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    PD-1,抗癌明星藥的榮光背后

    2020-01-08 10:17:33彭丹妮
    中國(guó)新聞周刊 2020年47期
    關(guān)鍵詞:適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)單抗

    彭丹妮

    圖/視覺(jué)中國(guó)

    12月9日,信達(dá)生物新藥研究部首席科學(xué)家陳炳良的微信朋友圈轉(zhuǎn)發(fā)了一篇文章:“死亡風(fēng)險(xiǎn)降低43%,信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗躋身晚期肝癌一線治療方陣!”信迪利單抗,是他所在公司獲批的一種腫瘤免疫藥物PD-1。于2018年年末上市的信迪利,原本只用于治療霍奇金淋巴瘤,如今已有9種新的適應(yīng)癥正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。

    早在2005年,作為核心研發(fā)人員之一,陳炳良在跨國(guó)藥企百時(shí)美施貴寶參與了納武利尤單抗(“O藥”)的研發(fā)。2014年,“O藥”成為全球首款上市的PD-1單抗,如今,它已經(jīng)用于治療肺癌、黑色素瘤、腎癌、肝癌等多個(gè)瘤種。

    1992年,當(dāng)PD-1分子首先被科學(xué)界報(bào)道時(shí),腫瘤免疫治療還處在最黑暗的年代??茖W(xué)家們對(duì)這個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)研究了一百多年,長(zhǎng)期沒(méi)有重大突破。但如今,腫瘤免疫治療被稱為繼放化療、靶向治療之后,腫瘤治療中的第三次革命,PD-1成為當(dāng)下癌癥治療的顯學(xué),是過(guò)去10年間發(fā)展最快的藥物領(lǐng)域。??

    2019年,默沙東的“K藥”與百時(shí)美施貴寶的“O藥”銷售額分別為110億美元和80億美元,分列全球銷售額最高藥物第二名和第五名。國(guó)信證券于2019年6月發(fā)表的一份研究報(bào)告估計(jì),國(guó)內(nèi)PD-1藥物有效市場(chǎng)空間超過(guò)400億元人民幣,醫(yī)保準(zhǔn)入后樂(lè)觀情形可達(dá)689.36億元,是迄今為止全球腫瘤領(lǐng)域的最大靶點(diǎn)通路。

    無(wú)論國(guó)內(nèi)還是國(guó)外,這一市場(chǎng)已進(jìn)入白熱化競(jìng)爭(zhēng)——在2020年11月的一場(chǎng)論壇上,談到PD-1時(shí),藥企高管們討論的一個(gè)問(wèn)題已經(jīng)是:“如果PD-1賣出了白菜價(jià),未來(lái)怎么辦?”

    從實(shí)驗(yàn)室走向產(chǎn)業(yè)界

    PD-1(程序性死亡受體-1)是免疫T細(xì)胞上的一種蛋白,癌細(xì)胞通過(guò)生成PD-L1這種特殊的蛋白質(zhì)與PD-1結(jié)合,向T細(xì)胞釋放錯(cuò)誤信號(hào),讓免疫系統(tǒng)錯(cuò)將癌細(xì)胞當(dāng)作正常組織,任由其“興風(fēng)作浪”。抗PD療法(抗PD-1和PD-L1抗體治療的簡(jiǎn)稱),則旨在阻斷這種信號(hào),使T細(xì)胞不會(huì)被誤導(dǎo),免疫系統(tǒng)繼而能夠重新警惕并攻擊腫瘤。

    基于此原理,北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、消化腫瘤內(nèi)科主任沈琳表示,PD-1與之前的治療方式采取的思路完全不一樣,如果說(shuō)原來(lái)的靶向治療、化療等手段致力于消滅敵人本身,現(xiàn)在的免疫治療相當(dāng)于將腫瘤生存的環(huán)境給端掉了,不用直接對(duì)付腫瘤,腫瘤也活不了。也因此,PD-1抑制劑被稱為廣譜抗癌藥,以K藥為例,如今它已被批準(zhǔn)用于16個(gè)不同的實(shí)體瘤和血液腫瘤的治療。??

