肺泡蛋白沉積癥1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

儂會(huì)秘 雷雯 李孟麗 羅文杰 趙嘉興

肺泡蛋白沉積癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一種臨床罕見(jiàn)病，主要以肺泡腔及細(xì)支氣管內(nèi)沉積大量非脂溶性磷脂蛋白樣物質(zhì)為特征。該病起病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，常造成誤診及漏診，現(xiàn)將我院收治的1例PAP 病例診治過(guò)程報(bào)道如下，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，男，31歲，2018年2月28日以“咳 嗽、咳痰、發(fā)熱1周，加重伴呼吸困難1 天”為主訴入院。既往無(wú)吸煙史，無(wú)粉塵接觸史?；颊?月21日受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳少量白粘痰，伴發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.1℃，于外院輸液治療（具體不詳）后未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，2月27日咳嗽、咳痰加重，并出現(xiàn)呼吸困難，無(wú)咯血、盜汗，無(wú)頭昏、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛，來(lái)院就診。入院后檢查生命體征基本平穩(wěn)，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，其余各系統(tǒng)檢查未見(jiàn)陽(yáng)性體征。輔助檢查：胸部CT：雙肺彌漫斑片狀浸潤(rùn)影，部分呈蜂窩狀改變。超聲心動(dòng)圖提示肺動(dòng)脈壓力為49mmHg。肺功能未見(jiàn)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞6.52×109/L，中性粒細(xì)胞5.35×109/L，淋巴細(xì)胞0.8×109/L。急性感染三項(xiàng)：超敏C反應(yīng)蛋白12.83ng/L，降鈣素原0.058ng/ml，白介素68.24pg/ml。生化檢驗(yàn)：膽固醇6.2mmol/L，乳酸脫氫酶1 624U/L、肌酸激酶224U/L，凝血功能、ANA 譜、抗ANA+抗雙鏈DNA、ANCA+GBM、磷脂綜合征相關(guān)抗體、腫瘤標(biāo)記物、免疫球蛋白、梅毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒、丙肝檢查均未見(jiàn)異常。追問(wèn)病史，患者有家禽接觸史，考慮為流行性感冒、病毒性肺炎，予磷酸奧司他韋抗病毒以及止咳、祛痰、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療后未再發(fā)熱，咳嗽咳痰、呼吸困難緩解，1 周后出院。出院后3 周患者再次出現(xiàn)呼吸困難，就診后行胸部CT 檢查較前變化不大，考慮為間質(zhì)性肺炎，予口服醋酸潑尼松片45mg 治療后癥狀有所緩解，出院后規(guī)律服用醋酸潑尼松并逐漸減量，減量至20mg時(shí)再次出現(xiàn)呼吸困難，入院后行肺組織活檢提示支氣管及肺組織慢性炎癥，部分肺泡腔內(nèi)可見(jiàn)無(wú)定形沉積物。后行雙肺支氣管肺泡灌洗，灌洗出大量乳白色液體，灌洗物PAS 染色陽(yáng)性，考慮為肺泡蛋白沉積癥，予GM-CSF 霧化吸入治療。半年后患者再次返院行支氣管肺泡灌洗，并繼續(xù)使用GM-CSF 霧化吸入。2019年1月16日返院復(fù)查胸部CT 提示肺部彌漫性病變較患者初次入院時(shí)減輕，纖維化表現(xiàn)改變不大，超聲心動(dòng)圖提示肺動(dòng)脈壓力下降為24mmHg，患者出院后繼續(xù)GM-CSF 霧化吸入治療，隨訪至今恢復(fù)良好。

2 討論

肺泡蛋白沉積癥于1958年被病理學(xué)家Rosen等首次報(bào)道[1]。隨著纖維支氣管鏡和高分辨率CT的廣泛應(yīng)用，PAP 的病例報(bào)告數(shù)不斷增長(zhǎng)。PAP 發(fā)病機(jī)制的實(shí)質(zhì)可概括為粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）信號(hào)傳遞不足導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞功能缺陷，繼而引起肺泡表面活性物質(zhì)的清除減少及肺泡表面活性物質(zhì)的穩(wěn)態(tài)被破壞，最終引起呼吸功能障礙。根據(jù)發(fā)病機(jī)制可以分為先天性、繼發(fā)性和原發(fā)性三類(lèi)。先天性PAP 非常少見(jiàn)，主要發(fā)生在嬰兒，其肺泡表面活性物質(zhì)清除障礙被認(rèn)為是部分編碼GM-CSF 或表面活性蛋白的基因突變引起的，目前發(fā)現(xiàn)的基因主要有 CSF2RA 基因、CSF2RB 基因、SFTPB 基因、SFTPC 基因、ABCA3 基因、NKX2-1 基因等[2，3]。繼發(fā)性PAP 的病因可分為3個(gè)主要類(lèi)型：肺部感染（如星型放線菌感染）、血液系統(tǒng)惡性腫瘤以及其他引起免疫失衡的疾?。ㄈ缌馨土觥籽?、HIV 感染）、礦物和化學(xué)物質(zhì)的吸入（如硅粉、油漆、塑料、殺蟲(chóng)劑等）[4]，這些繼發(fā)因素最終導(dǎo)致GM-CSF 信號(hào)傳導(dǎo)通路或肺泡巨噬細(xì)胞數(shù)量減少、功能異常。原發(fā)性PAP 最常見(jiàn)，這類(lèi)患者體內(nèi)的抗GM-CSF 自身抗體（GMAbs）特異性地與GM-CSF 抗原表位結(jié)合，導(dǎo)致后者與受體間結(jié)合障礙，最終引起肺泡巨噬細(xì)胞功能障礙。

