SOX2在結(jié)直腸癌組織中的表達及其臨床特征的Meta分析

鄭媛媛，陳黎，譚?；ǎ殬s，朱兆峰，劉芳，焦靜，王麗

泰安市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科，山東 泰安 271000

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的腫瘤之一，是全球第三大癌癥，2018年結(jié)直腸癌在我國男性及女性癌癥發(fā)病率均列第3 位[1]，近年來，其在年輕人群中發(fā)病率不斷攀升。盡管結(jié)直腸癌在篩查、化療、靶向以及直腸癌放療等治療方面有重大突破，但是患者的預(yù)后仍然不佳，因此，尋找精確的腫瘤生物標志物及治療靶點成為了結(jié)直腸癌研究的熱點問題。性別決定區(qū)Y 框蛋白2(SOX2)在哺乳動物胚胎發(fā)生發(fā)展中是必不可少的。目前已被證明其在多種不同的癌癥中表達陽性，包括胃癌、甲狀腺癌、腦膠質(zhì)瘤、肺癌、卵巢癌、皮膚癌、胰腺癌、前列腺癌等等。在大多數(shù)腫瘤組織中，SOX2表達陽性和基因擴增，其表達是有害的，然而也有研究表明，對于某些腫瘤，SOX2的表達可能是有利的[2]。在結(jié)直腸癌中，關(guān)于SOX2表達與其不同臨床病理特征關(guān)系的多個研究尚有爭議，本文采用Meta分析的方法，總結(jié)不同研究的結(jié)果，旨在為結(jié)直腸癌的精確治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準 納入標準：(1)國內(nèi)外公開發(fā)表的中英文全文文獻，研究對象限于結(jié)直腸癌患者；(2)文獻中Sox2 表達采用免疫組化方法進行檢測，并能提取相關(guān)數(shù)據(jù)。排除標準：(1)文獻質(zhì)量差，無原始數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不全的文獻；(2)SOX2表達檢測方法為非免疫組化；(3)陽性結(jié)果判定方法不一致；(4)會議論文、學(xué)位論文、綜述以及重復(fù)發(fā)表的文獻等。

1.2 文獻檢索 計算機檢索Pubmed、web of science 以及中國知網(wǎng)、維普及萬方數(shù)據(jù)庫。檢索詞：colorectal cancer/sarcoma、colon cancer、rectal cancer、SOX2、結(jié)直腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、消化道腫瘤等。采用篇名、主題詞與關(guān)鍵詞自由組合形式，檢索年限為建庫至2019年5月，發(fā)表語種為中文及英文，檢索過程中，追查文獻的參考文獻，以獲取未檢索到的文獻信息。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價 由兩名獨立的研究人員按照事先制定的文獻納入和排除標準篩選文獻，采用統(tǒng)一的資料提取表，分別提取數(shù)據(jù)；如出現(xiàn)分歧，經(jīng)過兩人討論或通過與第3 位研究人員商議后達成共識。提取信息內(nèi)容：一般信息(文獻名稱、發(fā)表年份、作者信息、文獻名稱、作者的出版物詳情)、臨床資料(患者數(shù)量、結(jié)直腸癌及癌旁組織中SOX2陽性表達與性別、部位、T 分期、分化程度、有無遠處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)狀態(tài)、臨床分期的關(guān)系)。參考LICHTENSTEIN等[3]制定的病例對照研究評價指南對所納入的原始研究進行質(zhì)量評估，滿分為5分，4分以上被認為是高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 本文數(shù)據(jù)分析應(yīng)用Review Manager 5.3 軟件，首先采用χ2檢驗對各納入研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗。若P≥0.1 且I2≤50%，提示各研究間不存在異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析;反之則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。二分類資料采用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，Meta分析的結(jié)果用森林圖表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索文獻324 篇，通過排除重復(fù)、閱讀篇名和摘要初篩、閱讀全文等順序，按照文獻納入及排除標準，最終納入11篇文獻。納入研究的文獻特征及質(zhì)量評價見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.2 META分析結(jié)果

2.2.1 異質(zhì)性分析 應(yīng)用χ2檢驗和I2檢測判斷各研究間有無異質(zhì)性，結(jié)果顯示，SOX2表達差異在癌組織及癌旁組織(P＜0.000 01，I2=86%)、不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)(P=0.05，I2=49%)、不同浸潤深度(P=0.01，I2=66%)中存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析。SOX2表達差異在結(jié)直腸癌不同性別、不同分化程度、有無遠處轉(zhuǎn)移、不同臨床分期、不同部位中不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析。

2.2.2 關(guān)于SOX2表達差異在結(jié)直腸癌組織與癌旁組織中的Meta 分析 結(jié)直腸癌組織與癌旁組織中SOX2 表達差異存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，森林圖示：結(jié)直腸癌組織中SOX2表達較癌旁組織明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=25.78，95%CI：7.18～93.19，P＜0.000 01)，見圖1。

