基于多參數(shù)磁共振的影像組學(xué)在前列腺癌中的研究進(jìn)展

駱俊佳 綜述 陳曉東，2，羅澤斌，2 ，羅樹存，2 審校

1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，廣東 湛江 524000

前列腺癌(prostate cancer，PCa)可以說(shuō)是世界各地男性都非常關(guān)注的主要問(wèn)題，也是在男性泌尿系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。隨著人民生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整以及醫(yī)療技術(shù)水平的提高，我國(guó)的PCa 的發(fā)病率和檢出率較前明顯上升，已經(jīng)逐步接近西方國(guó)家，并且有不斷低齡化的趨勢(shì)。據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，全球新增PCa 患者127.6 萬(wàn)例，死亡35.9 萬(wàn)例，分別占男性癌癥新發(fā)和死亡人數(shù)的13.5%和6.7%[1]。我國(guó)男性PCa 發(fā)病率居第6 位。PCa 起病隱匿，早期臨床癥狀不明顯，診斷困難，自然病程相對(duì)較長(zhǎng)，患者出現(xiàn)自覺(jué)癥狀而就診時(shí)往往病情已進(jìn)展，或喪失最佳治療時(shí)機(jī)。因此，早發(fā)現(xiàn)和早確診前列腺疾病不僅可為治療方式提供指導(dǎo)，同時(shí)是決定PCa 患者預(yù)后、療效及其生存期長(zhǎng)短的關(guān)鍵。相比于傳統(tǒng)的前列腺特異性抗原(PSA)檢測(cè)和經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)活檢，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)具有軟組織分辨力高的優(yōu)勢(shì)，能夠清晰分辨出前列腺的解剖結(jié)構(gòu)，提供PCa病變的位置、大小和周圍侵襲性的信息[2]，因此逐漸被更多的應(yīng)用于PCa的診斷。

1 多參數(shù)MRI診斷PCa的臨床進(jìn)展

隨著各種檢查技術(shù)手段日益發(fā)展，MRI診斷前列腺疾病不斷地顯示出其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，目前MRI技術(shù)發(fā)展已經(jīng)逐漸趨于多參數(shù)磁共振成像(multi-parameter magnetic resonance imaging，mp-MRI)。Mp-MRI 是一種將形態(tài)學(xué)序列和功能成像技術(shù)組合在一起的成像方法，它將T1加權(quán)像(T1WI)、T2加權(quán)像(T2WI)和功能成像技術(shù)結(jié)合起來(lái)，可以提供前列腺的形態(tài)學(xué)和功能信息，從而提高了PCa 的診斷水平[3]。這也有助于引導(dǎo)活檢實(shí)現(xiàn)更高的腫瘤檢出率，更好地反映真正的Gleason分級(jí)。歐洲泌尿生殖器官放射學(xué)協(xié)會(huì)(ESUR)于2012 年建立了前列腺mp-MRI 的前列腺成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(PI-RADS)評(píng)分系統(tǒng)[4]。2015年，由美國(guó)放射學(xué)會(huì)(ACR)、歐洲放射學(xué)會(huì)(ESUR)和 AdMeTech 基金會(huì)組成的聯(lián)合指導(dǎo)委員會(huì)宣布了前列腺成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)第2版(PI-RADS v2)的最新版本[5]，它旨在促進(jìn)前列腺mp-MRI檢查的全球標(biāo)準(zhǔn)化，減小在獲取、解釋和報(bào)告方面的差異。

與PCa相關(guān)的MRI序列包括：形態(tài)學(xué)序列中的T2加權(quán)成像(T2WI)；功能成像技術(shù)中的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)對(duì)比MRI (dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)、擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、磁共振波譜學(xué)(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、MR彈性成像(MR elastograph，MRE)、體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(introvoxel incoherent motion，IVIM)和擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)等[6-7]。近年來(lái)，mp-MRI 在 PCa的早期診斷、與分級(jí)分期、療效與復(fù)發(fā)預(yù)后等多個(gè)方面發(fā)揮了越來(lái)越重要的作用[2，8-9]。

