語言功能區(qū)定位技術(shù)及其在神經(jīng)外科中的應(yīng)用

徐秦嵐 強峻 劉獻增

語言是人類特有的高級認知功能，與運動、感覺和視覺功能不同，語言功能區(qū)的分布范圍相對廣泛，且有較大的個體差異性。顱內(nèi)腫瘤切除術(shù)、癲外科手術(shù)的最終目的是最大程度安全切除病灶，同時盡可能保留神經(jīng)功能，包括運動功能、感覺功能，特別是語言功能的保留尤為重要。若顱內(nèi)占位性病變或致灶等毗鄰語言功能區(qū)，則有可能造成語言功能區(qū)轉(zhuǎn)移或移位［1］。因此，術(shù)前和術(shù)中語言功能區(qū)定位對手術(shù)具有關(guān)鍵性的指導意義。其定位方法分為侵襲性和非侵襲性，侵襲性定位方法包括術(shù)中直接電刺激（DES）和Wada試驗；非侵襲性定位方法包括fMRI、DTI、腦磁圖（MEG）和導航經(jīng)顱磁刺激（nTMS）等。本文擬對語言功能區(qū)的定位方法進行綜述，并比較各種方法的優(yōu)缺點。

一、直接電刺激

1950 年，Penfield 和 Rasmussen［2］率先在喚醒手術(shù)中定位語言功能區(qū)，認為其位于感覺和運動功能區(qū)的相鄰區(qū)域。1979 年，Ojemann［3］對 10 例難治性癲患者施行外科手術(shù)治療時采用術(shù)中直接電刺激定位語言功能區(qū)，至此才發(fā)現(xiàn)語言功能區(qū)是包含外側(cè)裂周皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)的較大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。后續(xù)研究通過該項定位技術(shù)逐漸發(fā)現(xiàn)語言功能區(qū)存在明顯的個體差異，并非固定的解剖區(qū)域［4］。目前，直接電刺激業(yè)已成為腫瘤切除術(shù)中定位運動和語言功能區(qū)的“金標準”［4］，但其作用機制仍存爭議，其中以電刺激短暫性作用于局部較小皮質(zhì)或軸突區(qū)域理論較具代表性［5］。Logothetis等［6］經(jīng)動物實驗發(fā)現(xiàn)，當重復(fù)電刺激頻率＜200 Hz時，中樞α?氨基丁酸（GABA）相關(guān)抑制性突觸則可阻止刺激向下一個突觸傳遞。由此可見，直接電刺激通過抑制傳導通路檢測大腦關(guān)鍵功能和結(jié)構(gòu)，包括白質(zhì)纖維束和局部腦網(wǎng)絡(luò)。術(shù)中直接電刺激可實時定位相應(yīng)皮質(zhì)功能區(qū)，如運功、感覺、記憶和語言功能區(qū)，以及確定手術(shù)切除邊界，而且電刺激部位的腦組織無炎癥改變及其他損害，隨訪期間亦無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，是一種安全、可信度較高的定位手段［7］。De Witt Hamer等［8］經(jīng)檢索共獲得90篇文獻計8091例膠質(zhì)瘤病例，分析結(jié)果顯示，術(shù)中行直接電刺激者術(shù)后中遠期嚴重神經(jīng)功能缺損發(fā)生率約為3.41%（110/3230），未應(yīng)用者為 8.32%（144/1731）。此外，直接電刺激還可用于高級認知域的定位，如忽視、感性認識、音樂、計算力、記憶力和特定類別命名等［9］。

