慢性阻塞性肺疾病急性加重患者血清肺表面活性蛋白D水平與肺功能的關(guān)系

徐楚楚 楊萬(wàn)春

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是常見(jiàn)的以不可逆的氣流受限為特征的慢性系統(tǒng)性疾病，按照目前發(fā)展趨勢(shì)，預(yù)計(jì)在2020年COPD 會(huì)成為全世界排名第5 位的疾病，成為全球第3 大死因的疾病[1]。COPD患者隨著急性加重次數(shù)的增加及病程的進(jìn)展，一般情況會(huì)越來(lái)越差，氣喘逐漸加重，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在中國(guó)，40歲以上的吸煙人群中，COPD 的患病率高達(dá)8.2%，其致殘率、病死率高，嚴(yán)重阻礙了我國(guó)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展，并且給COPD患者及其家屬帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。目前確診COPD 的最新金標(biāo)準(zhǔn)仍然是通過(guò)肺功能檢查來(lái)完成，但事實(shí)上，單純通過(guò)肺功能檢查會(huì)增加假陽(yáng)性率，多數(shù)患者難以配合，且有時(shí)肺功能檢測(cè)結(jié)果與患者臨床癥狀不符，兩項(xiàng)前瞻性隊(duì)列隨訪研究發(fā)現(xiàn)COPD 診斷存在不穩(wěn)定性（患者剛開(kāi)始肺功能檢查提示為COPD，隨訪復(fù)查肺功能時(shí)提示通氣功能正常，后再次出現(xiàn)肺功能下降；或患者初始檢查提示無(wú)氣流受限，隨訪肺功能時(shí)FEV1/FVC＜70%，F(xiàn)EV1＜80%，后肺功能恢復(fù)正常）和逆轉(zhuǎn)性（患者初始診斷為COPD，隨訪結(jié)束后恢復(fù)正常）[3]。

對(duì)于COPD 肺功能下降為輕、中度的患者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)診斷波動(dòng)。因此，對(duì)于考慮COPD 的人群，僅依靠肺功能檢查并不能得出正確診斷，此外，機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定需要小氣道黏膜表面免疫屏障來(lái)維持，氣道長(zhǎng)期慢性炎癥刺激在COPD 的發(fā)展中起重要作用，肺功能檢查只能反映氣流受限的嚴(yán)重程度，不能反映氣道炎癥狀態(tài)，肺表面活性蛋白D（SP-D）是一種炎癥標(biāo)志物，在COPD 的病理生理中起一定作用，本研究通過(guò)觀察COPD 急性加重期不同肺功能分級(jí)患者血清SP-D水平的變化，探討SP-D 與慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）及肺功能GOLD 分級(jí)的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象收集2018年1～6月在我院呼吸內(nèi)科住院治療的AECOPD患者131例，根據(jù)GOLD分級(jí)：1級(jí)30例，男18例，女12例，平均年齡（67.02±6.93）歲；2級(jí)30例，男16例，女14例，平均年齡（65.83±7.18）歲；3級(jí)37例，男19例，女18例，平均年齡（74.36±8.77）歲；4級(jí)34例，男17例，女17例，平均年齡（75.53±7.75）歲。AECOPD患者各GOLD 分級(jí)組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)①符合COPD 診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②AECOPD患者病情急性加重，需改變治療方案或者患者有咳黃膿痰、呼吸困難加重的表現(xiàn)；③近1個(gè)月內(nèi)未使用激素。

1.3 研究方法AECOPD患者各肺功能GOLD 分級(jí)組入院第2 天后采集空腹外周血5ml，COPD 穩(wěn)定期（AECOPD患者病情穩(wěn)定后停止使用激素1個(gè)月后）采集空腹外周血5ml，室溫靜置30min，采用離心機(jī)（成都高分離心機(jī)有限公司）離心10min，采集上層血清，放入-80℃冰箱中冷凍備用。采用ELISA 法檢測(cè)SP-D水平（試劑盒購(gòu)自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，行Pearson 相關(guān)性分析，多組間比較采用F檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

AECOPD期患者血清SP-D水平為（165.09±16.72）ng/ml，明顯高于COPD 穩(wěn)定期的（72.85±8.62）ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=32.917，P＜0.001）。隨著GOLD 分級(jí)的升高，AECOPD 期、COPD 穩(wěn)定期血清SP-D水平也逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），AECOPD患者各GOLD 分級(jí)組SP-D水平均高于COPD 穩(wěn)定期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。AECOPD 期患者血清SP-D水平與GOLD 分級(jí)水平呈正相關(guān)（r=0.392，P=0.024）。

