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    抗VEGF藥物在濕性年齡相關(guān)性黃斑變性中的應(yīng)用進(jìn)展

    2020-01-08 03:29:40歐陽靈藝邢怡橋
    國際眼科雜志 2020年1期
    關(guān)鍵詞:貝伐康柏西雷珠

    歐陽靈藝,邢怡橋

    0 引言

    年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)是全球不可逆視力喪失的第三大原因,也是50歲以上人群失明的最常見原因[1]。我國的ARMD發(fā)病率逐年上升。其發(fā)病機(jī)制尚不明晰,研究認(rèn)為可能與炎癥、衰老、氧化應(yīng)激等作用下新生血管刺激因子和抑制因子作用失衡有關(guān)[2]。根據(jù)眼底變化,ARMD可分為干性和濕性[3],前者常見地圖樣萎縮,后者常見脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV),CNV導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)細(xì)胞和視網(wǎng)膜光感受器的正常生理結(jié)構(gòu)和功能破壞,如果不進(jìn)行治療,這些血管的滲漏會(huì)導(dǎo)致黃斑腫脹和損傷,導(dǎo)致纖維性瘢痕損害視力。濕性ARMD占所有ARMD病例的10%~15%,但占ARMD相關(guān)嚴(yán)重視力喪失病例的90%[4]。目前研究發(fā)現(xiàn),CNV的形成和眼部血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)密切相關(guān)[5]。VEGF是一種二聚體糖蛋白,分子量為36~46kDa,可刺激血管的生長(zhǎng)和滲漏,由7個(gè)家族組成:VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盤生長(zhǎng)因子(placental growth factor,PLGF),其中VEGF-A的同種型是眼內(nèi)新生血管形成和眼內(nèi)通透性升高重要的啟動(dòng)因子。VEGF-A經(jīng)剪切可形成不同的同種型,其中最常見的是VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189和VEGF206,其中VEGF165同種型是參與新生血管形成最豐富和重要的同種型[6]。VEGF在人體內(nèi)分布廣泛,眼內(nèi)的VEGF可由視網(wǎng)膜內(nèi)的多種不同細(xì)胞產(chǎn)生。在細(xì)胞水平,擴(kuò)散性VEGF分子和二聚化的3個(gè)跨膜受體(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)結(jié)合[7],VEGFR-1以較大的親和力結(jié)合VEGF165,VEGFR-2能調(diào)節(jié)血-視網(wǎng)膜屏障并控制內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂[8]。應(yīng)用抗VEGF藥物可阻止CNV形成,達(dá)到治療濕性ARMD的目的[9]。過去的10a中,各種各樣的抗VEGF藥物在治療CNV形成的濕性ARMD方面取得了不同的成功。本文旨在就目前國內(nèi)外關(guān)于抗VEGF藥物治療濕性ARMD的進(jìn)展做一綜述,并對(duì)未來的治療方案進(jìn)行展望。

    1 用于治療濕性ARMD的抗VEGF藥物

    1.1哌加他尼鈉哌加他尼鈉(pegaptanib sodium)是一種選擇性的RNA適體,能以高親和力與VEGF165特異性結(jié)合,抑制VEGF165同種型。經(jīng)過多年的開發(fā)和臨床研究,發(fā)現(xiàn)哌加他尼鈉可選擇性地抑制濕性ARMD的CNV和病理性滲漏,為患者提供治療益處,延緩病情進(jìn)展,提高患者生活質(zhì)量[10],于2004-12獲得美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn),是第一種用于治療濕性ARMD的抗VEGF藥物,其推薦劑量為每6wk玻璃體腔內(nèi)注射0.3mg,其主要的不良事件(AE)為眼內(nèi)炎、創(chuàng)傷性晶狀體損傷和視網(wǎng)膜脫離[11]。雖然有研究表明,哌加他尼鈉對(duì)于頻繁玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗(IVR)和/或多次光動(dòng)力療法(photodynamic therapy,PDT)治療ARMD無效的患者有很強(qiáng)的療效[12],但在視力研究中顯示其防止視力喪失的效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如雷珠單抗(Ranibizumab),這種顯著的療效差異可能是因?yàn)檫呒铀徕c不抑制VEGF的其他生物活性異構(gòu)體,如體內(nèi)可溶性VEGF121片段。由于其僅能穩(wěn)定患者視力而對(duì)其無顯著改善作用,療效不如其他目前已有的抗VEGF藥物,哌加他尼鈉現(xiàn)已很少用于濕性ARMD的治療。

