蜂蟄傷導致多器官功能障礙綜合征研究進展

張朝暉 綜述 陳玉 審校

1.宜昌市中心人民醫(yī)院三峽大學第一臨床醫(yī)院重癥醫(yī)學科，湖北 宜昌 443000；2.三峽大學醫(yī)學院，湖北 宜昌 443000

多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是臨床上最常見的急危重癥。隨著近年來蜂蟄傷發(fā)病率的逐年上升，且病死率較高，蜂蟄傷已成為MODS的主要病因之一，增加了重癥患者的住院時間和社會負擔。蜂蟄傷會對機體產生嚴重的損傷，包括過敏反應及橫紋肌溶解、心臟損傷、血管內溶血、肝腎損傷、肺損傷、神經系統(tǒng)損傷等直接毒性作用。直接毒性作用可表現(xiàn)為明顯的劑量效應關系，單次的蟄傷即可引發(fā)，且隨著刺傷的次數(shù)越多，表現(xiàn)出不同程度的MODS，對預后的影響越大，病情越危重。早期的死亡原因主要包括過敏性休克、呼吸肌麻痹、喉頭水腫等，后期主要是MODS及感染[1-2]。本研究主要圍繞蜂蟄傷導致MODS 展開，提供蜂蟄傷相關的最新評論，對蜂蟄傷導致的MODS診療經驗進行總結。

1 主要毒液成分及特性

蜂毒毒液是含有多種元素,同時具有藥理學活性和生物學活性的酸性透明液體。毒液成分分類：(1)生物胺類：乙酰膽堿、兒茶酚胺、組胺等；(2)肽類：蜂毒肽、蜂毒明肽[3]、溶血毒素、神經毒素肥大細胞脫顆粒肽等；(3)酶類：磷脂酶A、磷脂酶B、膽堿脂酶、透明質酸酶、蛋白酶等[4]；(4)激肽類。蜂毒的成分及功能歸類見表1。

表1 蜂毒成分及功能

2 多系統(tǒng)損害的病理生理及臨床表現(xiàn)

2.1 泌尿系統(tǒng) 急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)：腎臟作為一個具有濃縮功能的富含血管的器官，較其他臟器更容易遭受有毒物質的侵襲[5]。腎臟損傷早期可出現(xiàn)不同程度的血尿、蛋白尿也可出現(xiàn)渣樣物沉積。隨著腎臟損害的進一步加重，可出現(xiàn)少尿或無尿，并呈進行性發(fā)展，同時肌酐、尿素氮等指標也隨之明顯升高，病情危重患者若得不到及時的治療，將出現(xiàn)不可逆的腎損傷。AKI作為蜂蟄傷的嚴重并發(fā)癥，通常由群蜂蟄傷引起。引起AKI 的原因包括：(1)低血壓引起的缺血性腎損傷[6]；(2)血管內溶血；(3)橫紋肌溶解：蜂毒可溶解破壞橫紋肌細胞膜，導致橫紋肌溶解，從而對橫紋肌細胞可產生直接毒性作用；(4)毒液成分對腎小管的直接毒性作用[7]；(5)繼發(fā)于腎小管間質性腎炎[8]：極少部分蜂蟄傷患者會發(fā)生，腎小管間質性的損傷，可由免疫系統(tǒng)介導，也可由血紅蛋白、肌紅蛋白等大分子物質對腎小管的阻塞作用引起[9]。

