降鈣素原在急性心力衰竭中的臨床應用價值及局限性

李培培，杜貝貝，楊萍

生物標志物在心力衰竭（HF）的診斷與管理中有非常重要的作用。腦鈉肽（BNP）及N末端腦鈉肽前體（NTproBNP）目前已在臨床上廣泛應用。近年來較多的新型心力衰竭生物標志物不斷被發(fā)掘，如降鈣素原（PCT）、高敏肌鈣蛋白、可溶性ST2、半乳糖凝集素-3（GAL-3）等[1，2]。其中，PCT是包含116個氨基酸的蛋白質，由位于人11號染色體上的CALC1基因表達，健康成人外周血中PCT濃度小于0.1 ng/ml[3，4]。近年來，PCT在急性心力衰竭（AHF）的臨床管理中出現(xiàn)了很多新的證據(jù)和理念，本文將針對上述進展進行總結、綜述。

1 HF與PCT的相關性

根據(jù)疾病發(fā)生的時間、速度及嚴重程度，HF可分為AHF和慢性心力衰竭（CHF）。炎癥反應在AHF的病理生理和CHF的病程進展中具有獨特作用。相關炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-3（IL-3）、白介素-6（IL-6）及轉化生長因子β（TGF-β）等，可誘導心肌細胞肥大、心肌細胞凋亡、心肌纖維化、心肌重塑等[5，6]。血清PCT作為炎性反應標志物，有報道表明其水平的升高會引起一些炎性細胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）劑量依賴性增高[7]。IL-6又可間接誘導PCT合成[1]。因此，血清PCT可能在AHF的病理生理及CHF的病情進展中具有潛在作用。

2 AHF患者血清PCT水平的決定因素

研究表明除外感染的AHF患者血清PCT水平較正常健康成人升高[8，9]。為研究其升高的主要決定因素，Demissei等[10]納入了PROTECT試驗中的1781例除外感染的急性失代償心力衰竭（ADHF）患者，多元Logistic回歸分析示心率增快、肺部濕啰音增多、低血清白蛋白及血紅蛋白水平、高血尿素氮及白細胞計數(shù)（WBC）水平與血清PCT水平升高相關，其中血WBC與PCT的相關性最強。Mollar等[11]研究發(fā)現(xiàn)除外感染的AHF患者估算的腎小球濾過率（eGFR）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血淋巴細胞百分比、血鈉與logPCT（以PCT的對數(shù)形式為獨立變量）呈負相關，血WBC與logPCT呈“J”型相關，高敏肌鈣蛋白T（TNThs）、超敏C反應蛋白（CRP）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）、內毒素與logPCT呈正相關，血壓、心率、年齡、左室射血分數(shù)（LVEF）、NT-proBNP、TNF-α、IL-1β、IL-6、白介素-10（IL-10）與logPCT不相關，其中eGFR與logPCT的相關性最強，該研究認為靜脈淤血、炎癥反應及腎小球濾過率是除外感染的AHF患者血清PCT濃度升高的主要決定因素，并認為AHF患者血清PCT水平的上調可能很大程度上依靠內毒素介導的免疫活化反應。然而，Villanueva等[12]研究顯示除外感染的AHF患者內毒素與PCT四分位數(shù)（PCT quartiles，PCT-Q）無相關性，總膽固醇、收縮壓與PCT-Q呈負相關，GAL-3與PCT-Q呈正相關。可見，除外感染的AHF患者血清PCT水平升高的主要決定因素尚存在爭議，需進一步系統(tǒng)研究。

3 PCT在AHF患者是否合并感染中的診斷價值

Berge等[13]認為PCT對于診斷AHF患者是否合并肺炎的能力優(yōu)于CRP及WBC。A?ssou等[8]對七項隨機對照試驗進行薈萃分析（共9514例急性呼吸困難患者，其中5810例患者患有急性或慢性HF），結果顯示：HF合并肺炎組的PCT濃度趨向高于單純AHF組（P=0.059）；HF合并肺炎組的PCT濃度和單純肺炎組的PCT濃度相似（P=0.33）；單純AHF組的PCT濃度高于無HF無肺炎組（P＜0.001）。此研究證實AHF會引起血清PCT水平升高，提示AHF患者診斷感染的PCT閾值可能更高。國內一項大型多中心研究以充血性HF患者為研究對象，結果顯示診斷感染的PCT臨界值隨HF嚴重程度的升高而顯著增高，Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ級充血性HF患者診斷合并感染的PCT臨界值分別為0.086 μg/L、0.192 μg/L和0.657 μg/L[14]。此外，Alba等[15]研究顯示ADHF除外肺炎患者的PCT臨界值為0.1 ng/ml（敏感度97%，特異度69%），ADHF合并肺炎PCT臨界值為0.4 ng/ml（特異度97%），并認為PCT與NT-proBNP聯(lián)合使用可更精確的鑒別AHF和/或肺炎的診斷。