1.1 T2WI T2WI 序列是顯示前列腺解剖結(jié)構(gòu)最清楚的序列。獲取高分辨率的前列腺T2WI圖像不僅是mp-MRI的第一步，也是最至關(guān)重要的一步。在高分辨率T2WI圖像中，正常前列腺外周帶呈高信號(hào)，而中央帶和移行區(qū)信號(hào)較低，因此可以清晰地勾畫出前列腺的分區(qū)解剖，而外周帶的PCa通常被描述為低信號(hào)區(qū)域。相關(guān)研究表明，T2WI MR成像是一種可以準(zhǔn)確檢測(cè)移行帶PCa的技術(shù)[10]。此外，T2WI圖像在預(yù)測(cè)PCa的病理分期及包膜外侵犯方面也有一定價(jià)值[11]。

1.2 DCE-MRI DCE-MRI是一種能夠顯示血管通透性和灌注的診斷腫瘤的重要工具。DCE-MRI 對(duì)血管通透性、細(xì)胞外空間和血流變化敏感。DCE-MRI在PCa中的臨床應(yīng)用是基于與正常健康的前列腺組織相比較，惡性病灶的增強(qiáng)時(shí)間更早、速度更快、造影劑減退時(shí)間更早[12]。DCE-MR數(shù)據(jù)可以通過(guò)各種半定量或定量模型進(jìn)行分析，提取出與血管通透性、細(xì)胞外空間、血流量和水交換相關(guān)的參數(shù)[13]。但是DCE-MRI也存在一定的局限性，首先空間分辨率較低，其次DCE-MRI 數(shù)據(jù)解釋的局限性包括移行帶良惡性區(qū)域增強(qiáng)特性的重疊。良性前列腺增生和其他良性炎癥條件在前列腺移行帶也表現(xiàn)出實(shí)質(zhì)性的高血供[14]。

1.3 DWI 組織的擴(kuò)散特性與組織間質(zhì)游離水的量和滲透性有關(guān)。一般來(lái)說(shuō)，腫瘤組織中水分子的擴(kuò)散比正常組織更受限制，這是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞密度和細(xì)胞內(nèi)膜和細(xì)胞間膜的密度更高，因此DWI圖像可以從正常組織和腫瘤組織水分子擴(kuò)散程度的差異中檢測(cè)PCa。DWI圖像通常具有不同的b值，b值可以用來(lái)計(jì)算表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)，其中的每個(gè)像素對(duì)應(yīng)的ADC 圖像顯示為ADC map。水分子在腫瘤組織中的擴(kuò)散反映了組織結(jié)構(gòu)，如細(xì)胞密度和細(xì)胞核/細(xì)胞質(zhì)比，以及ADC值的降低。由于這些原因，ADC值在預(yù)測(cè)PCa Gleason評(píng)分中的作用受到了重視[15-16]。

技術(shù)進(jìn)步使得DWI 在高b 值或超高b 值(大于1 000 s/mm2)下的性能成為可能。以往的研究表明，高b 值DWI 圖像能夠增強(qiáng)腫瘤和健康組織之間的輪廓，這使得PCa 的檢測(cè)更加準(zhǔn)確[17]。雖然ADC map 的對(duì)比度在不同的b值下沒(méi)有顯著變化，但是DWI圖像的對(duì)比度在b 值為1 500 和2 000 s/mm2時(shí)顯著高于b 值為 800 和 10 00 s/mm2時(shí)[18]。DWI 圖像和 ADC 圖是前列腺M(fèi)RI檢查的重要組成部分。

1.4 MRS 在MRS 中，每個(gè)代謝物峰在輸出圖中的位置反映了其氫質(zhì)子的共振頻率或化學(xué)位移，以及每個(gè)峰的面積反映了該代謝物的相對(duì)濃度[19]。前列腺M(fèi)RS 中觀察到的主要峰來(lái)自檸檬酸(2.60 ppm)、肌酸(3.04 ppm)和膽堿化合物(3.20 ppm)中的質(zhì)子。MRS作為PCa的代謝生物標(biāo)志物，由于數(shù)據(jù)采集時(shí)間長(zhǎng)、復(fù)雜、分區(qū)解剖、處理、分析等因素的影響，在常規(guī)臨床應(yīng)用中沒(méi)有得到廣泛的認(rèn)可。一些研究人員開始從光譜學(xué)角度開發(fā)用于PCa識(shí)別的計(jì)算機(jī)輔助診斷方案。TIWARI等[20]開發(fā)了一種將多種學(xué)習(xí)方案(譜聚類)與無(wú)監(jiān)督分層聚類算法集成在一起的方法，以鑒別PCa的相應(yīng)光譜。該方案成功識(shí)別出MRS癌癥體素，敏感性為77.8%，假陽(yáng)性率為28.92%，假陰性率為20.88%。

