神經(jīng)電生理監(jiān)測技術(shù)在慢性意識障礙中的應(yīng)用

莊禹童 陳凱天 楊藝 何江弘

慢性意識障礙（pDOC）系指各種嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷（TBI）后覺醒而未清醒并超過28天的狀態(tài)，包括植物狀態(tài)（VS）和微意識狀態(tài)（MCS）兩個意識層次，其中，微意識狀態(tài)又進(jìn)一步分為MCS-和MCS+，MCS-系指臨床出現(xiàn)視物追蹤、痛覺定位、方向性自主運動，但無法完成遵囑活動；MCS+系指臨床出現(xiàn)眼動、睜閉眼或肢體穩(wěn)定的遵囑活動，但仍無法完成與外界的功能性交流或無法有目的地使用物品［1］。精準(zhǔn)評估意識狀態(tài)和準(zhǔn)確預(yù)測預(yù)后對診療策略的制定至關(guān)重要。盡管臨床已廣泛采用昏迷恢復(fù)量表?修訂版（CRS?R）進(jìn)行規(guī)范評估，但受患者意識波動、運動障礙和評估者經(jīng)驗的影響，誤診率高達(dá)40%。fMRI研究顯示，意識障礙患者存在不同程度的隱匿意識，并可根據(jù)fMRI進(jìn)行意識水平分級［2］，但由于個體間的高度異質(zhì)性，基于fMRI的個體化診斷的臨床轉(zhuǎn)化尚存一定問題。fMRI因檢測時間長、價格昂貴、無法長程采集等缺陷，給意識評估帶來一定困難。而神經(jīng)電生理監(jiān)測技術(shù)具有成本低、無創(chuàng)性、可反復(fù)性、可連續(xù)監(jiān)測和評估意識波動等優(yōu)點。近年來，經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合腦電圖（TMS?EEG）、誘發(fā)電位（EPs）等在檢測技術(shù)和分析算法上均有長足進(jìn)步，為揭示意識障礙患者意識活動、提高診斷準(zhǔn)確性提供了有力幫助。本文擬就神經(jīng)電生理監(jiān)測技術(shù)在慢性意識障礙中的應(yīng)用現(xiàn)狀和進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、腦電圖