4 PCT在指導AHF患者是否抗生素治療的臨床價值

Loncer等[16]認為常規(guī)檢測血清PCT可幫助AHF患者評估病情、指導抗生素應用。大型多中心BACH（Biomarkers in Acute Heart Failure）試驗發(fā)現(xiàn)，AHF患者PCT＞0.21 ng/ml時未應用抗生素，90 d全因死亡率明顯增高；PCT＜0.05 ng/ml時應用抗生素，90 d全因死亡率也明顯增高；而PCT濃度在0.05~0.21 ng/ml之間時是否應用抗生素治療并不影響生存率[9]。Schuetz等[17]研究納入proHOSP試驗中的以急性呼吸道癥狀為主訴就診的233例既往有CHF病史的患者，對這些患者進行二次分析發(fā)現(xiàn)：PCT＜0.25 μg/L時，PCT指導治療組較經驗治療組不良結局發(fā)生率顯著降低；PCT＞0.25 μg/L時，PCT指導治療組較經驗治療組抗生素暴露時間明顯縮短，不良結局發(fā)生率無差異。該研究認為CHF患者在合并急性呼吸系統(tǒng)癥狀或懷疑呼吸系統(tǒng)感染時，應用PCT來區(qū)分AHF與下呼吸道感染、指導抗生素治療，可以縮短抗生素暴露時間、改善治療效果；而在沒有潛在感染的AHF患者中，如果不加區(qū)別地使用抗生素，可能產生有害影響。

5 PCT在AHF預后中的臨床意義

為研究PCT在AHF患者預后中的臨床意義，Demissei等[10]納入來自PROTECT試驗的1781例除外感染的ADHF患者，研究其住院期間及出院后結局與血清PCT水平的關系，發(fā)現(xiàn)PCT水平的升高與ADHF患者住院期間治療失敗幾率的增加相關（OR=1.2，95%CI：0.8~2.2）。當PCT＞0.2 ng/ml時，出院后30 d因心血管/腎源性死亡率或再住院率、30 d全因死亡率及再住院率、180 d全因死亡率均明顯升高。但在校正了包括年齡、白蛋白、血鈉、腎功能、既往HF住院史、水腫和收縮壓在內的影響預后的相關因素后，除外感染的ADHF患者PCT水平僅與30 d全因死亡率明顯相關（HR=2.3，95%CI：1.3~4.2）。Loncar等[16]以除外活動性感染的ADHF患者為研究對象，于入院當天、住院72 h及出院時分別檢測血清PCT水平，結果顯示入院當天及出院時PCT水平較高的患者，3個月后全因死亡率及再住院率明顯升高（以0.107 ng/ml作為PCT臨界值，敏感度和特異度分別為57.5%、74.2%，陽性預測值及陰性預測值分別為41.8%、84.4%），入院后72 h內PCT水平升高的患者3個月預后較差，高PCT水平患者的終點事件發(fā)生率是低PCT水平患者的1.4倍。上述研究表明血清PCT水平對除外感染的AHF患者短期預后的評估有重要意義。

Villanueva等[12]研究納入261例除外活動性感染的AHF患者，對其進行維持平均2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)logPCT與全因死亡率呈線性正相關（HR=1.43，95%CI：1.12~1.82，P=0.004）；除外入院期間死亡及失訪的患者，logPCT與全因再住院次數(shù)呈正相關（I R R=1.2 2，9 5%C I：1.02~1.44，P=0.025），logPCT與AHF原因再住院次數(shù)相關（IRR=1.28，95%CI：1.02~1.61，P=0.032）。該研究認為除外感染的AHF患者的血清PCT水平與其長期死亡及再次住院的風險呈獨立正相關。

6 PCT檢測在AHF中應用的局限性

由于臨床上針對血清PCT水平的影響因素較多，急性冠脈綜合征、終末期腎病、肝硬化、胰腺炎、甲狀腺髓樣癌、外傷、近期手術、大面積燒傷等非感染性疾病均可導致血清PCT水平升高[18-20]。PCT在AHF的臨床管理及預后方面仍存在諸多局限性[21]。2017ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南也未推薦PCT作為HF診斷及預后的生物標志物[22]。MOCA研究[23]則認為生物標志物的聯(lián)合使用對ADHF患者危險分層及預后的評估優(yōu)于單一生物標志物。目前為明確疑似AHF的患者常規(guī)檢測PCT是否可幫助改善預后，IMPACTEU試驗（一項多中心、國際性、前瞻性、隨機對照試驗）正在研究中[24]。

血清PCT作為潛在的新型心力衰竭生物標志物，在AHF患者鑒別感染、指導抗生素治療、評估預后中均有重要的臨床應用價值。但由于其影響因素較多，臨床應用存在局限性。目前PCT的臨床價值體現(xiàn)在與多個臨床變量（癥狀、體征、其它生物標志物、輔助檢查等）相互結合，以增加診斷、預后、危險分層評估的靈敏度及特異度，共同指導AHF患者的臨床決策。