1.5 其他成像方法 雖然在目前的臨床工作中，T2WI、DWI、DCE-MRI 和MRS 更為常用，但還有一些功能MRI 方法，包括彌散張量成像(DTI)、彌散峰度成像(DKI)和MR 彈性成像(MRE)也已經(jīng)被用于PCa 的特征性研究[21-23]。

DTI 已廣泛應(yīng)用于臨床，特別是神經(jīng)和肌肉骨骼成像。DTI數(shù)據(jù)的分?jǐn)?shù)各向異性(FA)和表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)值反映了不同組織中水分?jǐn)U散受限程度。病理過(guò)程可能導(dǎo)致正常FA值的改變和氣管造影中纖維的斷裂。一些研究證實(shí)了前列腺DTI 的可行性；DTI 示蹤成像可以成功地顯示前列腺周圍的纖維束[21-23]。DTI示蹤成像可能適用于前列腺結(jié)構(gòu)的估計(jì)[22]、PCa的定性以及放療下前列腺結(jié)構(gòu)變化的監(jiān)測(cè)[23]。

2 影像組學(xué)概述

精準(zhǔn)影像醫(yī)學(xué)要求影像醫(yī)學(xué)必須與分子生物學(xué)、分子病理學(xué)相結(jié)合，把大量必要的信息提供給個(gè)體化的生物治療和靶向治療。然而在過(guò)去，影像醫(yī)學(xué)模式僅僅是提供形態(tài)學(xué)上的診斷，即肉眼可識(shí)別的信息。如果要使臨床診斷更科學(xué)、更客觀和更準(zhǔn)確，就必須進(jìn)一步有效地利用醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)，不再局限于形態(tài)學(xué)的信息，而是要從腫瘤表型中獲取出更多有價(jià)值的肉眼無(wú)法識(shí)別的信息，這是一個(gè)迫切等待解決的技術(shù)問(wèn)題[24]。計(jì)算能力的最新進(jìn)展和基因組學(xué)的突破，催生了一個(gè)新近發(fā)展起來(lái)的研究領(lǐng)域——“影像組學(xué)”[25]?！坝跋窠M學(xué)”這個(gè)概念是由荷蘭學(xué)者LAMBIN 等[26]于2012 年正式提出，即借助計(jì)算機(jī)輔助診斷(computer aided diagnosis，CAD)技術(shù)，從高通量的影像學(xué)圖像中提取出數(shù)據(jù)特征，然后利用先進(jìn)的特征分析將傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像轉(zhuǎn)化為大量可挖掘的數(shù)據(jù)信息。其基本流程包括以下幾部分：①圖像獲取及重建：首先獲取高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的mp-MRI影像，確保了影像數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性以及可以被重復(fù)利用的可能性。但是目前前列腺M(fèi)RI檢查沒(méi)有指南和共識(shí)，不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間MRI檢查參數(shù)不同，以至于從中獲取的影像數(shù)據(jù)必然會(huì)存在差異，因此不具備有可比性，不能用于影像組學(xué)的分析[27]。②圖像分割：根據(jù)目前研究，圖像分割總共三種方法，包括手動(dòng)、半自動(dòng)以及全自動(dòng)，目前應(yīng)用最多的仍然是手動(dòng)分割。在判斷邊界模糊不清的腫瘤邊界時(shí)，不同診斷醫(yī)師之間對(duì)其存在明顯的異質(zhì)性，導(dǎo)致手動(dòng)分割的數(shù)據(jù)可重復(fù)性低，而且手動(dòng)分割既耗時(shí)又低效，使用半自動(dòng)或自動(dòng)分割可以明顯減少這種異質(zhì)性，提高數(shù)據(jù)的可重復(fù)性和數(shù)據(jù)獲取的效率[28]。③特征提取及篩選：是影像組學(xué)的核心流程。提取的特征一般是兩種類型：一種是病變定性的描述性信息，如形態(tài)、大小、邊緣及位置等；另一種是肉眼無(wú)法識(shí)別的特征，如紋理(texture)、組織直方圖(histogram)、分形維(fractal dimension)等，可定量評(píng)估腫瘤的異質(zhì)性[28]。目前研究中常用的特征篩選手段主要包括：主成分分析法、LASSO 回歸模型和最大相關(guān)最小冗余法等，其中主成分分析是在多項(xiàng)研究中最常用的降維技術(shù)[29]。④模型構(gòu)建及數(shù)據(jù)分析：用篩選出來(lái)的組學(xué)特征或聯(lián)合臨床、病理特征，建立分類或預(yù)測(cè)模型。常用的模型驗(yàn)證方法有保留法、交叉驗(yàn)證法等，然后應(yīng)用受試者操作特征(ROC)曲線下面積(area under the curve，AUC)、準(zhǔn)確度、敏感性、特異性等衡量指標(biāo)來(lái)進(jìn)行評(píng)估，其中AUC是最常用的定量測(cè)量指標(biāo)，在大多數(shù)研究中被用于效能評(píng)估[29-32]。