    美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教授陳列平是PD-1療法的重要開(kāi)創(chuàng)者之一。他告訴《中國(guó)新聞周刊》,由于免疫系統(tǒng)具有記憶功能,因此一旦PD-1抑制劑起效,免疫細(xì)胞可以不停地消滅腫瘤,部分患者能夠?qū)崿F(xiàn)五年、十年不復(fù)發(fā)、不進(jìn)展,長(zhǎng)期生存。

    在不精準(zhǔn)篩選的患者中,PD-1(L1)單藥治療各類實(shí)體瘤的應(yīng)答率一般在10%~30%之間。所謂應(yīng)答率,指一定時(shí)期內(nèi)腫瘤縮小能持續(xù)達(dá)到預(yù)期值的患者所占的比例。

    這個(gè)數(shù)字看起來(lái)很低,但其實(shí)“已經(jīng)是很好的結(jié)果,因?yàn)橐话愕哪[瘤藥物的有效率大概就是這個(gè)水平,甚至差一點(diǎn)。而免疫治療一旦獲益,患者腫瘤控制的時(shí)間長(zhǎng),且不良反應(yīng)低。”沈琳說(shuō)。

    除了藥物的有效性,公眾關(guān)心的另外一個(gè)數(shù)據(jù)就是安全性。11月12日,一篇自媒體文章質(zhì)疑說(shuō),君實(shí)生物的特瑞普利單抗不良反應(yīng)發(fā)生率高,達(dá)到97.7%。君實(shí)回應(yīng)稱,該藥物三級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為28.9%,在同類藥物中均處于較低水平。??

    根據(jù)獲批上市的關(guān)鍵注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),除了君實(shí)的特瑞普利,其余三家國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑信迪利、卡瑞麗珠與替雷利珠的整體不良反應(yīng)率分別為99%、100%、91.4%,三級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別為33.3%、26.7%、21.4%。多位專家指出,PD-1的毒副作用整體要比化療低很多。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師劉鵬也表示,國(guó)內(nèi)外多個(gè)PD-1藥物的不良事件發(fā)生率區(qū)別不大。??

    在陳列平的印象里,PD-1得到認(rèn)可并真正火起來(lái),是在2012年。當(dāng)時(shí),他參與的一項(xiàng)評(píng)估“O藥”安全性與有效性的臨床試驗(yàn)結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布,證實(shí)了PD-1在多個(gè)瘤種中的有效性,引發(fā)業(yè)界震動(dòng)。同樣是這一年,幾位海歸科學(xué)家在上海張江藥谷創(chuàng)立了君實(shí)生物,開(kāi)始進(jìn)行PD-1的研發(fā),差不多同期,包括百濟(jì)神州、信達(dá)生物等國(guó)內(nèi)多家創(chuàng)新生物藥企也站在了PD-1賽道上。??

    2018年,諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)將生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了CTLA-4和PD-1的發(fā)現(xiàn)者。也是在這一年,君實(shí)的特瑞普利單抗成為第一款上市的國(guó)產(chǎn)PD-1藥物,一周以后,信達(dá)的PD-1也并駕齊驅(qū)獲批上市。兩款全球明星藥物“O藥”與“K藥”也先后于同年6、7月分別引進(jìn)國(guó)內(nèi)。因此,2018年也被稱為中國(guó)腫瘤免疫治療的元年。

    榮昌生物首席醫(yī)學(xué)官何如意近日在一場(chǎng)論壇上指出,自2015年中國(guó)藥審改革以來(lái),以PD-1為代表的快速跟隨(fast follow)戰(zhàn)略縮短了中國(guó)創(chuàng)新藥企創(chuàng)新藥研發(fā)周期,也使中國(guó)患者能在更短時(shí)間內(nèi)用上全球創(chuàng)新藥物。

