ERCP 聯(lián)合LC 與LC 聯(lián)合LCBDE 治療膽囊結(jié)石合并膽管結(jié)石的遠(yuǎn)期療效比較

趙文超，劉 徹，賴成思，李景波，邱寶安，劉 鵬，楊英祥

膽道結(jié)石是臨床常見疾病，8%～15%膽囊結(jié)石患者合并膽管結(jié)石[1]，膽管結(jié)石是引發(fā)急性胰腺炎的主要原因。 腹腔鏡下膽總管切開取石術(shù)(laparoscopic common bile duct exploration，LCBDE)和內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)均是目前主要的微創(chuàng)治療方法[2]。 既往文獻(xiàn)報(bào)道LCBDE 與ERCP 取石效率相似[3]，且內(nèi)鏡治療創(chuàng)傷更低。 因此，內(nèi)鏡治療逐步成為膽道結(jié)石治療的首選。 近年來(lái)，膽管下段括約肌(Oddi 氏括約肌)的功能逐步得到重視。 有研究認(rèn)為ERCP 取石過(guò)程中行十二指腸乳頭括約肌切開(endoscopic sphincterotomy，EST)影響了Oddi 氏括約肌的功能，致十二指腸液反流入膽管，增加了膽道內(nèi)細(xì)菌定殖的概率[4-6]。 亦有研究結(jié)果提示ERCP取石后短期復(fù)發(fā)率相對(duì)較高，為14%～24%[7]。 由于取石治療后短期內(nèi)結(jié)石復(fù)發(fā)多與未能取盡結(jié)石有關(guān)，比較遠(yuǎn)期結(jié)石復(fù)發(fā)率可以更好的評(píng)價(jià)治療效果。本研究擬通過(guò)回顧性分析，比較ERCP 聯(lián)合腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy，LC)與LC＋LCBDE 對(duì)膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的遠(yuǎn)期治療效果。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集了2012年1 月—2015年12 月中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心肝膽外科收治的289 例膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石，并且接受LC＋LCBDE 或ERCP ＋LC 作為治療方法的患者。 50 例接受LC＋LCBDE 治療。 余下239 例患者中，66 例為難治性膽道結(jié)石被排除，排除標(biāo)準(zhǔn):結(jié)石直徑＞10～15 mm，結(jié)石多發(fā)或形狀為不規(guī)則形，所在位置遠(yuǎn)端膽管明顯狹窄[2]；剩余173 例行ERCP＋LC 治療患者中，排除85 例僅行球囊擴(kuò)張的患者及24 例取石失敗患者；最終，64 例行ERCP ＋LC 患者納入本次研究。 納入標(biāo)準(zhǔn):①接受LC ＋LCBDE 或ERCP＋LC 作為膽總管結(jié)石的初始治療；②術(shù)前評(píng)估不符合難治性膽道結(jié)石的標(biāo)準(zhǔn)；③接受ERCP ＋LC方案的患者，僅納入ERCP 過(guò)程中EST 小切開的患者；④所有患者的圍手術(shù)期實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前診斷為難治性膽道結(jié)石；②膽總管直徑＜8 mm(直徑較細(xì)不適合LCBDE)；③對(duì)于接受ERCP＋LC 方案的患者，未能在一次住院期間完成；④對(duì)ERCP 或腹腔鏡手術(shù)有禁忌癥的患者。

1.2 術(shù)前評(píng)估 患者術(shù)前均接受血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物及傳染病相關(guān)檢驗(yàn)。 并行心電圖、胸部平片及心臟彩超等進(jìn)行術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。采用腹部超聲、CT 或MRCP 評(píng)估結(jié)石的大小、位置等特點(diǎn)。 患者的術(shù)前結(jié)石大小、膽總管直徑等數(shù)據(jù)，通過(guò)PACS 系統(tǒng)測(cè)量影像學(xué)資料獲得。

1.3 手術(shù)方法

1.3.1 LC＋LCBDE 靜脈麻醉，常規(guī)四孔法臍部、右腋前線平臍、劍突下及右鎖骨中線肋緣下2 cm 處穿刺10、5、10、5 mm Trocar。 解剖膽囊三角，分離膽囊管全長(zhǎng)及膽囊動(dòng)脈，切除膽囊，根據(jù)結(jié)石大小暴露膽總管長(zhǎng)約1～1.5 cm，剪刀縱形打開膽總管。 置入膽道鏡行膽總管探查，取石網(wǎng)籃套、取石鉗等取出結(jié)石，膽道鏡探明結(jié)石取盡，鏡下見Oddi 氏括約肌開閉正常。 后采用生理鹽水反復(fù)沖洗膽道。 放置T型管，愛惜康4-0 可吸收線間斷縫合膽管壁，邊距約1.5 mm，針距1.5～2.0 mm，T 型管經(jīng)肋下穿刺孔引出。 6～8 周后膽道造影無(wú)結(jié)石殘余后拔除T 型管。