    1.2貝伐單抗貝伐單抗(Bevacizumab)是重組人源化單克隆抗體片段,由鼠源性抗體和人類IgG組成。其抗新生血管的主要機(jī)制是抑制VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFR-1和VEGFR-2結(jié)合,使內(nèi)源化VEGF的生物活性失效,抑制內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂,減少血管通透性,從而阻斷CNV的形成[13]。2004年被FDA批準(zhǔn)用于治療結(jié)/直腸癌,由于貝伐單抗在眼內(nèi)的半衰期長(zhǎng),可能增加全身不良反應(yīng),目前尚未批準(zhǔn)用于眼科臨床,但該藥標(biāo)簽外應(yīng)用已廣泛用于對(duì)濕性ARMD的臨床治療研究。研究表明,濕性ARMD患者玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗后1wk,光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)顯示黃斑視網(wǎng)膜中央厚度(central macular retinal thickness,CRT)有顯著的改善,在注射后1mo,熒光素血管造影顯示新生血管性病灶無滲漏的跡象,同時(shí)在3mo內(nèi)耐受性良好,主要的眼部AE為眼內(nèi)炎、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜脫離,并無與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件(SAE)發(fā)生[14]。在治療ARMD的過程中,與結(jié)合維替泊芬和哌加他尼鈉的PDT相比,貝伐單抗在改善穩(wěn)定性視力(VA)和逆轉(zhuǎn)視力喪失方面具有優(yōu)勢(shì)[15]。研究表明,患者在為期1a的研究期間每只眼睛平均接受8.6次1.25mg/0.05mL貝伐單抗注射,VA平均增加了5.2個(gè)字母。在使用貝伐單抗治療的眼睛中,對(duì)于具有較差基線視力(VA)的眼睛和接受更多次藥物注射的眼睛,VA的改善更大[16]。同時(shí),相同使用頻率下,玻璃體腔內(nèi)注射1.25mg貝伐單抗與0.5mg 雷珠單抗相比,改善基線VA方面具有相同的功效[17],但貝伐單抗價(jià)格更加經(jīng)濟(jì)實(shí)惠[18-19]。

    1.3雷珠單抗雷珠單抗是針對(duì)VEGF-A的重組人源化單克隆抗體抗原結(jié)合片段(Fab)。研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗的Fab部分(Fab-12)滲透性更強(qiáng),于是通過基因工程設(shè)計(jì),得到了和VEGF-A更具親和力的雷珠單抗。雷珠單抗作用于VEGF-A的所有同種型,比僅對(duì)VEGF165同種型起作用的抗VEGF藥哌加他尼鈉更有效。它結(jié)合VEGF-A,并阻止VEGF-A與內(nèi)皮細(xì)胞表面上的受體(VEGFR-1和VEGFR-2)結(jié)合,從而降低血管通透性和新生血管的形成[20]。自2006年引入以來,雷珠單抗改變了新生血管性ARMD的治療,它不僅能夠穩(wěn)定視力,還能提高濕性ARMD患者的視力。FDA的批準(zhǔn)使用劑量為0.5mg玻璃體腔內(nèi)注射[21],每月1次,直至達(dá)到最佳視力且無疾病活動(dòng)征兆,若不能長(zhǎng)期堅(jiān)持,可在初始3mo連續(xù)每月注射1次后,改為每3mo注射1次,也可聯(lián)合實(shí)施按需給藥(PRN)方案,即3+PRN方案。研究表明,按照上述給藥方案進(jìn)行治療12wk后,患者平均BCVA顯著改善,CNV面積明顯縮小,滲出顯著減輕[22]。用藥后主要的不良反應(yīng)為眼內(nèi)炎、葡萄膜炎、眼部血管栓塞或閉塞?;仡櫻芯勘砻鳎字閱慰购拓惙慰怪委熢谔岣咭暳Ψ矫娴男Ч麤]有顯著差異[23]。但與雷珠單抗相比,貝伐單抗治療后全身性嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加了17%[24]。

