體外膜氧合用于危重型新型冠狀病毒肺炎治療的思考

魏翔，陳軍，方靜，汪源，許淑云，趙建平

自2019年12月起武漢爆發(fā)由新型冠狀病毒（SARS coronavirus-2，SARS-CoV-2，也稱2019-nCoV）感染導致的肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19），其蔓延范圍和危害程度已成為全球化的重大衛(wèi)生挑戰(zhàn)。目前COVID-19疫情在國內(nèi)蔓延的態(tài)勢已得到基本控制，防治重點已轉(zhuǎn)向如何提高COVID-19重癥及危重癥的救治成功率。資料顯示：COVID-19患者因重癥進入ICU，需要有創(chuàng)通氣和死亡的百分比為別為5.00%、2.18%及1.36%［1］。危重及死亡患者基本都伴有嚴重和難以糾正的低氧血癥。目前尚無特效抗病毒療法，呼吸支持是核心治療之一，而體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）作為呼吸支持的重要手段，已寫入診療指南并在部分患者中使用［2］。然而，目前ECMO在COVID-19危重癥患者中使用效果不如既往病毒性肺炎［3］，現(xiàn)有湖北省資料（包括未公開的）提示ECMO撤機成功率約20%。究其原因，危重癥患者年齡多偏大，合并基礎疾病較多，病情變化快，對于該病的認識不足，而疫情的集中大爆發(fā)導致ECMO專業(yè)醫(yī)療資源相對不足等均能影響到患者的結局。此外，ECMO作為復雜有創(chuàng)操作，其應用時機和管理所涉及的各種技術和細節(jié)均會對預后造成很大影響，因此有必要對ECMO使用中的各類問題加以探討。

1 ECMO在COVID-19治療中的作用

ECMO和呼吸機都是呼吸支持手段而非病因治療。呼吸機已廣泛用于COVID-19危重患者，但效果不佳且死亡率高［4］。ECMO與呼吸機不同的是：①呼吸機對通氣幫助大而對換氣的幫助有限，進而改善嚴重低氧血癥的作用有上限，ECMO則可以提供足夠的氧合和二氧化碳清除能力；②呼吸機需要肺持續(xù)工作，甚至在高驅(qū)動壓力水平下工作，而ECMO則不依賴自身肺功能而能使肺臟得到休息直至功能恢復。因此ECMO對于藥物治療和機械通氣治療反應均差的危重癥COVID-19仍可能有效。對于可逆性的呼吸衰竭患者，ECMO可以提供橋接至肺功能恢復期間的氧合支持。對于不可逆的肺機化、肺纖維化或難以控制的肺出血的患者，ECMO則可以提供橋接至肺移植期間的氧合支持。

2 ECMO啟用時機

COVID-19患者出現(xiàn)呼吸功能衰竭應考慮靜脈-靜脈（veno-venous，V-V）ECMO支持。原則上VV ECMO適用于對于常規(guī)藥物治療和機械通氣治療無效的可逆的嚴重呼吸衰竭，包括各種原因引起的急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。常使用股-頸靜脈插管方式，偶爾也使用股-股靜脈。禁忌證則包括任何晚期和不可逆階段的患者，例如敗血癥無法控制者，非肺臟多器官功能衰竭者，不可逆性神經(jīng)系統(tǒng)損傷者和不適合橋接至肺移植的呼吸衰竭的患者。此外，ECMO期間需持續(xù)抗凝，故存在抗凝禁忌的患者，如肝功能衰竭合并嚴重出凝血功能障礙患者、大出血和近期的顱內(nèi)出血等患者，也無法實施ECMO。

醫(yī)療實踐中，在“要求為可逆損傷”和“常規(guī)治療無效”之間存在一定的矛盾。例如，使用較高機械通氣參數(shù)［吸入氧濃度分數(shù)（FiO2）＞0.9，平臺壓＞30 cmH2O］，初期有可能改善患者氧合情況。然而若此條件下通氣時間超過7 d，肺部損傷往往不可逆。此外，常規(guī)治療無效導致嚴重低氧動脈氧分壓（PaO2）／FiO2＜100 mm Hg）持續(xù)時間過長，可出現(xiàn)包括心、肝和腎等多器官功能衰竭，意識無法恢復或嚴重而持久的全身肌無力狀態(tài)，此時使用ECMO則預后很差。

