臨床研究納入35例收縮壓≥180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或者舒張壓≥110 mmHg亞洲高血壓病人(平均收縮壓173.4 mmHg，平均舒張壓112.4 mmHg)，服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療8周后，結(jié)果顯示平均收縮壓、舒張壓分別下降35.3 mmHg、22.1 mmHg[17]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦亦被證實(shí)對(duì)于單用氨氯地平收縮壓不能控制在理想水平的病人，沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合氨氯地平的治療方案可能是一種較好的選擇[18]。PARAMETER研究首次證明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在降低老年性收縮期高血壓病人的收縮壓水平方面優(yōu)于奧美沙坦[19]。

2.5 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與其他心血管系統(tǒng)疾病的臨床研究 PARENT試驗(yàn)[20]研究了沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)比ACEI/ARB降低植入CardioMEMS裝置的心力衰竭病人肺動(dòng)脈壓力的效果。PRIME試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究，評(píng)估LVEF值在25%～50%合并缺血性二尖瓣反流的心力衰竭病人應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦和纈沙坦的治療效果，并進(jìn)行12個(gè)月的隨訪觀察[21]。到目前為止，并沒(méi)有確切的醫(yī)療措施被證實(shí)能改善心力衰竭病人的二尖瓣反流狀態(tài)，研究者希望沙庫(kù)巴曲纈沙坦的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)能為心力衰竭病人的二尖瓣反流提供有效的治療證據(jù)。PARADOR研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲臨床研究，對(duì)比沙庫(kù)巴曲纈沙坦和依那普利在收縮性心力衰竭治療過(guò)程中對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響[22]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦在神經(jīng)體液調(diào)節(jié)方面的作用被寄予厚望，研究者希望通過(guò)研究證實(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦能有效改善內(nèi)皮功能。

3 小 結(jié)

沙庫(kù)巴曲纈沙坦標(biāo)志著心血管疾病特別是心力衰竭的治療進(jìn)入了新時(shí)代。目前相關(guān)研究的主要目的集中在ARNI在心力衰竭領(lǐng)域的治療作用，但是ARNI在其他心血管疾病危險(xiǎn)因素方面，比如高血壓病的治療方面也發(fā)揮了讓人期許的治療作用。沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心肌重構(gòu)、血管功能、內(nèi)皮功能失調(diào)方面的作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。大量的臨床研究正在進(jìn)行，這些研究將會(huì)進(jìn)一步明確沙庫(kù)巴曲纈沙坦在收縮性心力衰竭治療中的地位，其他的臨床獲益能否擴(kuò)展至心血管疾病治療的其他領(lǐng)域需要進(jìn)一步探索。