直接電刺激包括兩種刺激模式：（1）傳統(tǒng)Penfield模式，為雙極電極刺激，其刺激電極直徑為1 mm、間距5 mm，刺激波形為雙相方波脈沖，脈沖波寬0.30 ms，刺激頻率50～60 Hz、強度1～20 mA、每次遞增0.50～1.00 mA，刺激持續(xù)2～5 s。（2）單極高頻串刺激［9?10］，為單極電極刺激，參考電極置于術(shù)區(qū)切口處；刺激皮質(zhì)時刺激電極為正相、刺激皮質(zhì)下時為負相，刺激頻率為250或500 Hz，刺激脈沖為5～8個串刺激，刺激強度1～20 mA。無論采取何種刺激模式，均需連續(xù)記錄皮質(zhì)腦電圖（ECoG），采樣頻率為2048 Hz、帶通0.001～1500 Hz，監(jiān)測臨床下腦電發(fā)作和后放電，刺激強度取決于是否誘發(fā)腦電發(fā)作或后放電，以誘發(fā)腦電發(fā)作或后放電為最大刺激強度［9?10］。定位語言功能區(qū)時，通常采用傳統(tǒng)Penfield模式，需行術(shù)中喚醒，囑患者自數(shù)字1開始順序數(shù)數(shù)，若出現(xiàn)停頓或延遲、構(gòu)音障礙、錯語、新語、贅語等語言障礙，該皮質(zhì)區(qū)即被定位為語言功能區(qū)。術(shù)中實施語言功能監(jiān)測時，患者須神志清楚，配合完成語言任務(wù)，如命名、重復(fù)、計數(shù)、詞語流暢性測驗（VFT）等，如果3次刺激中至少2次出現(xiàn)短暫性語言障礙且不伴肢體活動、癲發(fā)作，刺激停止后語言功能即恢復(fù)正常，提示該刺激點為語言處理的關(guān)鍵區(qū)域，手術(shù)切除時應(yīng)保留該區(qū)域及周圍1 cm范圍內(nèi)的腦組織［10?11］。運動功能區(qū)的定位采取單極高頻串刺激，皮下針電極置于需監(jiān)測的相應(yīng)肌肉處，借助多通道術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測記錄肌電活動，根據(jù)是否出現(xiàn)運動誘發(fā)電位（MEP）判斷該皮質(zhì)是否為運動功能區(qū)。術(shù)中監(jiān)測語言或運動功能時，若皮質(zhì)腦電圖出現(xiàn)后放電應(yīng)停止電刺激；若出現(xiàn)頭面部或肢體抽搐，應(yīng)及時用冰鹽水沖洗術(shù)區(qū)。對皮質(zhì)下白質(zhì)纖維束的監(jiān)測采取同樣的定位參數(shù)和方法。術(shù)中喚醒聯(lián)合直接電刺激對術(shù)后語言功能的保留具有積極作用，雖然術(shù)后可能出現(xiàn)短暫性語言障礙，但大部分患者可于3個月內(nèi)恢復(fù)正常，永久性語言障礙者較為少見［8］。Mandonnet等［12］認為，正弦波電刺激可引起細胞膜的適應(yīng)性調(diào)整，導致所需的刺激電流增大，易出現(xiàn)假陽性結(jié)果或誘發(fā)癲；而雙相方波可減少細胞膜電流負荷，避免因電離水解和加熱局部腦脊液導致的神經(jīng)細胞損害，因此建議采用雙相方波，以減少神經(jīng)細胞損害。為了避免電刺激過程中誘發(fā)癲持續(xù)狀態(tài)（SE），應(yīng)避免應(yīng)用刺激頻率過高、刺激時間過長、刺激電流過大、出現(xiàn)后放電和連續(xù)的誘發(fā)語言障礙的刺激［9］。