1.3.2 ERCP ＋LC 首先完成ERCP 取出膽總管結(jié)石。 給予靜脈麻醉。 進(jìn)鏡至十二指腸降部，明確乳頭位置，采用奧林巴斯拉式切開刀插管，插管成功后膽道造影明確結(jié)石位置。 根據(jù)結(jié)石大小，行十二指腸乳頭小切開。 EST 小切開定義為乳頭切開不超過(guò)整個(gè)乳頭長(zhǎng)度的1/3[8]，必要時(shí)行球囊擴(kuò)張。 取石網(wǎng)籃或取石球囊用于取出結(jié)石。 造影檢查膽道內(nèi)無(wú)充盈缺損則明確結(jié)石已取凈。 取石后放置鼻膽管引流1～3 d。 3 d 內(nèi)安排行LC，具體過(guò)程同前述。

1.4 隨訪 術(shù)后所有患者均口服熊去氧膽酸膠囊利膽治療3 個(gè)月。 每3 個(gè)月門診復(fù)診肝功能及肝膽超聲檢查評(píng)估有無(wú)結(jié)石復(fù)發(fā)，如有癥狀則隨時(shí)就診，必要時(shí)行MRCP 檢查。 2年后無(wú)復(fù)發(fā)患者，復(fù)查改為6 個(gè)月一次。 無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間定義為治療后起至明確診斷復(fù)發(fā)時(shí)止，如無(wú)復(fù)發(fā)，則至最近一次隨訪時(shí)止。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，或中位數(shù)表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)。 分類變量采用χ2檢驗(yàn)，必要時(shí)采用Fisher 確切概率法。 長(zhǎng)期復(fù)發(fā)單因素分析信息采用Kaplan-Meier 法，組間比較采用Log-rank 檢驗(yàn)。 單因素分析中P＜0.1 納入多因素分析，多因素分析采用Cox 生存分析法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般特征數(shù)據(jù)比較 所有患者均為肝功能Child-Pugh A 級(jí)。 兩組患者性別、肝功能評(píng)分、總膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時(shí)間、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、紅細(xì)胞、血小板及血紅蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。 ERCP＋LC組患者年齡(63.10±11.11)歲高于LC ＋LCBDE組患者年齡(58.12±12.33)歲(P＜0.05)。 LC＋LCBDE組術(shù)前白細(xì)胞水平較高(4.52±1.21 vs 6.49±2.00，P＜0.001)、膽紅素水平總體偏高(TBIL＞17.1 μmol/L，40 vs 41，P＝0.024)、結(jié)石直徑總體較大[最大結(jié)石直徑(1.19±0.235)cm vs (1.38±0.762)cm，P＝0.022)。 術(shù)后中位住院時(shí)間ERCP＋LC組為3 d，而LC＋LCBDE組為4 d(P＜0.001)。

2.2 隨訪結(jié)果 ERCP＋LC組患者中位隨訪時(shí)間為24(8～49)個(gè)月，中位無(wú)結(jié)石生存時(shí)間為25(8 ～49)個(gè)月，1、2、3年復(fù)發(fā)比例分別為13%、41%、47%。LC＋LCBDE組患者中位隨訪時(shí)間為23.5(4 ～52)個(gè)月，中位無(wú)結(jié)石生存時(shí)間為24(17 ～48)個(gè)月，1、2、3年復(fù)發(fā)率分別為3%、27%、32%。 LC＋LCBDE組患者無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間優(yōu)于ERCP ＋LC組患者(P＜0.001，圖1)。

圖1 兩組患者結(jié)石無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線

2.3 兩組患者膽總管取石成功率與并發(fā)癥發(fā)生情況 ERCP＋LC組64 例ERCP 取石成功率為96.9%(62/64)，并發(fā)癥發(fā)生率為15.6%(10/64)，均為術(shù)后操作相關(guān)胰腺炎，表現(xiàn)為淀粉酶水平一過(guò)性升高，未見出血、穿孔等并發(fā)癥。 LC＋LCBDE組50 例手術(shù)均成功完成。 1 例術(shù)后出現(xiàn)膽漏，考慮與T 管區(qū)域滲漏有關(guān)，保守治療后痊愈，其余患者無(wú)術(shù)后并發(fā)癥。

2.4 術(shù)前預(yù)測(cè)患者術(shù)后結(jié)石遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素采用Kaplan-Meier 法，比較可能與術(shù)后遠(yuǎn)期結(jié)石復(fù)發(fā)相關(guān)的16 個(gè)危險(xiǎn)因素。 考慮到局部炎癥反應(yīng)可能是膽道探查手術(shù)的困難因素，本研究選取了膽囊壁厚度作為一個(gè)潛在因素，該指標(biāo)術(shù)前影像學(xué)檢查較容易獲得。 單因素分析表明，CA19-9 異常、總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶水平顯著升高，膽總管直徑≥1.2 cm，最大結(jié)石直徑≥1 cm，膽總管中下段成角≤145°，膽囊壁厚度≥0.4 cm 以及初始治療方案為潛在的結(jié)石復(fù)發(fā)影響因素，表1。

