半乳糖凝集素-3 在心肌梗死后心室重構(gòu)中作用的研究進(jìn)展

劉彩紅，張 倩，張立娟，王 媛，劉黎青

心肌梗死后的心室重構(gòu)是心肌受損或心臟負(fù)荷增加導(dǎo)致心室的形狀、大小及組織結(jié)構(gòu)等發(fā)生變化，能夠進(jìn)一步損害心臟功能，影響發(fā)病率和死亡率的心血管疾病。 最新研究顯示，半乳糖凝集素-3(galectin-3，Gal-3)可反映心肌細(xì)胞的活性，與心血管疾病密切相關(guān)，或?qū)⒊蔀檩o助心臟疾病診斷的新指標(biāo)[1-3]。 2014年中國心力衰竭診斷和治療指南提出Gal-3 為判斷心力衰竭及其預(yù)后的評價標(biāo)準(zhǔn)[4]。Gal-3作為一種新的炎癥反應(yīng)和心肌纖維化的生物標(biāo)志物，在心肌梗死及心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中的機(jī)制尚在探索中。 本研究從心肌梗死后心室重構(gòu)機(jī)制、Gal-3 結(jié)構(gòu)和功能、Gal-3 在心室重構(gòu)中的作用及針對Gal-3 的治療措施作一綜述，旨在為臨床診斷和防治心肌梗死后心室重構(gòu)提供理論支持。

1 心肌梗死后心室重構(gòu)的病理過程

1.1 心室重構(gòu)的概念 心室重構(gòu)是導(dǎo)致心力衰竭的主要病理基礎(chǔ)，其病理變化主要包括血管新生，心肌細(xì)胞肥大、凋亡，心肌細(xì)胞外基質(zhì)沉積，胚胎基因及蛋白質(zhì)的再表達(dá)等[5]。 心室重構(gòu)不僅嚴(yán)重?fù)p害心肌功能，還會造成肺、腎、肝等其他器官的病理改變[6]，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。

1.2 影響心室重構(gòu)發(fā)生的因素

1.2.1 心肌細(xì)胞的自噬和凋亡 心肌梗死后，氧化應(yīng)激狀態(tài)激活，對線粒體的結(jié)構(gòu)、功能產(chǎn)生影響，啟動心肌細(xì)胞的自噬和凋亡[7-8]。 自噬在心肌缺血時可以起到保護(hù)作用，但過度持久的自噬會破壞細(xì)胞器和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定加重心肌的損傷程度[9-10]；細(xì)胞凋亡是梗死區(qū)心肌細(xì)胞主要死亡形式，心肌細(xì)胞凋亡的意義既體現(xiàn)在心肌梗死范圍的擴(kuò)大，亦體現(xiàn)在啟動心室重構(gòu)[11]。

1.2.2 炎性因子的作用 心肌梗死后，免疫機(jī)制激活，大量白細(xì)胞積聚于梗死區(qū)域，導(dǎo)致血流減慢，微循環(huán)障礙，誘發(fā)心肌細(xì)胞的膠原沉積，引起心肌細(xì)胞間質(zhì)纖維化和膠原沉積[12]，導(dǎo)致心室重構(gòu)。

1.2.3 血流動力學(xué)改變 心肌梗死后，為了維持心臟功能的正常，非梗死區(qū)心肌必須代償梗死區(qū)心肌的功能，使室壁應(yīng)力的不均一性增高、收縮功能減弱、心室整體擴(kuò)張和扭曲，加重血流動力學(xué)障礙[13]，引發(fā)心室重構(gòu)。

1.2.4 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活 影響心室重構(gòu)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)主要包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)。 血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，誘發(fā)心肌細(xì)胞合成蛋白質(zhì)及心肌成纖維細(xì)胞生成的膠原增加；而醛固酮在心肌重塑和血管重塑方面具有不依賴AngII 的獨(dú)立功能，可單獨(dú)作用于心肌，激發(fā)心肌合成膠原，誘導(dǎo)心室重構(gòu)[14]。 心肌梗死后，SNS 系統(tǒng)激活，兒茶酚胺濃度升高，促進(jìn)血管收縮，增加心臟負(fù)荷導(dǎo)致心室重構(gòu)[15]。