直接電刺激具有無假陰性結(jié)果、敏感性和準確性較高的優(yōu)點，相較于功能性檢查如fMRI，可辨別關(guān)鍵語言功能區(qū)和輔助語言功能區(qū)［13］，并可明確非侵襲性檢查的定位準確度［12］；此外，直接電刺激還可定位皮質(zhì)下語言傳導通路。不足之處為：（1）敏感性較高但特異性尚有爭議，患者配合度、疲勞感、局灶性癲發(fā)作、電刺激經(jīng)髓鞘傳播而影響范圍擴大等均可造成假陽性結(jié)果［12］。（2）在空間和時間上均存在限制，空間上僅局限于局部定位，無法行全腦或?qū)?cè)大腦半球定位；時間上僅限于術(shù)中實施，檢查時間較短。（3）依賴患者配合方能完成語言任務(wù)，故定位效果受患者配合度的影響。（4）需神經(jīng)外科、神經(jīng)電生理科和麻醉科等多學科合作。（5）目前尚無統(tǒng)一、標準的語言功能評價方法確定語言功能區(qū)的定位。

二、Wada試驗

Wada試驗通常用于語言和記憶功能優(yōu)勢側(cè)的定位，主要用于大腦半球切除術(shù)、顳葉切除術(shù)和致灶切除術(shù)前對患者術(shù)后語言和記憶障礙發(fā)生風險的評估。Wada試驗最早由Juhn Atsushi Wada于1949年引入臨床，至19世紀90年代，全球約95%的癲中心開始采用Wada試驗進行術(shù)前語言和記憶功能優(yōu)勢側(cè)的定位［14］。該項試驗主要包括四個方面，即腦電圖、DSA、異戊巴比妥或異丙酚頸內(nèi)動脈彈丸式注射，以及語言、記憶功能和肌力測定。術(shù)前置入記錄電極，先測試手術(shù)側(cè)大腦半球語言功能和對側(cè)記憶功能，評估患者基線理解力、語言功能，而后再行復(fù)雜的圖片測試，直至腦電圖恢復(fù)至基線水平，以此判斷異戊巴比妥或異丙酚的藥物作用是否消失，45 min后再行對側(cè)大腦半球Wada試驗，步驟同上［15］。

Wada試驗作為一項侵襲性檢查技術(shù)，最大的缺點是并發(fā)癥較多。根據(jù)Loddenkemper等［16］報告，Wada試驗的并發(fā)癥發(fā)生率約為10.93%（74/677），包括腦病、癲發(fā)作、缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、穿刺部位出血等，其中永久性神經(jīng)功能損害占 0.59%（4/677）。其他缺點還包括：（1）測試時間較短，需在藥物起效的3～5 min內(nèi)完成測試，無法進行重復(fù)驗證，結(jié)果的可信度有待增強。（2）大腦半球功能抑制程度、患者配合度等均可影響測試結(jié)果。（3）腦血管解剖結(jié)構(gòu)變異可導致無法試驗或結(jié)果偏差。（4）無法區(qū)分口頭語言與非口頭語言的優(yōu)勢側(cè)。（5）無法檢測整個語言傳導環(huán)路［17］。一方面，Wada試驗的侵襲性限制了其在臨床的應(yīng)用，另一方面，非侵襲性檢查技術(shù)如fMRI等的出現(xiàn)也使其在術(shù)前語言功能評估中的應(yīng)用明顯減少［18］，但Wada試驗仍是術(shù)前判斷語言功能優(yōu)勢側(cè)的“金標準”，是非侵襲性檢查技術(shù)無法取代的［19］。