1.常規(guī)腦電圖 腦電圖以節(jié)律波的形式記錄腦電活動，其波形、頻率和波幅隨意識狀態(tài)而變化，廣泛應(yīng)用于意識障礙的診斷，可作為行為學(xué)量表證據(jù)不充分時的輔助診斷工具。（1）覺醒狀態(tài)下腦電圖：Estraneo等［3］發(fā)現(xiàn)，慢性意識障礙患者均表現(xiàn)出異常腦電活動，腦電圖低電壓的陽性檢出率較高，其診斷植物狀態(tài)的靈敏度達(dá)100%、特異度僅38%。腦電活動特征同時也是可靠的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，Hofmeijer等［4］的研究顯示，意識障礙患者心肺復(fù)蘇后24小時的腦電圖呈現(xiàn)等電位、低電壓或具有相同爆發(fā)波的爆發(fā)性抑制是預(yù)后不良的可靠預(yù)測因素，特異度達(dá)100%；而心肺復(fù)蘇后12小時腦電圖表現(xiàn)為彌散性慢波或正常腦電圖則提示預(yù)后良好，特異度為95%。腦電圖可見樣放電亦是病情嚴(yán)重和預(yù)后不良的特征性表現(xiàn)，但Pascarella等［5］認(rèn)為其對植物狀態(tài)與微意識狀態(tài)無鑒別診斷價值，且與遠(yuǎn)期不良預(yù)后和病死率無關(guān)聯(lián)性。腦電圖分級可以更精準(zhǔn)地辨別患者是否存有意識，目前臨床常用的腦電圖分級標(biāo)準(zhǔn)有Synek和Young分級。Ross Sebastiano等［6］的研究顯示，植物狀態(tài)與微意識狀態(tài)患者Synek分級評分有顯著差異，提示Synek分級對意識障礙患者的意識水平分級具有較高價值，Synek分級4級［爆發(fā)性抑制、α昏迷、θ昏迷、低電壓（＜20 μV）］診斷植物狀態(tài)的靈敏度為41.2%、特異度為91.2%，但該分級標(biāo)準(zhǔn)無法預(yù)測預(yù)后。Cavinato等［7］和Estraneo等［8］均認(rèn)為，常規(guī)腦電圖Synek分級對意識恢復(fù)和良好預(yù)后并無預(yù)測價值。1997年，Young等［9］在常規(guī)腦電圖Synek分級的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)，提出一種新的分級標(biāo)準(zhǔn)——Young分級。但這兩種分級標(biāo)準(zhǔn)并不能對臨床有重要意義的慢波進(jìn)行系統(tǒng)區(qū)分，故無法有效評估意識障礙。而且，2018和2020年發(fā)布的美國和歐洲意識障礙指南均未采用這兩項分級標(biāo)準(zhǔn)［2，10］。2014 年，F(xiàn)orgacs等［11］提出腦電圖 4 級分級法，即正常、輕度、中度和重度異常腦電圖，并發(fā)現(xiàn)覺醒狀態(tài)下背景節(jié)律正?；騼H輕度異常，其診斷微意識狀態(tài)的靈敏度為67%、特異度為75%；重度異常腦電圖對應(yīng)極低的CRS?R評分和腦代謝水平，提示存在高級認(rèn)知功能障礙。Casarotto等［12］的研究顯示，微意識狀態(tài)患者均存在異常腦電活動，重度占18.4%、中度占44.7%、輕度占36.9%，其中重度異常腦電圖診斷植物狀態(tài)的靈敏度為60%、特異度為82%。（2）睡眠腦電圖：腦電圖睡眠樣活動提示意識障礙患者可能殘留較高的意識水平。Forgacs等［11］發(fā)現(xiàn)，睡眠狀態(tài)下腦電圖呈現(xiàn)頂尖波或睡眠紡錘波的意識障礙患者CRS?R評分較高，表明睡眠紡錘波的存在提示意識障礙患者殘留較高的意識水平，可能是由于睡眠紡錘波的產(chǎn)生依賴于維持意識的丘腦網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)或丘腦皮質(zhì)環(huán)路功能和結(jié)構(gòu)的完整性。Malinowska等［13］認(rèn)為，與植物狀態(tài)患者相比，微意識狀態(tài)或閉鎖綜合征患者更易出現(xiàn)腦電圖睡眠樣活動，如睡眠紡錘波（P=0.01）、δ慢波活動（P=0.035）、睡眠?覺醒周期中淺睡眠與深睡眠交替出現(xiàn)（P＜0.001）。因此，腦電圖睡眠樣活動可資鑒別微意識狀態(tài)與植物狀態(tài)。Wielek等［14］的研究顯示，微意識狀態(tài)患者腦電活動存在系統(tǒng)性晝夜變化；而植物狀態(tài)患者日間與夜間平均信號復(fù)雜度僅有很小的差異，提示其腦電活動的系統(tǒng)性晝夜變化嚴(yán)重?fù)p害。因此，腦電圖系統(tǒng)性晝夜變化也可提示意識水平。由此可見，腦電圖在覺醒或睡眠狀態(tài)下呈現(xiàn)的特征性表現(xiàn)對微意識狀態(tài)與植物狀態(tài)有鑒別診斷意義；此外，腦電圖還是一項預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，其異?；顒映Ｅc不良預(yù)后相關(guān)。但是其診斷和預(yù)后預(yù)測價值受低敏感性、低空間分辨力、易受干擾等缺點所限制。

