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    雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療PDR及對房水中PAI、t-PA、VEGF水平的影響

    2020-01-08 03:29:38戴麗麗張景暉景麗梅
    國際眼科雜志 2020年1期
    關(guān)鍵詞:雷珠光斑單抗

    陸 妍,戴麗麗,張景暉,景麗梅

    0 引言

    增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)可因血管和纖維組織增生,導致玻璃體反復出血或視網(wǎng)膜牽拉脫離,是引起糖尿病患者失明的常見原因,嚴重損害患者身心健康和生活質(zhì)量[1]。PDR目前尚無針對性治療藥物,手術(shù)治療可有效改善患者視力,常用術(shù)式包括光凝以及玻璃體切割術(shù)等,其中激光治療起步較早,經(jīng)過多年發(fā)展,現(xiàn)已成為臨床常規(guī)治療方法,全視網(wǎng)膜光凝(panretinal photocoagulation,PRP)對眼底出現(xiàn)新生血管患者療效肯定,但多次應用也容易造成視網(wǎng)膜損害,導致嚴重并發(fā)癥[2]。大量研究表明,血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等細胞因子在PDR發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用,因此采用抗VEGF藥物輔助治療可能對減少治療后復發(fā),改善預后具有一定效果[3]。本文主要研究PRP聯(lián)合雷珠單抗治療PDR療效以及對患者房水VEGF等表達水平的影響,旨在為尋找更合理的治療方案,提高PDR治療水平提供參考。

    1 對象和方法

    1.1對象選取2015-03/2017-03我院PDR患者76例76眼,根據(jù)治療方法不同分為PRP治療前行玻璃體腔注射雷珠單抗治療組(觀察組)和單純PRP治療組(對照組),其中觀察組41例41眼,男18例、女23例,年齡34~67(平均57.36±8.42)歲,糖尿病病程4~13(平均6.47±1.28)a;對照組35例35眼,男16例、女19例,年齡36~68(平均56.73±8.09)歲,糖尿病病程4~12(平均6.71±1.32)a;兩組患者年齡、性別、病程等臨床資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。納入標準:(1)符合糖尿病臨床診斷標準[4];(2)符合PDR診斷標準[5];(3)年齡≥18歲;(4)屈光間質(zhì)清晰;(5)患者及家屬知曉治療方案并簽署同意書。排除標準:(1)伴其它眼部疾??;(2)此前曾行PDR相關(guān)治療;(3)視網(wǎng)膜光凝治療史或玻璃體腔注射史;(4)玻璃體腔嚴重積血或視網(wǎng)膜脫離;(5)伴嚴重系統(tǒng)性疾病;(6)伴眼部外傷手術(shù)史。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準。

    1.2方法所有患者入院后完善相關(guān)檢查,明確診斷,觀察組患者光凝治療前7d開始給予雷珠單抗(10mg/mL)0.05mL玻璃體內(nèi)注射,方法如下:先常規(guī)應用左氧氟沙星滴眼液3d,然后以4g/L布比卡因行表面麻醉,消毒鋪巾、開瞼,穿刺放出房水0.05mL后于顳下角鞏膜緣后3.5mm處垂直進針到玻璃體腔,緩慢注入雷珠單抗,完成后用棉簽壓迫進針點2~3min,涂抹地塞米松眼膏,包扎并給予左氧氟沙星滴眼3d,監(jiān)測眼壓并關(guān)注有無眼部不適發(fā)生,注射7d后行造影檢查并根據(jù)結(jié)果開展PRP治療,具體方法為常規(guī)麻醉、散瞳后,放置廣角眼底接觸鏡,采用532nm氬綠激光治療儀于距黃斑中心凹750μm外作15°左右缺口的環(huán)形保護標志,在標志以外做“C”形激光,光斑強度1級,間距1~1.5個光斑,待黃斑水腫消退后自視盤邊緣1~1.5個視盤直徑開始向外行PRP,光斑直徑200~500μm,能量100~300mW,曝光時間200~300ms,間距100~150μm,曝光強度為Ⅱ~Ⅲ級光斑,具體根據(jù)患者病情而定,PRP按顳下、鼻下、顳上和鼻上分3~4次完成治療,每次間隔3~7d,每次光凝點數(shù)500~600個,共計2000~2400個,術(shù)后給予普拉洛芬滴眼液,4次/d,連用4d。對照組單純進行PRP治療,方法同觀察組。