表1 膽總管結(jié)石術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的單因素分析

將這些潛在因素進(jìn)一步納入多因素分析，結(jié)果表明:膽總管直徑≥1.2 cm(HR＝1.235，95%CI:1.112～2.899，P＝0.011)，初始治療方案(ERCP ＋LC 或LC ＋LCBDE)(HR＝1.919，95%CI:1.118 ～2.899，P＝0.013)為預(yù)測(cè)膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

3 討論

目前對(duì)于膽總管結(jié)石的治療日趨微創(chuàng)化，ERCP下行EST 已經(jīng)逐漸成為臨床治療膽總管結(jié)石的首選方法。 傳統(tǒng)的膽囊切除、膽道探查取石手術(shù)，逐步的被LC、膽道探查取石術(shù)所取代[9]。 既往研究顯示內(nèi)窺鏡和腹腔鏡手術(shù)取石成功率及安全性相似，術(shù)后恢復(fù)快，住院時(shí)間短，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率均較低。 兩種取石技術(shù)都會(huì)對(duì)膽總管造成創(chuàng)傷，對(duì)膽總管內(nèi)環(huán)境造成影響，影響遠(yuǎn)期結(jié)石的復(fù)發(fā)。

本研究納入了膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的患者。 膽囊的存在對(duì)膽總管內(nèi)壓力及Oddi 氏括約肌功能存在一定的影響，且膽囊結(jié)石的存在亦是影響結(jié)石復(fù)發(fā)的因素[10]。 本研究選擇了在一個(gè)住院周期同期完成膽囊切除病例，以排除膽囊結(jié)石以及膽囊對(duì)膽道系統(tǒng)的影響。 另外，復(fù)雜結(jié)石取石過(guò)程中，ERCP 反復(fù)碎石后易有細(xì)小結(jié)石或泥沙樣結(jié)石殘留，對(duì)判斷結(jié)石的復(fù)發(fā)情況造成混淆。 因此，本研究排除了復(fù)雜結(jié)石病例。 研究結(jié)果顯示，LC＋LCBDE組，膽總管結(jié)石的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率較低。 多因素分析提示LC＋LCBDE 或ERCP＋LC 是預(yù)測(cè)結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 這提示EST 過(guò)程中，對(duì)Oddi 氏括約肌行小切開，也可能影響括約肌的功能，導(dǎo)致膽道內(nèi)環(huán)境的失衡。 近年來(lái)Oddi 氏括約肌功能的完整性逐步受到重視。 Oddi 氏括約肌功能對(duì)維持膽道內(nèi)微環(huán)境、壓力及膽道功能有著重要意義，同時(shí)也是保護(hù)膽道避免腸液反流的屏障。 內(nèi)鏡下EST 操作，對(duì)Oddi氏括約肌行小切開、球囊擴(kuò)張，利于結(jié)石取出，但也在一定程度上破壞了括約肌的屏障作用，導(dǎo)致了十二指腸液反流，而十二指腸液反流與膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)相關(guān)。 臨床觀察顯示，EST 治療后，19%～42%的患者會(huì)出現(xiàn)膽道積氣，88%～100%的患者膽汁中可培養(yǎng)出細(xì)菌[11]。 十二指腸液反流導(dǎo)致反復(fù)慢性膽管內(nèi)感染，而細(xì)菌的存在正是膽總管結(jié)石形成的重要原因[6，12-13]。

膽總管直徑≥1.2 cm，被證實(shí)是另外的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這一結(jié)果與既往研究結(jié)果類似[14]。 膽總管直徑增寬，與慢性膽道內(nèi)壓力升高有關(guān)，多與慢性因素長(zhǎng)期持續(xù)作用有關(guān)，包括反復(fù)膽囊排石、膽道下段括約肌功能異常、膽管結(jié)構(gòu)和功能異常等。 這一因素一定程度上反應(yīng)了膽道原發(fā)結(jié)石形成的相關(guān)機(jī)制對(duì)結(jié)石復(fù)發(fā)的影響。

本研究存在一定的局限性。 首先由于樣本量不足，統(tǒng)計(jì)結(jié)果存在一定的偏倚。 另外，原發(fā)與繼發(fā)性膽總管結(jié)石取石后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的概率存在必然的差異。 本研究選取了同時(shí)接受膽囊切除和膽道取石的患者，旨在避免膽囊結(jié)石排石所致繼發(fā)性膽道結(jié)石對(duì)結(jié)果的影響。 但受限于樣本量，仍需要進(jìn)一步的大樣本研究證實(shí)。

本研究表明LC＋LCBED 可能在一定程度上降低遠(yuǎn)期結(jié)石復(fù)發(fā)，膽管括約肌切開有增加遠(yuǎn)期結(jié)石復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，也表明Oddi 氏括約肌功能值得臨床上進(jìn)一步重視。 對(duì)于膽管較粗，膽道探查具備可操作性的患者，LCBDE 可能是更好的選擇。