三、功能影像學

1.fMRI 是一種非侵襲性的腦功能評估手段，操作簡便，執(zhí)行認知、語言和運動任務(wù)時，相應(yīng)功能區(qū)神經(jīng)元被激活、血流和血氧水平改變，通過記錄這種變化信號明確相應(yīng)功能區(qū)［20］。目前，fMRI在臨床應(yīng)用廣泛，常用于顱內(nèi)腫瘤的術(shù)前功能區(qū)定位，旨在縮小手術(shù)切除范圍、預(yù)測危險因素和減少術(shù)中功能區(qū)定位和手術(shù)時間［21］。fMRI定位語言功能區(qū)與Wada試驗具有高度一致性，Meta分析顯示二者一致性可達81%，尤其當優(yōu)勢側(cè)位于左側(cè)大腦半球時其準確度高達94%［22］。一項針對fMRI與直接電刺激的對比分析表明，fMRI定位語言功能區(qū)的靈敏度為59% ～100%、特異度0～97%［1］。然而，不同的語言任務(wù)，以及不同的MRI設(shè)備、軟件、分析模式和計算方法，對術(shù)前語言功能區(qū)定位的敏感性和特異性存在明顯差異［20］。其不足之處為：（1）無法明確皮質(zhì)下語言功能區(qū)活動。（2）無法區(qū)分關(guān)鍵語言功能區(qū)與調(diào)節(jié)性語言功能區(qū)［12］。（3）腫瘤及其周圍腦組織因水腫、靜脈回流障礙、神經(jīng)元損害等導致的血流動力學改變，可影響 fMRI信號［19］。（4）存在運動相關(guān)偽差，例如心跳、呼吸引起的運動、頭部移動等［23］。（5）受語言任務(wù)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、患者自身語言功能和配合度等因素的影響。

2.DTI 腦組織中水分子趨向沿白質(zhì)纖維束擴散，DTI通過檢測水分子擴散方向以顯示白質(zhì)纖維束，適用于追蹤皮質(zhì)下語言通路，如上縱束、下額枕束、鉤束、下縱束等，可鑒別正常腦白質(zhì)、腫脹腦組織與腫瘤的界限，也可明確是否發(fā)生纖維移位、破壞或被腫瘤浸潤［21］，對開展術(shù)中皮質(zhì)下直接電刺激技術(shù)、預(yù)測手術(shù)風險有一定指導意義。對左側(cè)大腦半球外側(cè)裂周腫瘤患者手術(shù)前后的DTI研究顯示，術(shù)后短暫性失語患者語言相關(guān)纖維束數(shù)目減少［24］，該項檢查技術(shù)與術(shù)中直接電刺激定位語言功能區(qū)的一致性高達81%［25］。DTI的主要缺點源自其成像原理，顱內(nèi)病變?nèi)缒[瘤等可影響水分子的擴散特性，從而影響成像，其與fMRI的缺點相同，不同MRI設(shè)備、軟件、分析模式和計算方法可導致成像差異。但DTI若與fMRI聯(lián)合應(yīng)用，則不僅能夠定位皮質(zhì)語言功能區(qū)，而且可確定與語言功能相關(guān)的皮質(zhì)下白質(zhì)纖維束的走行，使術(shù)前語言功能區(qū)的定位更加精準。

四、腦磁圖

腦磁圖可通過檢測神經(jīng)元興奮產(chǎn)生的生物電流磁場直接反映大腦皮質(zhì)興奮性，如自發(fā)性或誘發(fā)的神經(jīng)元電活動，目前主要用于中央溝、初級聽覺皮質(zhì)和視覺皮質(zhì)、語言功能優(yōu)勢側(cè)和運動皮質(zhì)的定位［20］。該項電生理學技術(shù)定位運動皮質(zhì)的可信度較高，但有關(guān)其定位語言皮質(zhì)的研究較少。據(jù)Tarapore等［26］觀察，在判斷生成動詞和物體命名語言任務(wù)時，腦磁圖與直接電刺激的定位一致性為2/12例、與導航經(jīng)顱磁刺激的定位一致性為5/12例。腦磁圖亦可用于癲患兒語言功能區(qū)的定位，例如執(zhí)行語言任務(wù)時可于額顳葉檢測到β振蕩衰減；用于定位語言優(yōu)勢側(cè)，腦磁圖與直接電刺激、fMRI等的一致性高達89%［27］。盡管腦磁圖的精確性較低，但其對語言功能優(yōu)勢側(cè)的分析更為全面，也適用于預(yù)測語言功能區(qū)膠質(zhì)瘤切除術(shù)患者的預(yù)后［28］。與腦電圖相比，腦磁圖則具有更強的空間分辨力（2～3 mm）［29］，且信號不受頭皮、顱骨、硬腦膜以及其他中間組織的影響，也不會因肌肉或眼動而產(chǎn)生偽跡。腦磁圖的信噪比（SNR）較高，但易受周圍環(huán)境（如地球磁場）雜散磁場的影響，檢查費用較高、經(jīng)濟效益較差，因此有關(guān)術(shù)前語言功能區(qū)定位的數(shù)據(jù)相對較少。