3 影像組學(xué)在PCa方面的研究進(jìn)展

3.1 影像組學(xué)在PCa 檢出的應(yīng)用 影像組學(xué)特征在前列腺良惡性病變之間存在顯著異質(zhì)性，因此可被用于PCa 的診斷與鑒別。許崗等[33]通過(guò)對(duì)MR-T2WI 圖像分析其紋理特征，得出了部分定量特征參數(shù)(熵、平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、不均勻度和峰值)有助于PCa 與良性前列腺增生的鑒別。KUESS 等[34]利用mp-MRI 圖像，分析出一階和二階紋理特征，發(fā)現(xiàn)這些特征參數(shù)均可用于鑒別前列腺外周帶腫瘤和健康組織。SIDHU 等[35]探究了PCa 患者的前列腺移行帶組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)其ADC 直方圖峰度和T1WI熵均較正常前列腺組織的降低。ALGOHARY 等[36]研究表明，在前列腺癌組織與健康組織之間，T2WI序列的影像學(xué)特征(7 個(gè))和ADC 圖形的影像學(xué)特征(3 個(gè))存在差異且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。GIAMBELLUCA 等[37]的研究分析發(fā)現(xiàn)，T2WI 和 ADC 圖像的紋理分析有助于識(shí)別PI-RADS 3 病變中的PCa。另外有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，基于MRI 的影像組學(xué)分析方法可以顯著改善PI-RADS v2 對(duì)外周帶及移行帶腫瘤的診斷效能[38]。

3.2 影像組學(xué)與PCa 病理分級(jí)及侵襲性評(píng)估 Gleason評(píng)分(Gleason score，GS)系統(tǒng)是一種被廣泛使用的PCa 組織學(xué)分級(jí)的方法，是評(píng)估PCa 腫瘤異質(zhì)性的定量評(píng)價(jià)體系。PCa 分為低危型和高危型兩種，其中高危型(臨床顯著癌)一般是指Gleason評(píng)分≥7 分，伴或不伴腫瘤體積≥0.5 cm3/包膜外侵犯[39]。前列腺的mp-MRI 影像組學(xué)特征可用于預(yù)估GS。NKETIAH等[40]研究表明，T2WI紋理特征與GS顯著相關(guān)，對(duì)PCa的病理差異敏感，可作為潛在的診斷標(biāo)記，并可用于鑒別GS(3+4)與GS(4+3)PCa。ZHANG等[41]也探討了基于T2WI 和ADC 圖像紋理參數(shù)鑒別診斷PCa GS評(píng)分的可行性，發(fā)現(xiàn)MRI 紋理分析不僅可用于鑒別PCa GS(3+4)與 GS(4+3)，而且 ADC 的熵值鑒別二者的診斷效能最佳。同樣，其他學(xué)者的研究也提出了MRI紋理特征對(duì)預(yù)測(cè)PCa GS是有價(jià)值的，可為PCa病理分級(jí)提供可靠的量化信息，對(duì)臨床PCa 診療方式的確定和預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值[42-43]。為了加強(qiáng)MRI與臨床意義重大的PCa 之間的聯(lián)系，ORCZYK 等[44]對(duì)一種新型、半自動(dòng)的基于紋理的評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行早期概念驗(yàn)證研究，證實(shí)了結(jié)合MRI 多序列的熵值評(píng)分(entropy score，ES)標(biāo)準(zhǔn)可輔助醫(yī)生進(jìn)行臨床顯著PCa 的檢測(cè)和分層，并且該方法既可以讓部分MRI顯示的病變避免活檢，又不至于遺漏重要病變。另外，MA等[44]研究應(yīng)用影像組學(xué)特征建立一種預(yù)測(cè)PCa有無(wú)包膜浸潤(rùn)的微觀模型，發(fā)現(xiàn)該模型在預(yù)測(cè)包膜外浸潤(rùn)方面優(yōu)于放射科醫(yī)師的目視評(píng)估。