    競(jìng)爭(zhēng)帶來(lái)的價(jià)格血拼

    陳列平的實(shí)驗(yàn)室如今已不再將研究重心放在PD-1上面了,開(kāi)始研究新的分子,尋找比PD-1更有潛力的腫瘤藥物。但在產(chǎn)業(yè)界,PD-1依然是當(dāng)下最紅的抗腫瘤藥物,吸引越來(lái)越多的藥企涉足其中。截至2020年11月底,中國(guó)共有385項(xiàng)與PD-1有關(guān)的試驗(yàn)登記開(kāi)展,美國(guó)這一數(shù)據(jù)為552項(xiàng)。

    “靶向治療有二十多年的歷史,化療有上百年的歷史,而免疫治療只有幾年的歷史,有許多未知的東西,所以肯定需要進(jìn)行各種各樣的探索。有些地方也會(huì)走彎路,但它毫無(wú)疑問(wèn)是腫瘤治療的一個(gè)新紀(jì)元?!本龑?shí)生物CEO李寧在接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)表示,資本絕對(duì)是有選擇性的,為什么都會(huì)往這個(gè)領(lǐng)域投資,因?yàn)檫@是今后腫瘤治療的風(fēng)向標(biāo)。

    抗PD療法的熱門并非僅是中國(guó)獨(dú)有。一篇今年11月發(fā)表在《自然》網(wǎng)站上的綜述文章統(tǒng)計(jì)顯示,截至2020年9月,全球有4400個(gè)PD-1(L1)單抗臨床試驗(yàn)在研,其中有3674個(gè)處于活躍狀態(tài)。同比三年前的這一時(shí)間點(diǎn),這類藥物的臨床試驗(yàn)總數(shù)增加了3倍,預(yù)計(jì)近50萬(wàn)患者參與了相關(guān)研究。??

    在現(xiàn)有市場(chǎng)上,競(jìng)爭(zhēng)、醫(yī)保談判等已經(jīng)帶來(lái)了價(jià)格暗戰(zhàn)。目前,中國(guó)共有六款PD-1和兩款PD-L1上市,其中國(guó)產(chǎn)四款均為PD-1抑制劑,分別是君實(shí)生物的特瑞普利(拓益)、信達(dá)生物的信迪利(達(dá)伯舒)、恒瑞的卡瑞利珠(艾瑞卡)和百濟(jì)神州的替雷麗珠(百澤安)。

    過(guò)去,進(jìn)口藥在中國(guó)的定價(jià)往往高于歐美市場(chǎng)。但現(xiàn)在面對(duì)中國(guó)本土藥企的沖擊,在中國(guó)上市的“O藥”和“K藥”直接給出全球最低價(jià),在贈(zèng)藥方案優(yōu)惠后,年治療費(fèi)用在20萬(wàn)元左右,僅為其海外市場(chǎng)定價(jià)的一半左右。但國(guó)產(chǎn)PD-1價(jià)格更便宜。比如,特瑞普利是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的PD-1,其定價(jià)為7200元/240mg,贈(zèng)藥后年費(fèi)用約 9.4萬(wàn)元,約為進(jìn)口藥價(jià)的三分之一。

    進(jìn)入醫(yī)保是在這場(chǎng)商戰(zhàn)中贏得頭籌的保證。在去年參與醫(yī)保談判的四個(gè)PD-1藥物中,只有信達(dá)生物以64%的降幅談判成功,其旗下的信迪利從7838元/瓶降至2843元/瓶,全年費(fèi)用約9.7萬(wàn)元。信達(dá)生物當(dāng)時(shí)稱之為“最大的誠(chéng)意”。在國(guó)內(nèi)上市的六款PD-1單抗中,目前只有信迪利于2020年正式納入醫(yī)保。

    在此背景下,2020年上半年,信迪利的銷售收入達(dá)9.21億元,而這一數(shù)字在剛剛過(guò)去的第三季度就超過(guò)了6億元,預(yù)計(jì)全年收入有望超過(guò)20億元,增長(zhǎng)勢(shì)頭強(qiáng)勁。相比之下,君實(shí)生物、百濟(jì)神州的PD-1在上半年則分別銷售了4.26 億元、4994.3萬(wàn)美元(約合3.43億元人民幣)。而在信迪利降價(jià)的帶動(dòng)下,其他幾個(gè)PD-1單抗也將價(jià)格降到了10萬(wàn)元/年左右的水平。??