    觀察指標:(1)光斑數(shù)量、激光能量和能量密度:記錄兩組患者治療時所用激光能量和光斑數(shù)量,并計算能量密度=(能量×曝光時間)/覆蓋面積,其中覆蓋面積=光斑面積×光斑數(shù)量[6]。(2)最佳矯正視力(BCVA):采用ETDRS視力表檢查兩組患者治療前及治療后1、3、6mo時BCVA水平。(3)黃斑中心凹厚度(CMT):采用光學相干光斷層成像(OCT)檢查兩組患者治療前及治療后1、3、6mo時CMT變化。(4)分別于治療前和治療后1、3、6mo時采集兩組患者房水0.2mL,采用ELISA法(試劑盒購自南昌賽爾生物公司)檢測房水中VEGF、t-PA和PAI水平,嚴格按照試劑盒說明書進行操作。(5)并發(fā)癥:采用眼底熒光造影(FFA)檢查兩組患者治療后黃斑水腫、視網(wǎng)膜滲出、玻璃體出血等并發(fā)癥發(fā)生情況。(6)隨訪情況:隨訪兩組患者1a時間,記錄患者血糖控制效果及PDR復發(fā)率。

    2 結(jié)果

    2.1兩組患者治療時光斑數(shù)量、激光能量和能量密度比較觀察組治療時光斑數(shù)量、激光能量和能量密度均低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05),見表1。

    表1 兩組患者治療時光斑數(shù)量、激光能量和能量密度比較

    注:觀察組:玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合PRP治療;對照組:單純PRP治療。

    2.2兩組患者治療前后BCVA比較兩組患者治療前后BCVA比較,差異均有統(tǒng)計學意義(F組間=6.729,P組間<0.001,F(xiàn)時間=42.536,P時間<0.001,F(xiàn)交互=207.145,P交互<0.001)。治療后,兩組BCVA逐漸升高,組內(nèi)不同時間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且觀察組同一時間BCVA高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

    表2 兩組患者治療前后BCVA變化

    注:觀察組:玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合PRP治療;對照組:單純PRP治療。aP<0.05vs同組治療前;cP<0.05vs同組治療后1mo;eP<0.05vs同組治療后3mo。

    2.3兩組患者治療前后CMT比較兩組患者治療前后CMT比較,差異均有統(tǒng)計學意義(F組間=8.463,P組間<0.001,F(xiàn)時間=71.254,P時間<0.001,F(xiàn)交互=492.038,P交互<0.001)。治療后,兩組CMT逐漸降低,組內(nèi)不同時間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且觀察組同一時間CMT低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

    表3 兩組治療前后CMT變化

    注:觀察組:玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合PRP治療;對照組:單純PRP治療。aP<0.05vs同組治療前;cP<0.05vs同組治療后1mo;eP<0.05vs同組治療后3mo。

    2.4兩組患者治療前后房水中VEGF、t-PA和PAI水平比較兩組患者治療前后房水VEGF、t-PA和PAI水平比較,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。治療后,兩組房水VEGF、t-PA和PAI水平逐漸升高,但均低于術(shù)前,組內(nèi)不同時間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且觀察組同一時間房水VEGF、t-PA和PAI水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表4。

    表4 兩組患者治療前后房水VEGF、t-PA和PAI水平比較

    注:觀察組:玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合PRP治療;對照組:單純PRP治療。aP<0.05vs同組治療前;cP<0.05vs同組治療后1mo;eP<0.05vs同組治療后3mo。

    2.5兩組患者治療后6mo并發(fā)癥情況經(jīng)FFA檢查發(fā)現(xiàn),觀察組治療后6mo內(nèi)出現(xiàn)黃斑水腫7眼(17%),視網(wǎng)膜炎性滲出2眼(5%);對照組發(fā)生黃斑水腫13眼(37%),玻璃體腔出血1眼(3%),兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=2.914,P<0.05),兩組患者并發(fā)癥給予對癥治療后均獲得緩解。

    2.6兩組患者隨訪1a結(jié)果比較觀察組失訪2例,隨機血糖>11.1mmol/L者4例,其余35例患者中PDR復發(fā)2例(6%);對照組失訪1例,隨機血糖>11.1mmol/L者3例,其余31例患者中復發(fā)5例(16%),兩組術(shù)后1a復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.240)。

    3 討論

    DR是糖尿病患者主要并發(fā)癥,主要表現(xiàn)為眼底微血管病變和視功能損害,根據(jù)病情進展可分為非增殖性和增殖性兩種類型,其中PDR由于新血管和纖維增生,容易引起玻璃體脫離、出血或視網(wǎng)膜剝離而損害患者視功能,隨著糖尿病患者人數(shù)逐年增加,其發(fā)病率近年來呈明顯上升趨勢,現(xiàn)已成為目前世界范圍內(nèi)最常見的致盲性眼病之一,因此積極探尋PDR有效治療方法對提高其臨床療效,改善患者視力,促進患者身心健康具有重要意義[7-8]。