2.腦電反應(yīng)性 腦電圖觀察到的腦對外界刺激的反應(yīng)，稱為腦電反應(yīng)性。Estraneo等［3］的研究顯示，植物狀態(tài)與MCS-患者對睜閉眼、聽覺和間歇光刺激的腦電反應(yīng)性存在顯著差異，對1種刺激有反應(yīng)，其診斷MCS-的靈敏度高達(dá)91%、特異度僅51%；對3種刺激均有反應(yīng)，其診斷MCS-的靈敏度為45%、特異度增至92%。因此建議，臨床鑒別診斷微意識狀態(tài)與植物狀態(tài)時，先采用高敏感性的單一刺激，再采用高特異性的聯(lián)合刺激。異常腦電圖聯(lián)合腦電反應(yīng)性缺失鑒別診斷微意識狀態(tài)與植物狀態(tài)較單一異常腦電圖或腦電反應(yīng)性缺失具有更高的陽性檢出率和更低的誤診率。腦電反應(yīng)性不僅在意識評估方面具有重要作用，同樣對預(yù)后預(yù)測極具價值。2020年歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會（EAN）公布的《昏迷及其他意識障礙診斷指南》［10］肯定了對外界刺激的腦電反應(yīng)性的診斷與預(yù)后預(yù)測價值，提出清醒狀態(tài)下存在反應(yīng)性的枕葉來源的α節(jié)律最可能排除植物狀態(tài)和微意識狀態(tài)，并提示預(yù)后良好。Rossetti等［15］的研究顯示，早期腦電圖反應(yīng)性缺失是心臟驟?；颊叩蜏刂委熀箢A(yù)后不良的可靠預(yù)測指標(biāo)。由此可見，腦電反應(yīng)性不僅可以提示意識殘留，而且還可以聯(lián)合異常腦電圖更準(zhǔn)確地鑒別診斷微意識狀態(tài)與植物狀態(tài)，同時腦電圖反應(yīng)性還是一項可靠的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。

3.任務(wù)范式腦電圖 Cruse等［16］報告1例無明顯主動行為且經(jīng)重復(fù)評估仍診斷為植物狀態(tài)的顱腦創(chuàng)傷患者，腦電圖出現(xiàn)對外界指令可靠的遵囑反應(yīng)，這種現(xiàn)象被稱為認(rèn)知?運動分離（CMD）。Kondziella等［17］通過多個主動任務(wù)范式試驗發(fā)現(xiàn)，慢性意識障礙患者認(rèn)知?運動分離發(fā)生率約為14%。Claassen等［18］的研究顯示，約15%臨床判定為無反應(yīng)的慢性意識障礙患者存在與語言命令在時間上一致的大腦激活。由此可見，任務(wù)范式腦電圖較行為學(xué)檢查能夠更靈敏地發(fā)現(xiàn)細(xì)微的隱匿意識。Edlow等［19］的任務(wù)范式腦電圖研究顯示，急性顱腦創(chuàng)傷后意識障礙患者對語言或音樂刺激的反應(yīng)分別為80%和66.7%，而對任務(wù)命令僅為33.3%，但任務(wù)命令的特異度高達(dá)100%。因此建議，臨床先采用敏感性較高的語言刺激篩選意識水平較高的患者，再采用特異性較高的運動想象范式加以確診。在預(yù)測預(yù)后方面，Edlow等［19］的對比研究顯示，早期對運動命令無腦電反應(yīng)的慢性意識障礙患者與對運動命令有腦電圖反應(yīng)的患者隨訪6個月時擴(kuò)展Glasgow預(yù)后分級（GOS?E）評分無明顯差異。Claassen等［18］觀察104例意識障礙患者運動想象任務(wù)后的腦部激活情況（4例失訪），發(fā)現(xiàn)7/16例早期能夠完成任務(wù)想象的患者隨訪12個月時GOS?E評分 ≥ 4分（OR=5.4，95%CI：1.2～26），僅14.29%（12/84）的無腦部激活患者達(dá)到以上狀態(tài)。Spataro等［20］對植物狀態(tài)患者行基于觸覺刺激誘發(fā)P300的腦機(jī)接口檢驗，結(jié)果顯示，患者對刺激的判別準(zhǔn)確度（正確識別目標(biāo)刺激的次數(shù)/目標(biāo)刺激總數(shù)比值）與隨訪6個月時CRS?R評分呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.81，P=0.002）。由此可見，出現(xiàn)遵囑的腦電反應(yīng)可提示預(yù)后良好?？傊?，與任務(wù)范式fMRI相比，主動任務(wù)范式腦電圖更適用于意識障礙患者的意識評估［15］；此外，主動任務(wù)范式腦電圖還與遠(yuǎn)期良好預(yù)后相關(guān)，有助于意識障礙患者長期治療策略的制定。但是由于檢測條件或?qū)嶒灻钤O(shè)計的缺陷，任務(wù)范式腦電圖的陽性檢出率仍較低。