    1.4阿柏西普阿柏西普(Aflibercept)是115kDa的重組蛋白,其將人VEGFR-1的第二細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域和人VEGFR2的第三細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域與人免疫球蛋白IgG1的Fc部分融合,是一種可溶性VEGF誘餌型受體。阿柏西普和其他抗VEGF藥物(雷珠單抗和貝伐單抗)相比,除了能結(jié)合各種VEGF-A同種型外,還能有效地阻斷VEGF-B和PLGF,是一種多靶點(diǎn)抗VEGF藥物,可能具有潛在的附加功效[25]。阿柏西普對(duì)VEGFR的親和力是貝伐單抗的120倍,雷珠單抗的94倍[26]。2011年被批準(zhǔn)用于ARMD引起的黃斑中心下凹CNV[27]。2012年,F(xiàn)DA被批準(zhǔn)用于治療濕性ARMD,推薦的玻璃體內(nèi)注射劑量為2.0mg,建議的方案是最初3mo每月注射,然后每2mo進(jìn)行1次固定給藥,治療12mo后,根據(jù)個(gè)體患者的功能和解剖學(xué)實(shí)際情況,注射間隔可以延長(zhǎng)[9]。與單靶點(diǎn)抗VEGF藥物雷珠單抗和貝伐單抗相比,因?yàn)樗愿叩挠H和力結(jié)合VEGF家族的多個(gè)成員,具有明顯的優(yōu)勢(shì)。研究表明,在3mo的負(fù)荷劑量下每2mo注射1次阿柏西普,維持1a后基線VA獲得良好提高,平均CRT得到明顯改善[28],且第2a注射次數(shù)少于注射雷珠單抗的患者,患者花費(fèi)也明顯降低[29]。2次阿柏西普注射后,對(duì)雷珠單抗和/或貝伐單抗治療耐藥患者的CRT和總視網(wǎng)膜液體積減少,提示對(duì)其他抗VEGF藥物無應(yīng)答和患有ARMD的特殊變體的患者在改用阿柏西普后受益[30]。用藥后的眼部AE主要為眼內(nèi)炎、眼壓升高[28]。

    1.5康柏西普康柏西普(Conbercept)是一種143kDa重組抗VEGF融合蛋白的抗VEGF融合蛋白,由VEGFR-1的第二個(gè)Ig結(jié)構(gòu)域和VEGFR-2的第三個(gè)和第四個(gè)Ig結(jié)構(gòu)域組成,對(duì)所有的VEGF亞型和PLGF具有高親和力。與阿柏西普相比,康柏西普包含了VEGFR-2(KDR)中的Ig樣區(qū)域4(KDRd4),它能夠有效地改善三維結(jié)構(gòu)和增加二聚作用,從而使康柏西普與VEGF緊密結(jié)合[31]。研究表明,康柏西普對(duì)VEGF結(jié)合率比貝伐單抗高50倍[32]。有研究證明,玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普后VEGF和PLGF的濃度降低[33]。研究表明,在兩個(gè)給藥組(0.5和1.0mg)中,3mo反復(fù)玻璃體內(nèi)注射康柏西普的患者視力和解剖學(xué)均有益處,且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[34]。多次玻璃體內(nèi)注射康柏西普,使得濕性ARMD患者的最佳矯正視力(BCVA)顯著上升,CRT、病變面積縮小和眼內(nèi)血管滲漏減少[35],同時(shí)康柏西普在Ⅰ期試驗(yàn)中未檢測(cè)到與藥物相關(guān)的眼內(nèi)炎癥或全身SAE,Ⅱ期試驗(yàn)最常見的AE為結(jié)膜出血、眼壓升高[36],結(jié)果表明康柏西普眼部AE的發(fā)生率較低,耐受性良好。在根據(jù)治療和延伸(TREX)方案施用時(shí),康柏西普和雷珠單抗在提高BCVA和減少CRT上具有相似的效果。然而,在藥物治療間隔長(zhǎng)度方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,在康柏西普組中,更多患者達(dá)到更長(zhǎng)的治療間隔,并有機(jī)會(huì)減輕治療負(fù)擔(dān)[37]。在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),康柏西普對(duì)一些對(duì)雷珠單抗和貝伐單抗無反應(yīng)的患者有效[38]。同時(shí)有薈萃分析表明,與雷珠單抗組相比,康柏西普組治療后BCVA更優(yōu)[39]??蛋匚髌沼?013年被批準(zhǔn)用于治療濕性ARMD,是我國自主研發(fā)的一種抗VEGF藥物,推薦使用劑量及方法為:初始3mo每月玻璃體腔內(nèi)給藥0.5mg/眼/次,之后每3mo玻璃體腔內(nèi)給藥1次。其藥物療效好,能減少給藥頻次,提高患者生活質(zhì)量,但如何達(dá)到最佳療效并保持療效的長(zhǎng)期性,減少藥物不良反應(yīng),仍需更多的臨床試驗(yàn)提供證據(jù)。