    2020年12月14日,新一輪國(guó)家醫(yī)保談判已經(jīng)開(kāi)始。尚在醫(yī)保目錄之外的5個(gè)PD-1單抗均在此次初審名單之內(nèi)。“未來(lái)肯定都是走醫(yī)?;蛘呒傻那?,否則銷量很難上來(lái)。”北京鼎臣管理咨詢公司負(fù)責(zé)人史立臣說(shuō)。

    李寧表示,毋庸置疑,醫(yī)保能夠提升藥物的可及性,所以他們一直都在積極參加國(guó)家醫(yī)保談判相關(guān)工作。但他強(qiáng)調(diào),君實(shí)不是一家只生產(chǎn)PD-1的藥企,公司的成敗不取決于一個(gè)產(chǎn)品是否進(jìn)入醫(yī)保,而更多是看公司創(chuàng)新的可持續(xù)性。

    當(dāng)市場(chǎng)上有四款以上PD-1(Ll)時(shí),泡沫就已經(jīng)出現(xiàn)了,只是泡沫有多大、多久破裂的問(wèn)題。

    尼爾斯,隆伯格(左)與艾倫·科曼是明星PD-1“O藥”的核心發(fā)明者,在2009半BMS收購(gòu)Medarex之前,便開(kāi)始這款PD-1的研發(fā)。圖/BMS

    在11月28日的一場(chǎng)論壇上,國(guó)內(nèi)PD-1研發(fā)企業(yè)之一嘉和生物首席科學(xué)家周新華透露,中國(guó)從事PD-1相關(guān)靶點(diǎn)研究的企業(yè)超過(guò)80家,而在美國(guó)這個(gè)數(shù)量也達(dá)到了30~40家。“嘉和是中國(guó)第五個(gè)開(kāi)發(fā)(PD-1藥物)的,我們認(rèn)為未來(lái)PD-1肯定是普藥,毫無(wú)疑問(wèn)必須有,但將來(lái)一定是非高價(jià)?!?/p>

    2020年10月25日,恒瑞宣布展開(kāi)其PD-1藥物艾瑞卡促銷活動(dòng),年治療費(fèi)僅為3萬(wàn)元,而此前其年花費(fèi)在12萬(wàn)元左右。陳炳良也表示,隨著越來(lái)越多藥企入局,兩三年后,PD-1(L1)營(yíng)銷方面的競(jìng)爭(zhēng)會(huì)更加激烈,價(jià)格很快會(huì)壓得更低。

    后來(lái)者“警告”

    在美國(guó),早在2017年,《紐約時(shí)報(bào)》便在一篇報(bào)道里指出,盡管PD-1藥物已經(jīng)被批準(zhǔn)用于多個(gè)瘤種,藥廠們還是一遍一遍地在相同腫瘤類型中重復(fù)同樣的試驗(yàn),以期開(kāi)發(fā)屬于自己的抗PD-1藥物。過(guò)多的同質(zhì)化研究耗費(fèi)了大量研究資源,包括對(duì)癌癥研究者來(lái)說(shuō)非常稀缺的癌癥病人。??

    廣東省肺癌研究所所長(zhǎng)吳一龍也告訴《中國(guó)新聞周刊》,“中國(guó)藥廠在這方面非常熱,但同質(zhì)化太嚴(yán)重,靶點(diǎn)都是PD-1。這說(shuō)明在科學(xué)上沒(méi)有多大的創(chuàng)新,從商業(yè)角度來(lái)講,市場(chǎng)也沒(méi)有那么大的容量?!?/p>

    亞洲腫瘤聯(lián)盟主席李進(jìn)近日也指出,目前中國(guó)已有62種PD-1單抗獲批臨床試驗(yàn)或處在研發(fā)階段,但在6個(gè)頭部PD-1品種已展開(kāi)激烈價(jià)格戰(zhàn)的情況下,后來(lái)者或?qū)⒚媾R嚴(yán)酷生存環(huán)境。