4.定量腦電圖 定量腦電圖（qEEG）通過統(tǒng)計和分析精確、客觀量化腦電活動，主要包括對時域和頻域的線性分析以及對不規(guī)則、復(fù)雜的自發(fā)性腦電活動的非線性分析，提煉出常規(guī)腦電圖無法獲得的重要信息，可作為慢性意識障礙患者意識評估的有效指標(biāo)，同時也是可靠的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。枕葉來源的α功率和α頻段的腦網(wǎng)絡(luò)連接性與意識水平密切相關(guān)，α功率既可鑒別診斷微意識狀態(tài)與植物狀態(tài)，亦可預(yù)測意識恢復(fù)。Lehembre等［21］的研究顯示，與植物狀態(tài)患者相比，微意識狀態(tài)患者的δ功率更小、α功率更大，表明微意識狀態(tài)患者存在更顯著的高頻腦電活動；他們還通過相干性虛部（IC）和相位延遲指數(shù)（PLI）檢測不同腦區(qū)之間的功能連接，結(jié)果顯示，與植物狀態(tài)患者相比，微意識狀態(tài)患者α頻段的雙側(cè)大腦半球之間連接性和θ頻段的額枕葉之間連接性更強(qiáng)（P＜0.05）。Babiloni等［22］采用低分辨力腦電磁斷層成像（LORETA）聯(lián)合腦電圖分析植物狀態(tài)患者各腦葉各頻段振幅，發(fā)現(xiàn)α節(jié)律功率越大、意識恢復(fù)的機(jī)會越大，是預(yù)測隨訪3個月時意識恢復(fù)的主要指標(biāo)。Sarà等［23］采用非線性指標(biāo)——近似熵（ApEn）診斷植物狀態(tài)，其診斷靈敏度為94.7%、特異度達(dá)100%，同時還發(fā)現(xiàn)ApEn≥0.8提示易恢復(fù)意識，因此，近似熵高敏感性、高特異性的診斷能力以及較強(qiáng)的預(yù)后預(yù)測能力使其成為可靠的量化指標(biāo)。Gosseries等［24］提出“時頻均衡譜熵（TBSE）”的概念，并認(rèn)為該項指標(biāo)在急性期無意識患者（昏迷或植物狀態(tài)）與有意識患者（微意識狀態(tài)）之間存在顯著差異，時頻均衡譜熵的截斷值為52，其區(qū)分無意識與有意識患者的靈敏度為89%、特異度為90%，受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）為0.9（95%CI：0.8～ 1.0）；但是該項指標(biāo)在慢性意識障礙患者中無顯著差異；這種診斷價值的差異性可能是由于腦皮質(zhì)功能重組，也可能是由于隨著時間的推移，肌肉痙攣程度增加致肌電圖出現(xiàn)偽影。腦電雙頻指數(shù)（BIS）常用于評估麻醉程度，亦可用于評估意識水平。Schnakers等［25］的研究顯示，腦電雙頻指數(shù)鑒別診斷植物狀態(tài)與微意識狀態(tài)的靈敏度和特異度均為75%，同時還發(fā)現(xiàn)發(fā)病1年后意識恢復(fù)的患者腦電雙頻指數(shù)較高，因此認(rèn)為，腦電雙頻指數(shù)是一項可靠的診斷與預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。盡管其診斷準(zhǔn)確性低于熵［24］，但其作為快速、簡便的檢測方法，可用于快速、重復(fù)的臨床評估。由此可見，定量腦電圖可以結(jié)合影像學(xué)，建立腦模型，定量分析不同來源的腦電信號，克服腦電圖自身低空間分辨力的缺點，提取更多的信息以增強(qiáng)腦電圖的診斷與預(yù)后預(yù)測能力，但是該方法分析復(fù)雜、需專門分析技術(shù)的缺點也限制了其臨床應(yīng)用。