3 討論

COPD 導(dǎo)致患者生活耐力下降，不能從事重體力勞動(dòng)。隨著疾病的不斷進(jìn)展，肺功能逐漸下降，最終累及心臟等其他臟器，還可能發(fā)展為肺源性心臟病等常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，Inoue 等[5]研究表明，COPD患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較大，原因是COPD患者的骨密度降低，骨量減少。COPD患者需長(zhǎng)期使用吸入制劑，醫(yī)療費(fèi)用高，且病情反復(fù)，給患者帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究結(jié)果顯示，COPD 合并其他疾病醫(yī)療費(fèi)用所占比例是COPD患者醫(yī)療總支出的1/2[6]。AECOPD 的原因大多為下呼吸道感染，臨床上又難以確定急性加重是否為感染引起，因此給治療帶來(lái)困難，并導(dǎo)致抗生素使用不合理。

有研究表明，輕度氣流受限的COPD患者完全依賴肺活量測(cè)定可能會(huì)低估臨床上重要的生理?yè)p害[7]，這是一個(gè)值得重視的問(wèn)題，一方面，輕度的氣流受限也會(huì)導(dǎo)致患者耐力下降，甚至出現(xiàn)活動(dòng)受限[8]；另一方面，特別是在年輕的受試者中，輕度氣流受限也可能是處于疾病的早期階段。值得注意的是，在大樣本觀察和生理學(xué)研究中，COPD患者在分期和嚴(yán)重程度上均與患者的平均年齡無(wú)顯著性差異[9]，這表明在一些受試者中，輕度氣流受限可能是該病的唯一生理表型，而在另一些受試者中，它可能代表肺功能逐漸惡化的第一階段。因此，我們認(rèn)為有必要進(jìn)一步分析和討論輕度COPD。已經(jīng)證實(shí)，COPD 輕度加重的患者比重度患者更容易發(fā)生肺功能的急速下降[10]。

SP-D 的基因位于10 號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，是由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞及克拉細(xì)胞合成分泌的多聚體糖蛋白[11]，主要作用是通過(guò)清除吞噬細(xì)胞，識(shí)別清除細(xì)菌、病毒、真菌以及蠕蟲(chóng)與寄生蟲(chóng)[12]。SP-D 還可以結(jié)合其他生物或非生物顆粒，加強(qiáng)氣道和潛在的其他部位的清除作用。因此，已知SP-D 聚集過(guò)敏原并幫助其去除[13]，增強(qiáng)基因組DNA和凋亡物質(zhì)的清除，聚集并去除顆粒物質(zhì)，并且在某些實(shí)驗(yàn)條件下具有影響小鼠腸道微生物群的能力[14，15]。人SP-D 的凝集素活性有利于其與多種糖基化的微生物配體的相互作用，包括N-乙酰甘露糖胺（甘露糖胺）＞甘露糖＞巖藻糖[16]；SP-D 還被認(rèn)為能與多種吸入性病原體結(jié)合，并能與糖類、脂質(zhì)和核酸結(jié)合，具有特異性，從而啟動(dòng)吞噬作用。Mackay 等[17]研究證實(shí)，在伴有嗜酸性和中性粒細(xì)胞混合炎癥的嚴(yán)重哮喘中，血清SP-D 升高，并富含SP-D 分解產(chǎn)物。血清SP-D水平越高，肺泡中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和肺泡內(nèi)毒素水平越低，反之，SP-D水平越低，肺泡中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和肺泡內(nèi)毒素水平越高。結(jié)果表明，高循環(huán)SP-D水平可提示高度活躍的疾病和進(jìn)展，而低水平可反映肺組織的損傷，因此肺氣腫更為嚴(yán)重[18]。

本研究表明，COPD 穩(wěn)定期血清SP-D水平低于AECOPD 期（P＜0.05），AECOPD 期不同肺功能分級(jí)SP-D水平不同，GOLD1級(jí)組SP-D水平明顯低于其他3組，GOLD2級(jí)組SP-D水平低于GOLD3級(jí)、4級(jí)組，GOLD3級(jí)組低于GOLD4級(jí)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；COPD 穩(wěn)定期隨著GOLD分級(jí)的升高，血清SP-D水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且SP-D水平與GOLD 分級(jí)呈正相關(guān)，GOLD 分級(jí)越高，SP-D水平越高，說(shuō)明SP-D水平與肺功能分級(jí)有明顯關(guān)系，臨床上可以通過(guò)檢測(cè)SP-D水平來(lái)評(píng)估患者肺功能及氣道炎癥的嚴(yán)重程度，可以此指導(dǎo)吸入制劑的應(yīng)用，AECOPD 期SP-D水平高于COPD 穩(wěn)定期患者，可能為下呼吸道感染引起局部組織炎癥損傷，炎癥物質(zhì)進(jìn)入肺循環(huán)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，AECOPD患者血清SP-D水平明顯升高，且與肺功能分級(jí)有關(guān)，可對(duì)臨床上難以完善肺功能檢查的患者提供幫助，指導(dǎo)用藥，對(duì)COPD的進(jìn)展有指導(dǎo)意義。