2.2 循環(huán)系統(tǒng) 主要表現(xiàn)為心悸、胸悶，也有部分患者可出現(xiàn)胸痛、暈厥等循環(huán)系統(tǒng)癥狀，蜂毒引起過敏反應、低血壓休克、冠狀動脈痙攣，導致冠脈灌注不足，出現(xiàn)心肌缺氧、缺血，表現(xiàn)為Kounis 綜合征、心律失常及心力衰竭。蜂毒成分可引起血管收縮、痙攣，也可引起血小板聚集、血栓形成，間接導致心肌的損傷，也可對心臟產生直接毒性作用[10-11]；其中，蜂毒引起的血管痙攣，可導致心肌梗塞的發(fā)生，表現(xiàn)為心臟特異性標志物肌鈣蛋白Ⅰ的升高和心電圖的改變，心電圖改變可表現(xiàn)為ST升高、ST降低、病理性Q波或T波改變；Kounis綜合征又稱為與過敏相關的ST段抬高性急性冠脈綜合征，分為兩種類型：1型和2型。其中1型僅表現(xiàn)為冠狀動脈痙攣，2型則表現(xiàn)為斑塊破裂和心肌梗死[12]；室上性心律失常、心室異位、交界性心律和右束支傳導阻滯等心律失常在臨床較為常見，且病程可較長，例如在蜂毒成分中的去甲腎上腺素和多巴胺等刺激物的作用逐漸消退后，心動過緩、心搏停止和PR間期延長等仍可持續(xù)較長的時間。蜂毒成分可延長心臟各部分的動作電位時限、QT間期時間，延長復極過程，導致心率減慢；增強心肌異位節(jié)律點的興奮性，也是引發(fā)心律失常的原因之一[13]。蜂毒肽可影響橫紋肌細胞膜、膜通道及其能量供應，抑制心肌線粒體ATP酶活性[14]，導致心肌損傷，中性粒細胞大量聚集和黏附，釋放氧自由基、蛋白酶和炎性細胞因子，進一步增加中性粒細胞向受損心肌的滲透，誘發(fā)心肌炎性反應，加重心肌的損傷。

2.3 消化系統(tǒng) 肝臟功能損傷是消化系統(tǒng)最常見的損害，臨床上主要表現(xiàn)為黃疸、肝區(qū)腫大、脹痛，檢驗結果可表現(xiàn)為血白細胞急劇升高，引起膽紅素、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶升高[15]。研究結果顯示，蜂毒毒素劑量越大的患者其肝酶及膽紅素的水平越高，提示患者的肝臟損傷程度隨著毒素劑量的增加而加重[16]。病情嚴重的患者可進展為肝性昏迷或急性肝衰竭。蜂毒所致的肝功能損傷，可能機制為：(1)肝臟細胞色素p450酶系：代謝產生親電子基、氧自由基等毒性產物導致肝臟或其他臟器的直接損傷；(2)選擇性地干擾肝細胞的代謝，或破壞肝細胞功能或結構的完整性導致肝臟的間接損傷[17]；(3)蜂毒及代謝產物，在體內產生大量特異性抗體，產生抗原抗體免疫復合物，大量沉積在肝細胞的血竇面，在中性粒細胞、血小板、它免疫細胞的參與下，激活補體，導致大量肝細胞破壞、出血性壞死等原發(fā)性損傷。肝內屏障受損，腸源性內毒素和細菌可由受損屏障侵入體循環(huán)導致嚴重感染，出現(xiàn)膿毒血癥及過敏性休克，也可侵入腹腔導致腹膜炎。蜂毒可增強胃腸道蠕動、導致腸道平滑肌痙攣、胃腸道血管擴張出血，出現(xiàn)惡心嘔吐、腹脹腹瀉等癥狀，嚴重者也可出現(xiàn)嘔血、血便、黃疸等臨床癥狀。另外，有研究表明蜂蜇傷患者血淀粉酶(blood amylase，AMY)的水平可能是反映患者病情輕重及預測預后的一個重要生物學指標，在蜂蜇傷患者血液中AMY 水平明顯升高，且與蜂蜇傷嚴重程度有關，蜂蜇傷程度越重，升高越明顯，AMY 水平越高患者病死率越高，AMY≥400 U/L時，病死率明顯升高[18]。

2.4 呼吸系統(tǒng) 蜂蟄傷后可表現(xiàn)為胸悶、氣促、不同程度的喘息、呼吸困難等呼吸系統(tǒng)癥狀。在螫傷后早期可因疼痛、過敏性休克導致反射性呼吸頻率增快，蜂毒可導致喉頭水腫、氣管痙攣等，繼而出現(xiàn)呼吸困難、急性肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。