二、誘發(fā)電位

1.外源性誘發(fā)電位 （1）體感誘發(fā)電位（SEP）：系臨床最常應(yīng)用的誘發(fā)電位之一，通過刺激上肢正中神經(jīng)誘發(fā)腦電活動。Hofmeijer等［4］對心肺復(fù)蘇后意識障礙患者隨訪6個月，發(fā)現(xiàn)發(fā)病后72小時體感誘發(fā)電位缺失是預(yù)后不良的早期預(yù)測指標(biāo)，特異度為100%、陰性預(yù)測值為39%。Zheng等［26］通過對顱腦創(chuàng)傷后慢性意識障礙患者進(jìn)行隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)體感誘發(fā)電位缺乏預(yù)測不良預(yù)后的準(zhǔn)確度為100%，即所有早期體感誘發(fā)電位缺失的患者均預(yù)后不良［Glasgow預(yù)后分級（GOS）評分1～3分］。由此可見，雙側(cè)體感誘發(fā)電位缺失可以反映出丘腦?皮質(zhì)感覺投射系統(tǒng)障礙，是遠(yuǎn)期預(yù)后不良的強(qiáng)有力預(yù)測因素，具有高特異性的特點。Estraneo等［8］對43例發(fā)病1個月的缺氧后植物狀態(tài)患者進(jìn)行為期2年的隨訪，結(jié)果顯示，體感誘發(fā)電位的存在預(yù)測良好預(yù)后的靈敏度為100%、特異度為79%，陽性預(yù)測值為56%、陰性預(yù)測值為100%，表明體感誘發(fā)電位的存在是其預(yù)后良好的預(yù)測因素。亦有研究呈相反結(jié)論，Cavinato等［7］對34例顱腦創(chuàng)傷后植物狀態(tài)患者的1年隨訪資料進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)體感誘發(fā)電位并不能預(yù)測意識恢復(fù)，尚待進(jìn)一步研究。（2）腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）：通過外界聲刺激反映聽神經(jīng)和腦干聽覺傳導(dǎo)通路的狀態(tài)。Fischer等［27］的觀點是，腦干聽覺誘發(fā)電位無法鑒別診斷植物狀態(tài)與微意識狀態(tài)。預(yù)測預(yù)后方面，Cavinato等［7］認(rèn)為腦干聽覺誘發(fā)電位對顱腦創(chuàng)傷后植物狀態(tài)患者的意識恢復(fù)無預(yù)測價值。Luauté等［28］的研究也證實這一結(jié)論。由此可見，腦干聽覺誘發(fā)電位作為一種外源性刺激相關(guān)電位，反映的是腦干聽覺傳導(dǎo)通路功能而非皮質(zhì)功能，病變較局限、未累及該傳導(dǎo)通路時通常表現(xiàn)正常，故腦干聽覺誘發(fā)電位的臨床應(yīng)用較局限。（3）中潛伏期聽覺誘發(fā)電位（MLAEP）：系指患者受聲音刺激10～100毫秒內(nèi)出現(xiàn)的腦電反應(yīng)。該項指標(biāo)在微意識狀態(tài)與植物狀態(tài)患者之間存在顯著差異，敏感性和特異性均較高，可輔助影像學(xué)和行為學(xué)量表進(jìn)行分類診斷。中潛伏期聽覺誘發(fā)電位缺失是預(yù)后不良的可靠預(yù)測因素。Fischer等［27］的前瞻性隊列研究納入27例意識障礙患者，發(fā)現(xiàn)有12/17例缺氧后意識障礙患者中潛伏期聽覺誘發(fā)電位缺失，發(fā)生率高于其他病因，持續(xù)性植物狀態(tài)（PVS）患者中潛伏期聽覺誘發(fā)電位缺失率明顯高于微意識狀態(tài)患者（靈敏度73%、特異度80%；P=0.03）。Luauté等［28］發(fā)現(xiàn)，中潛伏期聽覺誘發(fā)電位皮質(zhì)成分缺失與意識惡化有關(guān)（OR=5.84，95%CI：1.75～19.44；P＜ 0.004）。（4）激光誘發(fā)電位（LEP）：系通過激光刺激產(chǎn)生疼痛的方式誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，以研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)對痛覺的反應(yīng)。Naro等［29］的研究顯示，微意識狀態(tài)患者和正常對照者均存在C纖維激光誘發(fā)電位（C?LEP）的 N2P2成分和Aδ纖維激光誘發(fā)電位（Aδ?LEP）的N2P2成分，僅部分植物狀態(tài)患者只存在C纖維激光誘發(fā)電位的N2P2成分；盡管植物狀態(tài)患者傷害性昏迷量表修訂版（NCS?R）評分與微意識狀態(tài)患者和正常對照者相似，但激光誘發(fā)試驗顯示，植物狀態(tài)患者存在痛覺反應(yīng)缺失和潛伏期明顯延長，故對鑒別診斷植物狀態(tài)與微意識狀態(tài)有一定價值。