    就像可口可樂(lè)、百事可樂(lè)之后,人們很少再選擇其他牌子的可樂(lè)一樣,劉鵬說(shuō),當(dāng)市場(chǎng)上有四款以上PD-1(L1)時(shí),泡沫就已經(jīng)出現(xiàn)了,只是泡沫有多大、多久破裂的問(wèn)題。對(duì)于后來(lái)者,它的壁壘會(huì)越來(lái)越高,包括技術(shù)、產(chǎn)能、市場(chǎng)渠道等方面的壁壘。但他對(duì)此并不悲觀,因?yàn)橹挥谐浞指?jìng)爭(zhēng),才會(huì)帶來(lái)質(zhì)量更優(yōu)、價(jià)格更低的藥物。

    李寧也指出,許多人有這樣一個(gè)誤解,即認(rèn)為PD-1都是一樣的,但實(shí)際上,不同的PD-1在靶向的位點(diǎn)、半衰期、毒副反應(yīng)等方面都有不同的特性,在同一個(gè)適應(yīng)癥上,不同的PD-1表現(xiàn)也不一樣,因此,只要一款PD-1產(chǎn)品能夠體現(xiàn)自己的優(yōu)勢(shì),就有可能找到自己的細(xì)分市場(chǎng)。??

    除了靶點(diǎn)方面的創(chuàng)新,多位專家認(rèn)為,PD-1也還有其他可供開(kāi)拓的市場(chǎng)?!耙?yàn)镻D-1是廣譜藥,還有市場(chǎng)空間可挖掘。”陳列平說(shuō),因?yàn)椴煌倪m應(yīng)癥還沒(méi)有探索完,或者開(kāi)展聯(lián)合治療、或者探索在腫瘤更早期使用等等。

    適應(yīng)癥是PD-1競(jìng)爭(zhēng)的又一戰(zhàn)場(chǎng)。李寧介紹說(shuō),自2014年以來(lái),PD-1(L1)抑制劑共有54種適應(yīng)癥獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn),其中K藥獲批23種,O藥獲批16種。相比之下,國(guó)內(nèi)的四大PD-1藥物僅有6項(xiàng)不同的適應(yīng)癥獲批,目前,除了恒瑞的PD-1單抗獲批了4個(gè)適應(yīng)癥,君實(shí)與信達(dá)的PD-1適應(yīng)癥分別為黑色素瘤和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

    業(yè)界公認(rèn)營(yíng)銷能力強(qiáng)悍的恒瑞,由于有多個(gè)適應(yīng)癥加持,據(jù)媒體報(bào)道,僅在2020年上半年,其PD-1的市場(chǎng)銷售額就已超過(guò)20億元,占據(jù)國(guó)內(nèi)近40%的市場(chǎng)份額,銷售額超過(guò)K藥,成為國(guó)內(nèi)的PD-1的“王者”。

    目前,國(guó)內(nèi)各家都在積極進(jìn)行適應(yīng)癥的競(jìng)爭(zhēng),四個(gè)PD-1目前均有多個(gè)適應(yīng)癥正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn),且有些適應(yīng)癥已經(jīng)報(bào)批。以君實(shí)為例,其特瑞普利單抗目前在黑色素瘤、鼻咽癌等多個(gè)癌種中共開(kāi)展了14項(xiàng)注冊(cè)臨床研究。

    聯(lián)合療法,也被稱為“免疫+”,較熱門的選擇是腫瘤免疫療法與化療、放療或靶向治療的聯(lián)合。據(jù)美國(guó)癌癥研究所統(tǒng)計(jì),截至2019年9月,在全球處于活躍狀態(tài)的PD-1(L1)抑制劑臨床試驗(yàn)中,有76%的臨床采用聯(lián)合治療方案。

    在實(shí)體瘤中,一些有價(jià)值的聯(lián)合治療讓圈內(nèi)人看到了很有前景的結(jié)果。劉鵬舉例說(shuō),現(xiàn)有證據(jù)顯示,當(dāng)一個(gè)病人PD-L1表達(dá)量在1%~50%之間時(shí),PD-1單抗聯(lián)合化療是比較普遍的方案,但是對(duì)于那些無(wú)法承受化療副作用的患者來(lái)說(shuō),PD-1單抗聯(lián)合血管靶向藥物貝伐珠單抗效果也很好。