2.5 神經系統(tǒng) 蜂毒作用于神經系統(tǒng)可出現(xiàn)頭暈、頭痛、譫妄、意識障礙等表現(xiàn)，也可誘發(fā)腦炎、腦血管意外。蜂毒可阻滯大腦的網(wǎng)狀組織，影響大腦皮層的生物電活性，選擇性阻滯N 膽堿受體，從而影響中樞神經系統(tǒng)中突觸內興奮的傳導。蜂毒還可對周圍神經沖動的傳導產生抑制作用；蜂毒中的非磷脂蛋白可以引起腦炎的發(fā)生。神經系統(tǒng)磷脂膜可在磷脂酶A的作用下釋放磷脂堿基蛋白及其他抗原，引起免疫反應的發(fā)生，導致腦組織損傷[3]。蜂毒中的組胺、白三烯及促凝血素等血管活性物質、炎性物質、血栓形成肽、胺類物質可引起血管收縮、血小板聚集、血栓形成[19]，導致缺血性腦血管病[20]。

2.6 血液系統(tǒng) 血液系統(tǒng)的損傷主要表現(xiàn)為凝血功能異常和彌漫性血管內凝血(diffuse intravascular coagulation，DIC)，蜂毒具有極強的溶血作用，明顯的延長血液凝固時間，研究表明，蜂毒稀釋至1/10 000時，才會消失其溶血作用[21-22]。蜂毒肽和磷脂酶是蜂毒中的主要溶血成分，蜂毒肽的凝血作用最強。其凝血作用機制是膠體滲出性溶血，蜂毒肽對磷脂酶A2有協(xié)同作用，使細胞膜的脂質雙分子層形成小孔，增強了紅細胞通透性,滲出大量膠體到胞外，導致胞內滲透壓降低，紅細胞破裂。磷脂酶A2作為“間接的溶血毒素”，與蜂毒肽協(xié)同發(fā)揮作用，導致凝血，磷脂酶A2以分裂磷脂不飽和脂肪酸的方式，將血液中的卵磷脂轉變?yōu)槿苎字?，促進紅細胞溶解。兩者的協(xié)同作用除了作用于紅細胞之外,對肥大細胞、游離的細胞膜及血小板也有一定的溶解作用。研究證明，蜂毒還可引起外周血白細胞的明顯升高，嚴重者可誘發(fā)急性非淋巴細胞白血病[23]。

3 MODS的治療

蜂蟄傷治療需做到集束化和個體化，不同階段的蜂蟄傷的治療重點不同，因此，早期評估蜂蟄傷的嚴重程度是治療的關鍵。進入多器官功能衰竭期后，治療重點應放在損傷器官的系統(tǒng)監(jiān)測和積極處理，密切監(jiān)測各項生化指標的變化趨勢及影像學檢查的動態(tài)復查，強化液體管理、器官功能的管理，維持內環(huán)境的平衡，行器官保護及器官功能替代治療。

3.1 激素的使用 蜂蜇傷后，患者可迅速出現(xiàn)全身的過敏及中毒的癥狀，早期應用糖皮質激素可對機體的抗原抗體反應產生抑制作用，預防和治療全身炎癥反應綜合征，從而減輕全身中毒癥狀或變態(tài)反應[24]，還可抑制橫紋肌溶解，抑制溶血反應。糖皮質激素作為蜂螫傷的常規(guī)治療方案，其達到最佳治療效果的劑量、有效性、安全性尚未有統(tǒng)一詳盡的標準。激素的使用強調分層次及個體化，重度螫傷者早期可考慮激素沖擊治療。當患者溶血和橫紋肌溶解癥狀減輕和實驗室檢查指標下降，包括尿液顏色變淺，總膽紅素、非結合膽紅素、磷酸肌酸激酶連續(xù)3 d 下降超過最高值的一半，或全身過敏反應消失可考慮減少激素的計量。當達到減量指征，每3 d 減量一半，減量至40 mg 后維持2～3 d。

3.2 血液凈化 血液凈化在蜂蜇傷患者尤其是危重患者的救治中發(fā)揮著重要的作用，同時具有臟器替代功能及支持功能，對患者的預后有明顯的改善作用[25]。血液凈化治療是目前處理蜂毒所致MODS 的重要方式。常見的血液凈化方式為腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)、血液灌流(hemoperfusion，HP)、血漿置換(plasma exchange，PE)等。其中RRT 的基本模式包括血液透析(hemodialysis，HD)、血液濾過(hemofiltration，HF)、血液透析濾過(hemodiafiltration，HDF)。連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)是所有連續(xù)、緩慢清除水分和溶質治療方式的總稱。重癥患者在螫傷后8～12 h內應考慮進行血液凈化治療，危及生命時則應立即進行，并根據(jù)患者的病情選擇合適的治療方案：