2 Gal-3 與心室重構(gòu)

2.1 Gal-3 的結(jié)構(gòu)和分布 Gal 屬于凝集素超級家族中的一分子，在真菌、昆蟲、海綿動物、脊椎動物及病毒中都可以發(fā)現(xiàn)它們的存在。 其中Gal-3 是唯一的脊椎動物半乳糖凝集素，首次發(fā)現(xiàn)是在巰基乙酸引起的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中以細(xì)胞抗原-2 的形式，故又叫Mac-2 抗原[16]。 Gal-3 主要存在于細(xì)胞質(zhì)，少量存在于細(xì)胞核和線粒體，或者以非經(jīng)典途徑的方式分泌到細(xì)胞膜表面，通過作用于細(xì)胞表面受體和跨膜糖蛋白引起不同細(xì)胞功能的信號通路[17]。

2.2 Gal-3 的功能 Gal-3 是心臟疾病中新出現(xiàn)的生物標(biāo)志物[18]，是由巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生，主要通過介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的浸潤和纖維母細(xì)胞的激活，參與細(xì)胞凋亡、粘附、增殖、遷移及炎癥應(yīng)答等病理生理過程[19]。 其結(jié)合點(diǎn)位于心肌成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)中，可與細(xì)胞表面受體糖蛋白相互作用，導(dǎo)致心肌成纖維細(xì)胞增殖和Ⅰ型膠原蛋白的增加，還能通過基質(zhì)金屬蛋白酶和其抑制劑來減少細(xì)胞外基質(zhì)中成分的降解，加重心室重構(gòu)[20]。有研究表明[21-22]，在心力衰竭的患者中，心功能分級越大，Gal-3 表達(dá)水平越高，且Gal-3 與心力衰竭患者的心室重構(gòu)、預(yù)后相關(guān)性大。

Gal-3 存在于心臟、肝臟、腎臟及胰臟等組織中，正常情況下呈低表達(dá)，病理狀態(tài)下，其表達(dá)水平會明顯升高。 Gal-3 參與了眾多器官的纖維化過程。 蘇林紅等[23]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3 在肝纖維化組織中呈高表達(dá)。 Mackinnon 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，用基因或者藥物抑制Gal-3 能夠預(yù)防大鼠的肺纖維化。 Calvier等[25]通過用醛固酮喂養(yǎng)大鼠誘導(dǎo)血管纖維化發(fā)現(xiàn)，Gal-3 基因敲除的大鼠血管未發(fā)生纖維化，而野生型大鼠發(fā)生了嚴(yán)重的血管纖維化。 Yu 等[26]在對大鼠實(shí)施主動脈縮窄術(shù)造成大鼠心肌纖維化和心室重構(gòu)的過程中發(fā)現(xiàn)，Gal-3 基因敲除的大鼠比普通野生型大鼠心肌纖維化的程度顯著降低。 另有研究發(fā)現(xiàn)[27]，將Gal-3 基因敲除的大鼠單側(cè)輸尿管結(jié)扎造成阻塞后能夠抑制腎臟的纖維化進(jìn)程。