    百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、全球研究及亞太臨床開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人汪來(lái)今年9月份接受媒體采訪時(shí)也透露,接下來(lái)許多實(shí)體瘤藥物的研發(fā)項(xiàng)目中,百濟(jì)神州都會(huì)圍繞PD-1單抗的聯(lián)合用藥展開(kāi),其中一部分即將進(jìn)入III期臨床。該公司希望,通過(guò)這些大量的聯(lián)用臨床試驗(yàn),能夠把應(yīng)答率從10%~30%,提高到 40%~50%,甚至 60%~70% ?!拔覀兿嘈?,對(duì)于腫瘤來(lái)說(shuō),單藥不會(huì)是最好的治療方式,聯(lián)合治療才會(huì)是最終的出路。”汪來(lái)說(shuō)。

    研究泡沫與不足同時(shí)存在

    北京鼎臣管理咨詢公司負(fù)責(zé)人史立臣感到,從去年開(kāi)始,與PD-1有關(guān)的各種臨床試驗(yàn)申報(bào)數(shù)量越來(lái)越多。他說(shuō),“PD-1在臨床應(yīng)用層面,因?yàn)楝F(xiàn)在批準(zhǔn)上市的并不是太多,所以這一塊目前還不算泡沫,但在研發(fā)層面已經(jīng)存在一些泡沫了。”

    “我們?cè)诮o藥企做戰(zhàn)略咨詢的時(shí)候,有些企業(yè)想做這一塊,我們不建議參與。”史立臣說(shuō)。他認(rèn)為有潛力的是兩個(gè)方向:一是對(duì)PD通路本身的源頭創(chuàng)新;另一個(gè)是研發(fā)新的聯(lián)合用藥,來(lái)提高PD-1(L1)的有效率。

    沈琳向《中國(guó)新聞周刊》表示,越來(lái)越多的臨床研究證明了PD-1藥物在許多適應(yīng)癥上的有效性和安全性,整個(gè)臨床應(yīng)用沒(méi)有什么問(wèn)題;但在臨床研究上,已經(jīng)出現(xiàn)了一些不理性的競(jìng)爭(zhēng)狀況。其中一個(gè)突出表現(xiàn)是,很多藥企在同一個(gè)適應(yīng)癥上的競(jìng)爭(zhēng)。

    這主要是因?yàn)榇笠?guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)的成本高昂,那些已經(jīng)有了成功苗頭的臨床試驗(yàn),對(duì)藥企來(lái)說(shuō),資金和名譽(yù)的風(fēng)險(xiǎn)比較小。國(guó)外相對(duì)比較理性一些,對(duì)于主要的適應(yīng)癥,一般只有最多四家藥企競(jìng)爭(zhēng),但國(guó)內(nèi)則是幾十家的規(guī)模。比如對(duì)于非小細(xì)胞肺癌,當(dāng)時(shí)K藥獲批二線治療以后,恨不得所有的PD-1產(chǎn)品都要開(kāi)展肺癌的二線治療臨床試驗(yàn)。??

    與此同時(shí),沈琳指出,一些有價(jià)值的探索卻得不到資金投入。比如,在高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性癌癥(MSI-H)中,國(guó)外的研究已經(jīng)看到了經(jīng)常規(guī)治療失敗的三線人群使用PD-1的積極結(jié)果。如果更早期一點(diǎn)開(kāi)始使用PD-1來(lái)治療,結(jié)果也應(yīng)該非常好。但是很多廠家不愿意做這個(gè)臨床試驗(yàn),因?yàn)槊嫦蛟缙诓∪说脑囼?yàn)樣本量大、投入大,且有失敗風(fēng)險(xiǎn)。

    PD-1治療是否起效,在不同腫瘤、人群中差異很大,不能一概而論。廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院工作的副主任醫(yī)師趙文華說(shuō),他接觸的病例中,有一部分病人能夠?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)期生存,但對(duì)另一些患者來(lái)說(shuō),腫瘤免疫藥物的使用效果甚至還不如靶向治療。

    “如果不進(jìn)行病人的篩選,PD-1(L1)藥物的單藥使用應(yīng)答率只有不到20%,因此,科學(xué)上一個(gè)需要探索的問(wèn)題是,如何把這部分有效的人群篩選出來(lái),避免另外70%~80%的人無(wú)效使用。”吳一龍說(shuō),迄今為止只找到了一兩個(gè)還不是特別滿意的篩選指標(biāo),比如說(shuō)PD-L1的表達(dá)量。??