3.2.1 HP 將患者的血液從體內引出進行體外循環(huán)，通過體外循環(huán)灌流器中吸附劑的吸附作用吸附毒物、藥物以及代謝產物，達到血液凈化的治療目的。常見的吸附材料有活性炭、樹脂，灌流器可吸附與血漿蛋白結合的毒素，同時可吸附炎癥介質和細胞因子，改善機體的炎癥反應。HP多用于早期蜂蟄傷毒素的清除，出現(xiàn)MODS時需要聯(lián)合血液凈化治療。并與其他血液凈化方式結合形成不同的雜合式血液凈化療法。

3.2.2 PE 主要清除血液中大分子物質，將患者血液經血泵引出，通過離心或血漿分離器分離出血漿和細胞成分，對致病血漿或致病因子產生祛除作用，補充等量新鮮血漿或白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子等血漿替代品。PE主要清除蛋白結合率＞90%的大分子物質[26]，尤其是出現(xiàn)血管內溶血時。

3.2.3 CRRT CRRT 目前已成為各種危重病救治中的重要支持及替代治療，穩(wěn)定機體血流動力學，有效清除中、小分子物質，消除組織水腫，置換液補充個體化，適用于治療MODS，尤其是血流動力學不穩(wěn)定的患者出現(xiàn)嚴重的內環(huán)境紊亂、急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)的患者合并急性肺水腫[27]。對于嚴重的內環(huán)境紊亂，首選CRRT平衡內環(huán)境，然后根據(jù)病情及治療條件選擇進行PE 或HP 或其他血液凈化方式。

3.2.4 HD 通過彌散、超濾和對流的原理清除血液中多余的水分和中、小分子毒素，糾正體內電解質及酸堿平衡紊亂，對ARF但生命體征相對穩(wěn)定需要間斷透析的患者有較好的效果。

通常單一模式不能完全改善重癥患者的病情，根據(jù)患者的病情、不同凈化方式的特點，選擇不同的組合方式，以達到更好地血液凈化的作用，使機體內環(huán)境穩(wěn)定，支持及保護臟器功能[28]。

3.3 免疫治療 免疫治療在膜翅目毒液的治療中得到了廣泛的應用，被認為是大多數(shù)膜翅目毒液過敏患者的有效治療方法之一。有研究表明，對于有局部反應的患者或者輕微全身反應的兒童，在反復反應或高風險再接觸的情況下需要使用免疫治療[29]。蜂毒免疫治療的本質是對蜂毒的脫敏治療，可以減輕患者早期的過敏反應，對蜂毒產生主動免疫，防止二次暴露于蜂毒毒液后出現(xiàn)更嚴重的過敏反應，是對有蜂螫傷過敏史的患者最為有效的預防方法，蜂毒的免疫治療主要針對對蜂毒過敏的人群。研究表明，對曾經發(fā)生過蜂毒嚴重過敏的患者，免疫治療可能會減少再次蜂蟄傷后過敏導致的死亡率[30-31]。

4 結論

蜂毒成分多樣，對機體產生過敏反應或血管內溶血、橫紋肌溶解、肝腎損傷、肺損傷、心臟損傷、神經系統(tǒng)損傷等直接毒性作用，嚴重者可出現(xiàn)MODS，病死率較高。蜂螫傷患者的預后取決于螫傷的數(shù)量、螫傷后是否得到及時處理以及既往是否有嚴重的基礎疾病。大部分重度患者經積極治療后預后良好，少部分患者預后差。MODS 是造成死亡的重要原因之一，因此在臨床急救中應迅速評估患者呼吸、循環(huán)及意識狀況、評估全身過敏反應程度、評估臟器功能受累情況、獲取詳細的病史，對蜂蟄傷患者病情進行準確判斷、積極行各臟器功能替代及支持治療，及時與患者及家屬溝通病情，增加其對蜂蜇傷的嚴重性和危險性的認知，可有效防止醫(yī)療糾紛的發(fā)生，也可使患者獲得更為積極有效的救治，從而改善患者的預后，降低病死率。