五、導航經(jīng)顱磁刺激

經(jīng)顱磁刺激（TMS）的原理是將置于頭皮的線圈通電后產(chǎn)生磁場，在大腦皮質(zhì)區(qū)域形成電場，從而誘發(fā)神經(jīng)元興奮或抑制。導航經(jīng)顱磁刺激是將經(jīng)顱磁刺激與導航系統(tǒng)進行整合，通過精確的皮質(zhì)刺激或抑制以定位皮質(zhì)功能區(qū)。單脈沖經(jīng)顱磁刺激可刺激皮質(zhì)興奮，用于運動功能區(qū)的定位；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）則抑制皮質(zhì)興奮，用于語言功能區(qū)的定位。行經(jīng)顱磁刺激時，應(yīng)同時對雙側(cè)大腦半球進行運動和語言功能評估，先測定靜息運動閾值（rMT），定義為可引起運動誘發(fā)電位的最低刺激強度；語言功能區(qū)定位時設(shè)定刺激強度為靜息運動閾值的80%～120%、刺激頻率5～7 Hz，記錄患者基線物體命名情況，每張圖片展示700 ms、間隔2500～3000 ms，以及是否出現(xiàn)構(gòu)音障礙、失語、錯語等［30］。

與直接電刺激相比，導航經(jīng)顱磁刺激定位左側(cè)大腦半球腫瘤患者語言功能區(qū)的總靈敏度為90.2%、特異度23.8%，陽性預(yù)測值為35.6%、陰性預(yù)測值83.9%；定位Broca區(qū)的靈敏度100%、特異度13%，陽性預(yù)測值56.5%、陰性預(yù)測值100%［31］。導航經(jīng)顱磁刺激定位語言功能區(qū)的準確率與直接電刺激的一致性較高，高于fMRI［32］。因此，對于不宜行喚醒手術(shù)的患者，可聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激和DTI，準確定位語言功能區(qū)，用于指導手術(shù)［33］。

導航經(jīng)顱磁刺激檢查費用較低、操作簡便、精確性高，已越來越多的應(yīng)用于膠質(zhì)瘤患者術(shù)前語言功能區(qū)的定位。該項技術(shù)是唯一可于皮質(zhì)誘發(fā)出短暫性功能改變的非侵襲性檢查方法，對語言功能區(qū)的定位優(yōu)于fMRI和腦磁圖，雖不能完全替代術(shù)中直接電刺激，但可縮短術(shù)中喚醒刺激時間，對于無法行喚醒手術(shù)的患者可減少術(shù)后神經(jīng)功能缺損的發(fā)生風險。其缺點是，無法定位皮質(zhì)下白質(zhì)纖維束，空間分辨力較低，存在誘發(fā)癲的潛在風險［34］。

綜上所述，侵襲性定位方法仍是語言功能區(qū)定位的“金標準”；在非侵襲性定位方法中，導航經(jīng)顱磁刺激定位語言功能區(qū)的敏感性較高，雖然其他檢查技術(shù)的敏感性和特異性仍有待提高，但操作簡便、檢查費用低、并發(fā)癥少、患者易于接受等優(yōu)點亦在術(shù)前語言功能評估中占據(jù)一席地位。多模態(tài)功能評估可以提高術(shù)前語言功能區(qū)定位的準確性，在某些特定情況下可替代侵襲性定位方法，是未來語言功能評估的發(fā)展方向。

利益沖突 無