需注意的是，部分COVID-19患者病情進展很快，從重癥轉(zhuǎn)變?yōu)楹粑鼨C完全無法維持的危重癥所需時間可能僅數(shù)小時。而ECMO為復雜有創(chuàng)操作，常規(guī)實施起來比較耗時，導致危重患者接受ECMO前的嚴重低氧時間過長。筆者認為，對于極危重患者ECMO使用時機可適當放寬，同時對高危患者可在超聲引導下預置頸內(nèi)靜脈和股靜脈通道，緊急時可通過留置通道放入導絲并快速引導ECMO管路到位，可有效縮短上機時間并減少匆忙穿刺置管所致并發(fā)癥。如有條件，ECMO機器和管路應當提前裝好預充備用。

3 COVID-19患者ECMO模式選擇和轉(zhuǎn)換

ECMO常用有三種模式：V-V ECMO、靜脈-動脈（veno-arterial，V-A）ECMO和靜脈-動脈-靜脈（veno-arterial-venous，V-A-V）ECMO。COVID-19危重患者大多數(shù)心功能尚可，首選且只需V-V ECMO支持。

部分COVID-19患者由于合并嚴重心臟病變，而需要使用V-A ECMO來提供呼吸和循環(huán)兩方面的支持，然而，接受V-A ECMO的患者若合并嚴重肺功能衰竭，則有可能出現(xiàn)嚴重的上半身氧供不足，心臟和腦受累最明顯，又稱“南北”綜合征。原因在于：V-A ECMO患者體循環(huán)由來自肺的血流和ECMO的血流共同灌注，由于V-A ECMO多為股動脈插管，下半身由ECMO富氧血流灌注，而上半身尤其是冠狀動脈和頭臂干動脈由自身乏氧血流灌注。三插管模式可以有效解決上述問題，也即V-A-V ECMO。轉(zhuǎn)換成V-A-V ECMO時，需要用“Y”形接頭從V-A ECMO的動脈灌注管路分出另一根灌注管路，通過頸靜脈插管將動脈血分流。兩根灌注管路的流量取決于插管的尺寸和直徑，應常規(guī)監(jiān)測兩路流量，并使用流量夾控制流量以適應不同的流量需求。V-A-V ECMO的呼吸支持作用一般是充分的，但對循環(huán)的支持相對不足，需要加強監(jiān)測并評估左右心室功能狀態(tài)以及組織氧合情況。作為一種特殊類型的V-A-V ECMO，靜脈-動脈-肺動脈（veno-arterial-pulmonary arterial，V-A-Pa）ECMO可為合并右心衰的患者提供額外的支持［5］。在這種結構中，灌注插管開口不是放置在右房，而是通過三尖瓣、右心室和肺動脈瓣置入肺動脈。

V-A ECMO使用期間還需注意，因ECMO機器與自體心臟呈“并聯(lián)”關系，同時對體循環(huán)供血，因此流量較大時可增加左心室后負荷。如患者心功能極差或動脈血壓過高，可導致主動脈瓣開放受阻，左心擴張，左室血流淤滯或血栓形成甚至肺水腫加重。需持續(xù)監(jiān)測左心功能，必要時給予以下左室減壓措施：調(diào)整ECMO流量、使用血管擴張劑、適量使用正性肌力藥物、減輕容量負荷、聯(lián)合使用主動脈球囊反搏、放置左心減壓管和經(jīng)皮穿刺房間隔造口等［6］。

4 COVID-19患者ECMO的管理

4.1 一般管理建立ECMO時有體液接觸和感染的風險。應將患者置于ICU負壓病房的隔離區(qū)域。如果負壓不足，要保證充分通風。醫(yī)護人員需要生物安全3級防護。

ECMO的治療及維護涉及到重癥監(jiān)護醫(yī)生、心外科醫(yī)生、體外循環(huán)師、麻醉師和護理人員之間的密切合作。需要熟知ECMO的治療及維護原則，還需要能夠快速對ECMO運行過程中的故障進行處理，包括可能的外科情況。此外還需要在重癥監(jiān)護、營養(yǎng)及康復等方面制定整體治療方案。由于ECMO并非常規(guī)治療手段，大多數(shù)醫(yī)護人員缺乏相關治療及護理經(jīng)驗。因此有必要在各定點醫(yī)院設立ECMO的集中管理病房，由專業(yè)的醫(yī)護人員進行專職管理，從而提高ECMO救治的成功率。