2.事件相關(guān)電位 （1）N100：系患者受聽覺刺激100毫秒內(nèi)記錄到的首個腦電負(fù)向波，無需患者主動注意，可用于檢驗聽覺傳導(dǎo)通路的完整性。N100缺失可能與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的嚴(yán)重破壞相關(guān)。Fischer等［27］納入27例意識障礙患者，有12/16例植物狀態(tài)患者N100缺失，3/11例微意識狀態(tài)患者N100缺失，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；同時發(fā)現(xiàn)N100缺失在缺氧病因中更常見。Risetti等［30］在8例植物狀態(tài)和3例微意識狀態(tài)患者中均觀察到N100的存在，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Luauté等［28］探討 N100對意識障礙患者預(yù)后的預(yù)測作用，對隨訪12個月時仍處于植物狀態(tài)和微意識狀態(tài)者再進(jìn)行為期5年的隨訪，結(jié)果顯示，N100與意識改善無關(guān)聯(lián)性。由此可見，N100僅為外源性刺激相關(guān)電位，可反映聽覺傳導(dǎo)通路的完整性和初級聽覺皮質(zhì)的殘留功能，而無法反映高級認(rèn)知功能，因此對意識障礙的診斷和預(yù)后預(yù)測價值較低。（2）失匹配負(fù)波（MMN）：系腦接受偏差刺激后100～250毫秒誘發(fā)的波幅為0.50～5.00 μV的負(fù)向波，通常由Oddball刺激序列獲得。Oddball刺激序列包含反復(fù)出現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)刺激和小概率隨機(jī)出現(xiàn)的偏差刺激，該刺激序列誘發(fā)的失匹配負(fù)波反映出腦對偏差刺激的自動化處理，無需患者主動參與。Risetti等［30］在意識障礙患者中觀察到失匹配負(fù)波，且植物狀態(tài)患者與微意識狀態(tài)患者潛伏期和振幅均無明顯差異。Fischer等［27］也得出相似結(jié)論。預(yù)測預(yù)后方面，Kotchoubey等［31］研究發(fā)現(xiàn)，隨訪6個月時早期存在失匹配負(fù)波的意識障礙患者中約59%意識改善，不存在失匹配負(fù)波的患者中僅22%意識改善（P=0.044），表明失匹配負(fù)波的存在與隨訪6個月時良好預(yù)后（意識恢復(fù)）相關(guān)，可作為一項有效的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。由此可見，失匹配負(fù)波與N100一樣不適合單獨作為意識障礙的分類診斷指標(biāo)，但可以反映腦對偏差信息自動加工的高級功能，較N100具有更佳的預(yù)后預(yù)測價值。（3）P300：系患者受到少量、非期望富含情感的刺激后于300毫秒附近產(chǎn)生的腦電正向波，主要包含P3a和P3b，其中，P3a是220～280毫秒出現(xiàn)的正相電位，P3b是310～380毫秒出現(xiàn)的正相電位，是一項反映腦對刺激信號的認(rèn)知和加工能力即高級認(rèn)知功能的指標(biāo)。Li等［32］采用熟悉聲音喚名刺激（SON?FV）將聲音組成順序顛倒后合成新的聲音刺激（SDN），并設(shè)計TO和DO范式，TO范式以1000 Hz音調(diào)作為標(biāo)準(zhǔn)刺激、熟悉聲音喚名刺激作為偏差刺激，DO范式以新的聲音刺激作為標(biāo)準(zhǔn)刺激、熟悉聲音喚名刺激作為偏差刺激。結(jié)果顯示，在TO和DO范式下均出現(xiàn)P300的患者可恢復(fù)意識：DO范式下出現(xiàn)P300雙峰的患者發(fā)病后10～50天即恢復(fù)意識，1例P300僅一個峰值的植物狀態(tài)患者發(fā)病后15個月恢復(fù)意識；而僅在TO或DO范式下出現(xiàn)P300無法判斷是否恢復(fù)意識。Fischer等［27］同樣采用熟悉聲音喚名刺激，但發(fā)現(xiàn)意識障礙早期P300陽性率在植物狀態(tài)與微意識狀態(tài)患者之間無顯著差異；缺氧缺血性腦?。℉IE）患者很少出現(xiàn)P300，可能是由于維持意識與注意力的額頂葉和顳葉網(wǎng)絡(luò)廣泛破壞，各腦區(qū)之間的功能連接性下降所致。Risetti等［30］的研究顯示，植物狀態(tài)患者在被動傾聽時出現(xiàn)明顯的P300延遲，微意識狀態(tài)患者在主動傾聽時P300波幅顯著升高，表明P300鑒別診斷植物狀態(tài)與微意識狀態(tài)仍存爭議。預(yù)測預(yù)后方面，P300的存在與良好預(yù)后顯著相關(guān)，是敏感性和特異性均較高的可靠指標(biāo)。Cavinato等［7］納入34例顱腦創(chuàng)傷后植物狀態(tài)患者，26例意識恢復(fù)患者中23例（88.46%）早期即存在P300，8例未恢復(fù)意識患者中僅3例（3/8）早期存在P300；他們還發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后2～3個月出現(xiàn)P300是意識恢復(fù)的影響因素（OR=2.62，95%CI：2.620～ 5.714；P＜ 0.01）。（4）N400：系患者閱讀語句時發(fā)現(xiàn)語義不匹配，經(jīng)過約400毫秒引出的腦電負(fù)向波，可以在一定程度上反應(yīng)腦處理語義的能力。雖然語言加工網(wǎng)絡(luò)并不完全等同于意識形成網(wǎng)絡(luò)，但N400的存在依賴于多個腦區(qū)的同步活動，反映出腦連接功能和結(jié)構(gòu)的完整性。Beukema等［33］對16例意識障礙患者實施經(jīng)典N400誘發(fā)范式試驗，發(fā)現(xiàn)僅1例微意識狀態(tài)患者出現(xiàn)明顯的N400，且N400陽性率在植物狀態(tài)與微意識狀態(tài)患者之間無明顯差異。由此可見，N400低敏感性缺點可能影響其診斷價值。Steppacher等［34］采用一種客觀的t連續(xù)小波變換（tCWT）算法檢測N400，顯著提高植物狀態(tài)和微意識狀態(tài)患者的N400陽性率，但在預(yù)測預(yù)后方面劣于傳統(tǒng)目視方法。隨后他們進(jìn)一步聯(lián)合應(yīng)用多種聽覺誘發(fā)電位預(yù)測預(yù)后，發(fā)現(xiàn)早期同時存在N400和P300的患者中約97%的微意識狀態(tài)患者和92%的植物狀態(tài)患者恢復(fù)交流能力，N400和P300均缺失患者中僅10%的植物狀態(tài)患者恢復(fù)交流能力，提示N400與P300聯(lián)合應(yīng)用有良好的預(yù)后預(yù)測能力［35］。由此可見，N400的存在提示意識網(wǎng)絡(luò)損傷較輕，早期即存在N400的意識障礙患者可能存在較高的意識水平，從而預(yù)測遠(yuǎn)期康復(fù)的可能性較大，但是由于誘發(fā)N400需患者意識水平較高且總體陽性率較低，故無法有效鑒別診斷微意識狀態(tài)與植物狀態(tài)，尚待進(jìn)一步完善相應(yīng)的檢測方法。