    PDR發(fā)生機制為糖尿病患者代謝紊亂誘導機體發(fā)生的一系列病理生理改變,包括凝血機制紊亂、激素分泌異常和視網(wǎng)膜新生血管形成等,許多新生血管因子和凝血因子參與了其發(fā)病和進展過程,其中VEGF是目前所知與PDR關(guān)系最密切的細胞因子之一,在誘導血管內(nèi)皮細胞增殖,促進新血管增生過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[9]。光凝是治療PDR傳統(tǒng)方法,其原理為利用光能破壞視網(wǎng)膜色素上皮(RPE),形成瘢痕組織,減少視網(wǎng)膜外層耗氧量,從而改善內(nèi)層缺血缺氧情況,并反饋性抑制VEGF產(chǎn)生,達到促進新生血管消退,改善患者視力的效果,但反復應用容易引起RPE層斷裂,Bruch膜破裂等并發(fā)癥,破壞視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能,造成患者視野缺損或光敏感度降低,因此現(xiàn)階段臨床治療PDR常同時應用VEGF抑制劑雷珠單抗等藥物進行輔助治療,以減少術(shù)后復發(fā),改善患者預后[10-11]。本研究采用激光聯(lián)合雷珠單抗治療PDR,結(jié)果顯示聯(lián)合治療患者行光凝治療時所需光斑數(shù)量、激光能量和能量密度均明顯低于單純PRP治療患者,分析其原因為玻璃體腔注射雷珠單抗可促進新生血管消退,減輕視網(wǎng)膜水腫和滲出,為光凝治療創(chuàng)造條件,應用相對較少的激光能量即可達到治療效果,表明雷珠單抗輔助治療有利于減輕激光對視網(wǎng)膜的損害,減少手術(shù)副作用和并發(fā)癥。

    改善患者視功能是PDR治療最終目標,本研究中觀察組患者治療后不同時間BCVA改善均優(yōu)于對照組,且CMT低于對照組,表明光凝聯(lián)合雷珠單抗治療能穩(wěn)定減輕患者黃斑水腫,改善患者視力,提升治療效果。研究顯示,VEGF除直接誘導血管內(nèi)皮細胞增殖,促進新血管生成外,還能調(diào)節(jié)t-PA和PAI表達水平,促進血管通透性增加和細胞外基質(zhì)降解,為新血管生成創(chuàng)造條件,同時t-PA和PAI動態(tài)平衡破壞可導致視網(wǎng)膜微循環(huán)凝血狀態(tài)異常,增加微血管血栓形成風險,加重視網(wǎng)膜缺血缺氧程度,從而反饋性上調(diào)VEGF表達水平,促進PDR病情進展[12]。本研究中兩組患者治療前房水VEGF、t-PA和PAI水平表達較國內(nèi)外研究報道的正常參考值范圍均顯著升高[13-14],提示VEGF、t-PA和PAI異常表達和平衡紊亂是PDR發(fā)生發(fā)展的重要機制,而兩組患者治療后房水中VEGF、t-PA和PAI均呈先降低后升高的趨勢,是因為光凝和雷珠單抗均能抑制VEGF表達,且在治療后1mo左右效果最強,但隨著時間推移,抑制作用逐漸減弱,房水VEGF、t-PA和PAI表達水平又呈回升趨勢,而觀察組治療后同一時間房水中VEGF、t-PA和PAI表達水平均明顯低于對照組,表明抑制VEGF表達是雷珠單抗和激光治療PDR的作用機制之一,且聯(lián)合治療效果更為明顯,這也是觀察組治療后BCVA和CMT改善效果更好的原因。本研究比較兩組患者治療并發(fā)癥顯示觀察組治療后黃斑水腫發(fā)生率為17%,較對照組37%明顯降低,表明雷珠單抗治療PDR可通過抑制VEGF阻止新血管生成并減輕血管滲漏,故而能減輕黃斑水腫和CMT,提升手術(shù)安全性,另外隨訪結(jié)果顯示兩組患者術(shù)后1a PDR復發(fā)情況無明顯差異,其原因可能是雷珠單抗對PDR遠期預后無明顯影響,也可能為本研究樣本量較小,不足以體現(xiàn)差異,因此尚需后續(xù)更大樣本量的研究加以證實。

    綜上所述,激光聯(lián)合雷珠單抗治療PDR能明顯降低房水中VEGF、t-PA和PAI表達水平,降低患者CMT,改善患者BCVA,同時聯(lián)合治療有利于減少激光治療時光斑數(shù)量、激光能量和能量密度,降低激光對視網(wǎng)膜損害。

    3李冰.抗血管內(nèi)皮生長因子在輔助增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變手術(shù)治療中的應用.中華實驗眼科雜志2017;35(1):87-92

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