ECMO輔助下氧合及內(nèi)環(huán)境趨于穩(wěn)定后仍然需要延續(xù)病因治療和其他相關治療。包括抗病毒藥物，抑制機體過度炎癥反應，營養(yǎng)支持和中醫(yī)藥治療等。經(jīng)驗性的廣譜抗感染對于預防呼吸機相關性肺炎，院內(nèi)感染及ECMO相關感染也至關重要。ECMO治療期間，使用最佳的液體療法，避免容量超負荷，必要時合用連續(xù)腎臟替代治療。

4.2 血氣指標管理ECMO期間需持續(xù)監(jiān)測患者動脈血氣。V-V ECMO在支持氧合方面的有效性可能不足，原因主要在于：V-V ECMO下的引流和灌注均在靜脈側(cè)（主要是右心房內(nèi)）進行，流入肺循環(huán)的血為未完全氧合的混合血。此外，ECMO灌注的氧合血可被臨近灌注管的靜脈插管引流，造成“再循環(huán)”現(xiàn)象，進一步降低了ECMO的效率。所以指南推薦的氧飽和度目標較低，認為V-V ECMO支持下氧飽和度維持在80%至85%之間即可［5］。但這個飽和度目標值可能會導致組織氧合不足，呼吸機參數(shù)也難以充分降低以實現(xiàn)肺休息。因而，有作者建議了更高的氧飽和度目標：85%到92%［8］。實際工作中，短時間的75%至80%的氧飽和度也可接受，但需及時采取進一步措施來改善氧合。如果在V-V ECMO期間出現(xiàn)持續(xù)低氧血癥可嘗試以下手段來解決：①增加ECMO離心泵的血流量，泵流量至少需要達心輸出量的60%。一般泵流量需要達到4～6 L／min［（60±20）ml／（kg·min）］來實現(xiàn)動脈的氧合。若泵流量無法提高同時伴有泵流量顯著波動，引流管抖動和引流管負壓過大（＞100 mm Hg，會增加溶血），原因可能為：a.插管尺寸過小，可考慮更換或添加引流插管。b.插管或管路扭曲或位置不當。最好在超聲引導下插管，置管完成后需妥善固定。c.管路中血栓形成。d.血容量不足。e.心腔充盈困難，常見于心包填塞或氣胸［8］。②可增加ECMO空氧混合器的氧濃度，最大可至100%。增加空氧混合器氣流量并不能有效增加機體氧供。③調(diào)整靜脈插管的位置以減少再循環(huán)，兩個插管間需距離15 cm 以上。應用經(jīng)頸內(nèi)靜脈的雙腔插管也能夠減少再循環(huán)的比例。④增加血紅蛋白（hemoglobin，Hb）水平以增加血液攜氧能力，一般認為提高Hb至100 g／L 可以提供足夠氧合。然而有研究認為，采用較低的輸血閾值（Hb＜70 g／L）或總體上使用較少的紅細胞輸注可能是有益的，此類患者結局轉(zhuǎn)歸更好［9］。⑤實施治療性低體溫以降低機體氧耗。⑥增加鎮(zhèn)靜和肌肉松弛。此外還需要監(jiān)測氧合器出口端的血氣，若該部位血液樣本PaO2／FiO2＜200 mm-Hg，表明氧合器“損耗”，提示可能需要及時更換膜肺。

血CO2的清除則容易許多，通過調(diào)整膜肺通氣量可使PaCO2保持在35～45 mm Hg 之間。嚴重COVID-19病肺的通氣往往也能有效清除CO2，若不注意調(diào)節(jié)呼吸機參數(shù)可能導致血PaCO2過低。