三、經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合腦電圖

經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合腦電圖（TMS?EEG）系指通過線圈予以強(qiáng)且短暫的磁脈沖，透過顱骨激活皮質(zhì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并用磁兼容的腦電電極和放大器記錄腦電反應(yīng)的技術(shù)，可檢測受刺激腦區(qū)的特異性腦電反應(yīng)及其與未受刺激腦區(qū)之間的相互作用。TMS?EEG較常規(guī)腦電圖具有更高的敏感性和特異性以及更豐富的即時腦電信息。白洋等［36］的研究顯示，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）可顯著增加微意識狀態(tài)患者的γ活動并增強(qiáng)γ頻段的前額葉?中央?yún)^(qū)以及前額葉?頂葉之間的連接性，但對植物狀態(tài)患者的γ活動和各腦區(qū)之間的功能連接無影響，因此認(rèn)為，經(jīng)顱磁刺激后出現(xiàn)腦電反應(yīng)可資鑒別診斷二者。Ragazzoni等［37］發(fā)現(xiàn)，微意識狀態(tài)患者經(jīng)顱磁刺激后可出現(xiàn)對側(cè)誘發(fā)電位（TEPs），而植物狀態(tài)患者缺失，其鑒別診斷二者的準(zhǔn)確率為92%。Casali等［38］采用擾動復(fù)雜性指數(shù)（PCI）量化評估意識水平，擾動復(fù)雜性指數(shù)越高、經(jīng)顱磁刺激誘發(fā)的腦電活動越復(fù)雜、意識水平越高。Casarotto等［12］的研究顯示，擾動復(fù)雜性指數(shù)最大值（PCImax）＞0.31診斷微意識狀態(tài)的準(zhǔn)確率為94.7%，還發(fā)現(xiàn)大部分PCImax＞0.31的植物狀態(tài)患者隨訪6個月時意識改善為微意識狀態(tài)，提示此類患者可能有意識跡象，進(jìn)而推斷擾動復(fù)雜性指數(shù)的最佳截斷值為0.31?？傊?，TMS?EEG具有在意識障礙患者微弱的腦電活動中探查隱匿意識的能力，擾動復(fù)雜性指數(shù)等量化指標(biāo)不僅可以鑒別診斷植物狀態(tài)與微意識狀態(tài)，而且可以對植物狀態(tài)患者的意識水平進(jìn)行分層細(xì)化，因此認(rèn)為，TMS?EEG作為一種新的檢測技術(shù)將發(fā)揮越來越重要的作用。