3.3 PCa 的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)與療效評(píng)估 由于有相當(dāng)多的PCa 患者即使接受了根治性手術(shù)或放療，仍然有可能出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，因此，能夠在治療前預(yù)先評(píng)估生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，然后再進(jìn)行個(gè)體化的精準(zhǔn)治療，這將會(huì)減低患者得復(fù)發(fā)率。為了探討MRI 與PCa 放療后生化復(fù)發(fā)的關(guān)系，GNEP 等[46]提取出T2WI 的紋理特征，研究其與外周帶PCa 放療后生化復(fù)發(fā)之間是否存在相關(guān)性，證實(shí)了MRI T2WI 紋理特征和幾何參數(shù)顯示與PCa 放療后的生化復(fù)發(fā)密切相關(guān)，特別是在高危PCa 組。ALGOHARY 等[36]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，7 個(gè)基于T2WI和3個(gè)基于ADC圖像的影像組學(xué)特征與PCa進(jìn)展有關(guān)，因此基于影像組學(xué)的評(píng)估對(duì)主動(dòng)監(jiān)測(cè)PCa 患者的臨床意義重大。SHIRADKAR等[47]研究發(fā)現(xiàn)治療前T2WI和ADC圖的影像組學(xué)特征可用于預(yù)測(cè)PCa治療后的生化復(fù)發(fā)，并有助于判斷輔助治療效果。

放射治療會(huì)引起PCa 患者各種臨床并發(fā)癥的出現(xiàn)，為了探究MRI紋理特征與PCa患者的放療相關(guān)并發(fā)癥的聯(lián)系，ABDOLLAHI等[48]通過(guò)MR-T2WI圖像紋理特征分析來(lái)評(píng)估接受強(qiáng)調(diào)放療前后列腺癌患者膀胱壁的結(jié)構(gòu)變化，并將圖像紋理變化與輻射劑量和尿毒性聯(lián)系起來(lái)，研究結(jié)果表明，紋理特征改變與輻射劑量及輻射致尿毒性有良好的相關(guān)性，并且可以用來(lái)評(píng)估輻射導(dǎo)致的膀胱損傷的機(jī)制。ROSSI等[48]探討應(yīng)用患者三維劑量分布的紋理特征，改進(jìn)PCa 放療所導(dǎo)致的直腸毒性和腎毒性等并發(fā)癥預(yù)測(cè)模型，使該模型預(yù)測(cè)效能得到提高。REISCHAUER 等[49]研究結(jié)果顯示，ADC 圖的腫瘤總體積結(jié)構(gòu)分析在PCa 骨轉(zhuǎn)移的ADT治療反應(yīng)評(píng)估方面具有應(yīng)用價(jià)值，絕大多數(shù)的一階和二階統(tǒng)計(jì)紋理特征具有較高的精度和對(duì)治療反應(yīng)的變化。

4 困境與未來(lái)

目前，影像組學(xué)仍然是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域，技術(shù)研究暫處于初步階段，雖然在PCa鑒別診斷、病理分級(jí)及侵襲、復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)、轉(zhuǎn)移評(píng)估及療效判斷等方面均具有良好研究前景和臨床應(yīng)用價(jià)值，但就眼前而言，研究成果還相對(duì)較少，仍然面臨著許多挑戰(zhàn)。首先是影像數(shù)據(jù)的獲取缺乏規(guī)范，圖像掃描參數(shù)不統(tǒng)一、不同機(jī)構(gòu)機(jī)型不同、數(shù)據(jù)樣本不平衡等問(wèn)題均可能導(dǎo)致處理結(jié)果的偏差。因此，制定標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范是亟待解決的問(wèn)題。其次是不同的ROI 勾畫方式也會(huì)影響最終結(jié)果。目前仍然是手動(dòng)勾畫ROI，手動(dòng)方式準(zhǔn)確度高但受勾畫者主觀性影響較大，可重復(fù)性差。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展以及圖像分割算法的不斷改進(jìn)，全自動(dòng)分割方法將會(huì)逐漸取代手動(dòng)方法，成為今后圖像分割的主要方法。只有解決好上述方面的重點(diǎn)和難點(diǎn)，影像組學(xué)技術(shù)才能更進(jìn)一步發(fā)展，逐漸在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。