2.3 Gal-3 與心室重構(gòu) Gal-3 可通過多種途徑引發(fā)心室重構(gòu)。 如可通過β-Smad3 通路激活巨噬細(xì)胞及心肌成纖維細(xì)胞，促使其合成并分泌大量I 型和III 型膠原蛋白，造成細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，引起心肌纖維化，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)[28]。 或以非經(jīng)典途徑的方式分泌到細(xì)胞間質(zhì)，激活細(xì)胞周期蛋白D1，導(dǎo)致細(xì)胞骨架蛋白和I 型膠原沉積，引發(fā)心室重構(gòu)。何東升等[29]經(jīng)過選用人工微創(chuàng)主動脈弓縮窄的方法創(chuàng)立壓力超負(fù)荷心力衰竭小鼠模型，并且應(yīng)用實(shí)時熒光定量PCR 法檢測小鼠心肌組織Gal-3 表達(dá)的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Gal-3 可能在壓力超負(fù)荷狀態(tài)所誘發(fā)的心力衰竭小鼠中參與心室重構(gòu)。 張躍華等[30]通過對家兔進(jìn)行前降支結(jié)扎造成心肌梗死模型，6 周后檢測mRNA 的表達(dá)和蛋白含量發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后大鼠與假手術(shù)組大鼠相比Gal-3 的mRNA 表達(dá)和蛋白含量明顯增加。 Hashmi 等[31]通過觀察心肌梗死后小鼠在不同時間節(jié)點(diǎn)上Gal-3 的表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死早期梗死區(qū)Gal-3 的表達(dá)即有所提高，而后向周邊區(qū)的非梗死區(qū)擴(kuò)展。 Sanchez-Mas等[32]研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死后大鼠心肌梗死區(qū)域Gal-3基因表達(dá)明顯增加。 Cui 等[33]比較了在射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)患者中Gal-3 和可溶性ST2(sST2)的診斷價值，結(jié)果顯示Gal-3 表達(dá)明顯升高，而sST2則無明顯變化。 sST2 和Gal-3 均能預(yù)測心臟疾病的發(fā)生，但只有Gal-3 在預(yù)測HFpEF 中有明顯優(yōu)勢。Meijers 等[34]發(fā)現(xiàn)，大鼠和小鼠在發(fā)生心肌梗死后梗死區(qū)和非梗死區(qū)Gal-3 表達(dá)均增加，且可通過抑制Gal-3 的表達(dá)來減緩心肌梗死后的心室重構(gòu)，證實(shí)了Gal-3 是參與心肌梗死后心室重構(gòu)的重要因素。

2.4 相關(guān)治療措施對Gal-3 的表達(dá)水平影響 康琪等[35]通過冠狀動脈結(jié)扎術(shù)建立心肌梗死大鼠模型發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后大鼠血漿中的Gal-3 的表達(dá)水平顯著增高，應(yīng)用辛伐他汀治療可降低Gal-3 的蛋白表達(dá)，改善心室重構(gòu)。 周艷等[36]通過對不同類型冠心病患者的研究發(fā)現(xiàn)，其血清中Gal-3 含量均有不同程度的升高，而服用瑞舒伐他汀的患者Gal-3水平明顯降低。 以上研究表明他汀類藥物可通過降低Gal-3 的表達(dá)減緩心室重構(gòu)。 潘婷婷等[37]發(fā)現(xiàn)，使用螺內(nèi)酯可以降低心肌梗死后大鼠心肌Gal-3 的表達(dá)。 信業(yè)久等[38]研究顯示，心肌受損后Gal-3 基因表達(dá)和蛋白表達(dá)均上調(diào)，應(yīng)用卡托普利后可抑制Gal-3 的表達(dá)，減緩心室重構(gòu)。 另有研究發(fā)現(xiàn)[39]，β-腎上腺素能受體活性的增強(qiáng)是決定Gal-3 循環(huán)濃度和心臟表達(dá)的決定因素，使用拮抗劑可逆轉(zhuǎn)這一作用，減緩心室重構(gòu)的進(jìn)程。

3 總結(jié)與展望

心肌梗死后心室重構(gòu)是導(dǎo)致心力衰竭的主要病理基礎(chǔ)，及時、準(zhǔn)確的識別和診斷，有效的抑制心肌纖維化進(jìn)程、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，對改善患者的預(yù)后有重要意義。 Gal-3 作為心臟疾病中新的生物標(biāo)志物，與其他傳統(tǒng)心力衰竭標(biāo)志物不同的是，可直接參與到心力衰竭的病理生理過程中，誘發(fā)心肌纖維化和心室重構(gòu)。 加深對Gal-3 的研究對診斷心室重構(gòu)及心力衰竭具有重要的意義，在治療上可從降低Gal-3的表達(dá)或抑制其基因表達(dá)方面出發(fā)。