四、肌電圖

肌電圖（EMG）是誤診率較低的電生理學(xué)指標(biāo)，可輔助行為學(xué)量表發(fā)現(xiàn)細(xì)微的肌肉活動。Habbal等［39］將“動手”、“動腿”和“咬牙”3 個運動命令以及“今天是晴天”的對照命令組成范式，并通過肌電圖檢測意識障礙患者對命令的響應(yīng)能力，發(fā)現(xiàn)僅1例植物狀態(tài)患者和3例MCS+患者至少對1項運動命令有響應(yīng)；值得注意的是，盡管植物狀態(tài)患者臨床未見運動跡象，但肌電圖顯示的命令響應(yīng)與微意識狀態(tài)患者相似，表明肌電圖可以更敏感地發(fā)現(xiàn)微弱的肌肉活動，發(fā)現(xiàn)意識障礙患者的隱匿意識。Lesenfants等［40］根據(jù)對運動命令和對照命令的響應(yīng)次數(shù)計算得出肌電圖分?jǐn)?shù)，采用留一法交叉驗證，從而確定命令的響應(yīng)閾值為1.50，＞1.50定義為對命令有響應(yīng)；并發(fā)現(xiàn)所有MCS+（14/14）、脫離微意識狀態(tài)（3/3）和閉鎖綜合征患者（2/2）以及 2例（2/8）MCS-患者對命令有響應(yīng)，而15例植物狀態(tài)患者均無響應(yīng)；他們還發(fā)現(xiàn)，肌電圖評分隨意識水平的提高而線性增加，因此認(rèn)為該方法可以有效檢測出殘留的意識。Schnakers等［25］以 70 ～ 110 Hz刺激意識障礙患者額葉，記錄額葉肌電圖并定量分析，結(jié)果顯示，其與CRS?R評分、Glasgow昏迷量表（GCS）評分呈正相關(guān)，但在微意識狀態(tài)與植物狀態(tài)患者之間無顯著差異。Lehembre等［21］認(rèn)為，α、δ、θ頻段的下頜肌電功率無法鑒別診斷微意識狀態(tài)與植物狀態(tài)。因此，肌電圖雖可在一定程度上反映意識水平的差異，但不足以鑒別診斷微意識狀態(tài)與植物狀態(tài)；同時由于受意識波動、痙攣、運動障礙和聽理解障礙的影響，限制了其臨床應(yīng)用。

五、小結(jié)與展望

意識障礙患者意識隱秘且不穩(wěn)定，臨床誤診率較高，須依靠輔助診斷技術(shù)。神經(jīng)影像學(xué)的相關(guān)研究較多，但存在技術(shù)缺陷；神經(jīng)電生理學(xué)監(jiān)測技術(shù)對個體化診斷更具優(yōu)勢，簡便實用，易于長程記錄，但是技術(shù)仍不夠成熟，目前尚無一種獨立的技術(shù)在診斷和預(yù)測預(yù)后方面的作用是確定的。隨著樣本量的擴(kuò)大、證據(jù)的積累以及機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）、人工智能（AI）等多模態(tài)評估手段的應(yīng)用，神經(jīng)電生理監(jiān)測技術(shù)必將在慢性意識障礙的臨床檢測和評估中發(fā)揮越來越重要的作用。

利益沖突 無