2.2.3 關(guān)于SOX2表達差異在臨床病理特征中的Meta 分析 SOX2 在不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)N0與N+(OR=0.32，95%CI：0.20～0.52)、臨床分期Ⅰ+Ⅱ期與Ⅲ+Ⅳ期(OR=0.39，95%CI：0.27～0.56)中的表達差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)(圖2、圖3)；SOX2在不同性別男性與女性(OR=0.83，95%CI：0.65～1.08)、不同分化程度高+中分化與低分化 (OR=0.53，95%CI：0.28～1.03)、不同T分期T1+T2與T3+T4(OR=0.45，95%CI：0.18～1.13)、不同部位結(jié)腸與直腸(OR=0.24，95%CI：0.88～1.73)、有無遠轉(zhuǎn)M0與M1(OR=0.67，95%CI：0.39～1.16)中的表達差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見圖2～圖8。

圖1 有無癌組織患者的SOX2表達差異

圖2 不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)患者的SOX2表達差異

圖3 不同臨床分期患者的SOX2表達差異

圖4 不同性別患者的SOX2表達差異

圖5 不同分化程度患者的SOX2表達差異

圖6 不同浸潤深度患者的SOX2表達差異

圖7 不同部位患者的SOX2表達差異

圖8 有無遠處轉(zhuǎn)移患者的SOX2表達差異

2.2.4 發(fā)表偏倚 將11 篇研究做漏斗圖發(fā)表偏倚，提示所納入的研究多數(shù)位于漏斗圖中軸附近或相對對稱的分布于兩側(cè)，認為研究結(jié)果可靠，見圖9。

圖9 Meta分析漏斗圖

3 討論

多能性相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子SOX2為人類三號染色體長臂轉(zhuǎn)錄因子，無內(nèi)含子基因編碼。其在哺乳動物胚胎發(fā)生發(fā)育中是必不可少的，SOX2 至少與25 種不同癌癥的生長、致癌性、藥物抵抗性及有關(guān)，許多腫瘤包括卵巢癌、肺癌、皮膚癌、腦癌、前列腺癌、胰腺癌等與SOX2高表達有關(guān)[14]，多數(shù)研究表明SOX2是結(jié)直腸癌干細胞因子，并促進癌細胞增殖和侵襲[8-12]，LUNDBERG[12]和 VOUTSADAKIS[16]等研究表明 SOX2 表達更易出現(xiàn)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織中，預(yù)示其陽性表達可能為結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良的標志。

本研究中，研究對象是結(jié)直腸癌患者，共納入11篇文獻，共計1 866 例樣本，包括1 388 例結(jié)直腸癌組織及478 例癌旁組織(其中包括大腸腺瘤組織)。分析結(jié)果示，SOX2在結(jié)直腸癌組織中表達陽性率較高，在癌旁組織及大腸腺瘤組織中較少表達，這與研究相符[6，8-9，11]。朱振華等[7]研究表明 SOX2 在結(jié)直腸腺瘤中陽性表達率最高，在結(jié)直腸癌中陽性表達率稍下降，但仍遠高于結(jié)直腸黏膜組織。本文還對結(jié)直腸癌的部位、性別、分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、遠處轉(zhuǎn)移情況、臨床分期與SOX2 的表達進行了相關(guān)研究，其中宋展等[4]、陳尚忠等[6]、付靜等[10]、黃金長等[11]研究認為SOX2 的表達與結(jié)直腸癌的分化程度有關(guān)，而黃萍等[8]、張霆等[9]、NEUMANN 等[13]研究說明 SOX2的表達與分化程度無關(guān)。本研究表明，SOX2 的陽性表達在低分化結(jié)直腸癌組織中是增高的，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.06)，說明SOX2高表達與分化程度無明顯相關(guān)，SOX2 表達與腫瘤發(fā)病部位、性別等無關(guān)，這與大多數(shù)研究一致[7，10，13]。

同時本研究發(fā)現(xiàn)，SOX2 的陽性表達和結(jié)直腸癌組織淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)及臨床分期有明顯的相關(guān)性，在結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織及臨床晚期患者中，SOX2的表達增高，這與大部分研究相符[4-13]。根據(jù)本研究結(jié)果，推測SOX2 與結(jié)直腸癌的浸潤和轉(zhuǎn)移存在密切的聯(lián)系，而這些均為腫瘤預(yù)后不良的相關(guān)因素，所以SOX2的高表達可能預(yù)示著腫瘤的預(yù)后不佳。

然而本研究仍存在一定的局限性：(1)納入文獻所提供的信息有限，本研究未分析SOX2 高表達與結(jié)直腸癌患者預(yù)后相關(guān)性，可能對結(jié)果有一定影響；(2)納入文獻僅包含中英文，可能存在語言偏倚和發(fā)表偏倚；(3)納入文獻的實驗方法為SP免疫組化法，屬于半定量檢測，具有一定主觀性，且不同研究中SOX2陽性判讀的臨界值不同，可能導(dǎo)致整體結(jié)果的異質(zhì)性。

綜上所述，SOX2 參與了結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展、侵襲和遷移，其高表達可作為結(jié)直腸癌診斷與判斷其預(yù)后的一項重要指標，未來還需高質(zhì)量大樣本量加以驗證。