    表1 濕性ARMD中抗VEGF藥物治療的治療方案及眼部AE

    1.6 CM082CM082是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑、VEGF和血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)雙重抑制劑,是開發(fā)用于治療濕性ARMD和其它眼底病變、以及治療晚期實(shí)體腫瘤的口服片劑[40]。它是目前全世界唯一在臨床試驗(yàn)的、很有希望成功治療濕性ARMD的口服藥。CM082項(xiàng)目是針對(duì)目前已上市的靶向抗癌藥舒尼替尼(sunitinib)開發(fā)的下一代替代產(chǎn)品。CM082對(duì)主要靶點(diǎn)的活性抑制能力較舒尼替尼強(qiáng)。舒尼替尼對(duì)多種癌癥腫瘤有很好的藥效,但其高毒性使之不能對(duì)患者連續(xù)給藥,也不能與其他抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用,大大限制了舒尼替尼的應(yīng)用和療效。CM082項(xiàng)目的研發(fā)目標(biāo)是保留舒尼替尼的藥效,同時(shí)大幅降低其毒性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,CM082治療CNV大鼠后,CNV損傷程度減輕,損傷區(qū)域明顯縮小,部分出現(xiàn)恢復(fù),同時(shí)和對(duì)照組相比,CM082可抑制CNV[41]。CM082在美國的臨床Ⅰ期試驗(yàn)成功入組了35例成年濕性ARMD患者,用以評(píng)估CM082的安全性和初步療效,分為4個(gè)劑量水平6個(gè)治療方案進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示,受試患者群體視力增加4.3個(gè)字母,CRT呈現(xiàn)出在24wk減少48μm的總體趨勢(shì)。其中25例完成24wk治療的患者中,15例患者在無任何抗VEGF藥物眼底注射的情況下,BCVA改善了5.3個(gè)字母。安全性評(píng)估顯示眼部AE主要為干眼癥、瞼板腺功能障礙、視網(wǎng)膜瘢痕和玻璃體漂浮物,結(jié)果證明CM082一般耐受性良好。CM082具有生物活性并減少玻璃體內(nèi)抗VEGF治療,考慮到安全性和有效性,每日200mg是最佳劑量。在該劑量下,不需要額外的抗VEGF注射,也未發(fā)現(xiàn)SAE,視敏度和OCT也呈現(xiàn)良好的反應(yīng),鑒于CM082的半衰期相對(duì)較短(<9h),每日2次100mg量也可能是合適的[42]。2018-02,四川大學(xué)華西醫(yī)院?jiǎn)?dòng)了CM082在中國治療濕性ARMD的臨床Ⅰ期試驗(yàn),初步結(jié)果顯示與美國同期試驗(yàn)結(jié)果基本一致。目前CM082的臨床Ⅱ期試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中,將就給藥劑量、給藥模式和適應(yīng)證進(jìn)行進(jìn)一步的探索。就用于治療濕性ARMD的抗VEGF藥物的機(jī)構(gòu)、作用靶點(diǎn)、推薦治療方案及眼部AE進(jìn)行總結(jié),見表1。

    2 展望

    濕性ARMD的發(fā)病是一個(gè)多種因子參與調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程,抗VEGF藥物旨在針對(duì)CNV,提高患者的視力,改善預(yù)后。抗VEGF藥物在ARMD治療中的應(yīng)用是目前治療的主要趨勢(shì),主要的用藥方法是玻璃體腔內(nèi)注射,每月注射給患者、醫(yī)院和社會(huì)帶來巨大的成本和不便,降低了患者的依從性,重復(fù)注射的要求也迫使許多患者選擇效果較差的激光治療。為了應(yīng)對(duì)這個(gè)問題,目前已有口服抗VEGF藥物如CM082和可以在眼內(nèi)維持恒定藥物濃度至少5mo的抗VEGF控釋水凝膠正在研究當(dāng)中[43]。未來的發(fā)展趨勢(shì)應(yīng)該不僅僅是不同藥物聯(lián)合應(yīng)用,覆蓋作用不同的靶點(diǎn),同時(shí)延長(zhǎng)療效、減少藥物應(yīng)用次數(shù)或劑量,同時(shí)也是在越來越多的治療藥物和治療方案當(dāng)中,根據(jù)患者自身情況,為患者制定最佳的治療方案。隨著人們對(duì)ARMD發(fā)病機(jī)制的探索及醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展,期待未來更有效、更安全、更持久、更簡(jiǎn)化的藥物或治療方式早日進(jìn)入臨床。

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