PAP 的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可表現(xiàn)為活動(dòng)后氣短、進(jìn)行性呼吸困難，合并感染者可有咳嗽、咳痰，極少數(shù)患者也可出現(xiàn)咯血、胸痛等。PAP 患者胸部CT 表現(xiàn)主要為雙肺彌漫性羽毛狀、斑片狀、磨玻璃樣改變，這種狀態(tài)反映的是肺泡內(nèi)充滿了磷脂/蛋白質(zhì)樣物質(zhì)。小葉間隔可有典型增厚，肺泡灌洗后肺部彌漫性改變和小葉間隔增厚可減輕。典型的PAP 患者肺部改變可表現(xiàn)為“地圖征”和“鋪路石征”。部分患者CT可見(jiàn)網(wǎng)格樣改變，多被誤診為間質(zhì)性肺炎。由于肺泡內(nèi)物質(zhì)沉著，PAP 最常見(jiàn)的肺功能改變?yōu)檩p度限制性通氣功能障礙和彌散障礙，肺部改變進(jìn)一步可能引起肺動(dòng)脈壓力改變，該病例患者肺泡灌洗后肺動(dòng)脈壓力下降，提示我們及早對(duì)PAP 患者進(jìn)行治療可很大程度上延緩其心功能損傷。研究發(fā)現(xiàn)PAP 患者的乳酸脫氫酶（LDH）升高，最高可達(dá)正常值2～3 倍，且LDH水平可能與PAP 的嚴(yán)重程度和療效有一定相關(guān)性[5]。PAP 的診斷主要依靠支氣管肺泡灌洗或經(jīng)支氣管肺活檢，肺泡灌洗所得的灌洗液通常為“牛奶”狀或“泥漿”狀，在肺泡內(nèi)發(fā)現(xiàn)PAS 染色陽(yáng)性的蛋白質(zhì)樣沉積物質(zhì)并結(jié)合奧辛藍(lán)染色陰性排除其他能引起PAS 染色陽(yáng)性的疾病可對(duì)PAP 進(jìn)行診斷。

目前認(rèn)為治療PAP 最有效的方法是肺泡灌洗。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)肺泡灌洗后PAP 患者不僅臨床癥狀明顯改善，復(fù)查胸部CT 也提示肺部陰影明顯減少，肺功能得到很大程度改善[6，7]。但也有部分PAP 患者經(jīng)反復(fù)肺泡灌洗后病情仍較快進(jìn)展。近年來(lái)，GMCSF 治療原發(fā)性PAP 逐漸受到重視，對(duì)于肺泡灌洗效果不明顯的患者來(lái)說(shuō)，這無(wú)疑是一個(gè)福音。國(guó)內(nèi)目前多采用皮下注射GM-CSF 或肺泡灌洗聯(lián)合GM-CSF 皮下注射治療。2004年國(guó)外首次報(bào)道應(yīng)用GM-CSF 霧化吸入治療自身免疫性PAP 的病例[8]，近年來(lái)國(guó)內(nèi)許多研究使用GM-CSF 霧化吸入治療自身免疫性PAP 也取得了較滿意的療效[9，10]。研究發(fā)現(xiàn)，霧化吸入GM-CSF 與皮下注射GM-CSF 相比有藥物濃度高、起效時(shí)間快、不良反應(yīng)少、復(fù)發(fā)率低、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)[11]，尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)，未來(lái)有望取代肺泡灌洗成為PAP 的首選治療措施。該病例的治療是肺泡灌洗聯(lián)合GM-CSF 霧化吸入，目前來(lái)看療效較好。

總之，PAP 是一種由于GM-CSF 信號(hào)傳遞不足、肺泡巨噬細(xì)胞功能缺陷和數(shù)量異常而引起肺泡表面活性物質(zhì)的清除減少所導(dǎo)致的疾病。通過(guò)對(duì)PAP病例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，我們進(jìn)一步加深了對(duì)這部分患者發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)以及治療方法的認(rèn)識(shí)，同時(shí)對(duì)GM-CSF 霧化吸入治療PAP 有了更多的展望，由于目前該治療方法應(yīng)用的病例數(shù)仍較少，未來(lái)仍需要大樣本、多中心研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)其療效價(jià)值。