    為了更好地了解如何使用才能使病人獲益最大,趙文華說(shuō),臨床中還缺乏大量的真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)給予醫(yī)生指導(dǎo),比如,前幾代治療方式如何與PD-1(L1)藥物聯(lián)合使用才能最有效最安全,“甚至一個(gè)病人用藥多久可以停藥,我們都不知道”。

    10月28日,在上海的一次技術(shù)轉(zhuǎn)移大會(huì)上,君實(shí)生物展示PD-1抗癌藥物等產(chǎn)品。圖/視覺(jué)中國(guó)

    “當(dāng)基礎(chǔ)研究已經(jīng)把PD-1研究很清楚的時(shí)候,它在臨床上實(shí)際還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到成熟,甚至或者說(shuō)還沒(méi)有起步。科學(xué)研究與臨床應(yīng)用之間存在時(shí)間差?!眲Ⅸi說(shuō),其實(shí)對(duì)于PD-1在人體應(yīng)用過(guò)程中所可能的獲益和風(fēng)險(xiǎn),人們還并沒(méi)有完全掌握,PD-1還需要進(jìn)一步研究。

    至于臨床使用上,劉鵬表示,PD-1用的還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,這主要因?yàn)椴∪私?jīng)濟(jì)承受能力不足;但同時(shí)也存在一些醫(yī)生在藥物知識(shí)掌握不足的情況下,跟風(fēng)使用的狀況。??

    浙江省嘉興市第一醫(yī)院腫瘤科醫(yī)生何屹認(rèn)為,醫(yī)生教育是亟待解決的問(wèn)題。要用好腫瘤免疫藥物,需要了解藥物特性、什么樣的患者是最佳的使用對(duì)象、如何管理副作用等等。一旦患者開(kāi)始使用免疫藥物,就要跟治療團(tuán)隊(duì)緊緊捆在一起,只要出現(xiàn)問(wèn)題隨時(shí)能夠找到醫(yī)生,及早介入處理。

    吳一龍也表示,PD-1藥物總體來(lái)說(shuō)毒性較小,但也有非常獨(dú)特的副作用,主要與免疫系統(tǒng)攻擊自身有關(guān),并且國(guó)內(nèi)已發(fā)生過(guò)致死案例。吳一龍說(shuō),“所以我們一定要提醒大家,必須非常慎重地使用PD藥物,而且要在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生指導(dǎo)下使用,才能減少這種死亡率?!?/p>

    對(duì)腫瘤醫(yī)生的培訓(xùn),也被看作是藥企推廣其PD-1產(chǎn)品的重要策略。比如,君實(shí)2019年末指出,腫瘤免疫治療在國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用還不到一年,許多醫(yī)生尚未全面掌握PD-1抗體的使用和臨床管理,用藥非常謹(jǐn)慎,未來(lái)會(huì)繼續(xù)投入醫(yī)患教育進(jìn)一步挖掘市場(chǎng)。

    盡管商場(chǎng)上已硝煙四起,但對(duì)于國(guó)內(nèi)腫瘤科的醫(yī)生們來(lái)說(shuō),他們才剛剛接觸這種新的治療手段,對(duì)于如何駕馭它,依然處在摸索階段。用劉鵬的話來(lái)說(shuō),“醫(yī)生掌握的速度顯然跟不上PD-1單抗在臨床里面使用的推廣速度。因?yàn)镻D-1遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)醫(yī)生對(duì)以前小分子靶向藥的認(rèn)知?!?/p>

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