4.3 抗凝管理ECMO期間需要持續(xù)抗凝，而ECMO常見并發(fā)癥包括出血和血栓［10］。嚴重的腦出血、肺出血和消化道出血都可導致整個治療失敗，因此抗凝管理十分重要。近年來，隨著管路設備的進步，抗凝強度有降低的趨勢（目標ACT 160～200 s）。在大出血或大手術等特殊情況下，V-V ECMO不需要抗凝即可運行，但需保持大的血流量以減少ECMO管路血栓形成風險。在ECMO治療期間應盡量避免侵入性操作，若需手術應降低抗凝強度，氣管切開最好在ECMO之前完成。吸痰時要注意輕柔操作并調(diào)節(jié)負壓不要過大，以免誘發(fā)肺出血。據(jù)報道COVID-19危重患者常合并D-二聚體異常升高［1］，病理提示肺組織灶性出血壞死且可有出血性梗死［2］，這可能影響抗凝策略。ECMO還可導致血小板減少／肝素誘導的血小板減少癥，最好將血小板計數(shù)維持在100×109／ L 以上。此外，還應注意預防肢體缺血和深靜脈血栓形成，插管導致的血管損傷和長期臥床無法活動為其主要誘因。

4.4 呼吸機管理ECMO對肺部病變沒有直接的治療作用，但能提供肺“休息”時間，肺的恢復潛力是危重患者預后的決定性因素之一。在整個治療包括ECMO使用中，都要特別注意肺的保護，尤其是肺順應性嚴重下降的COVID-19危重患者，以免出現(xiàn)嚴重的甚至不可逆的呼吸機相關性肺損傷。

患者呼吸功能不全時，首先排查并消除可能引起肺功能和通氣指標惡化的可逆原因，包括氣胸、明顯的胸腔積液、有黏液或血塊的支氣管阻塞、肺充血和血管外肺水增加。其次，使用肺保護策略通氣：潮氣量≤6 ml／kg，以平臺壓＜30 cmH2O為目標，允許高碳酸血癥。推薦的通氣模式包括壓力控制通氣和雙水平正壓通氣等。此外，ECMO轉(zhuǎn)流期間，還可以顯著降低呼吸機參數(shù)［極低潮氣量的超保護性通氣3 ml／kg，低呼吸頻率10 ～14 次／min，吸氣峰壓20 ～25 cmH2O，呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）10～15 cmH2O，F(xiàn)iO20.3］，以便達到更好的肺保護效果［11］。然而，更低的通氣參數(shù)意味著更大程度的肺塌陷可能，需要處理“更好的肺保護”和“更少的肺不張”這一對矛盾［12］。ARDS患者會出現(xiàn)大量的塌陷肺泡并產(chǎn)生微小肺不張，可通過“三步法”來改善：①評估肺可復張性。②實施肺復張，每4～8 h或者肺塌陷（因吸痰等原因）時進行一次。③設置合適的PEEP，通過滴定法確定最佳PEEP，常使用最佳氧合法：將PEEP 設置為20 cmH2O，每2 min 減少2 cmH2O，直至氧合出現(xiàn)明顯下降，氧合下降前次的PEEP 可認為是此時患者需要的最佳PEEP。實施肺復張和設置PEEP 時還需考慮對血流動力學的不良影響。ECMO轉(zhuǎn)流期間常用PEEP 約為10～18 cmH2O［12］。

4.5 氣道管理長時間的氣管插管不可避免會帶來呼吸機相關性肺炎、氣管缺血壞死及大劑量鎮(zhèn)靜劑副作用的問題。對于氣管插管時間達一周的患者需進行氣管切開并蘇醒，在康復過程中還有助于循序漸進脫離呼吸機。然而COVID-19具有強傳染性，氣管切開過程中氣管內(nèi)容物噴濺形成的氣溶膠可能造成醫(yī)務人員感染，可給予足量的鎮(zhèn)靜劑、肌松劑和局麻。

4.6 物理和康復治療研究顯示ECMO患者接受積極有效的物理和康復治療可以提高存活率，縮短機械通氣時間，縮短ICU住院時間，促進肺功能恢復［13］。應經(jīng)常實施拍背和機械振動排痰等物理治療，仔細使用吸痰裝置排痰，支氣管肺泡灌洗術可幫助清除深部潴留的痰液。如果俯臥位通氣可以顯著改善PaO2／FiO2，則24 h內(nèi)應至少兩次將患者置于俯臥位6～8 h。

可考慮實施“清醒”ECMO［14］：患者在ECMO輔助下盡早清醒并脫離呼吸機，或在不行氣管插管呼吸機輔助呼吸的情況下直接實施ECMO，可避免呼吸機相關性肺炎及呼吸機機械性肺損傷，并可在ECMO支持下進行坐起、行走或蹬車進行康復訓練。

5 COVID-19患者ECMO的撤離

由于ECMO有較多并發(fā)癥，達到康復目標后應盡早撤機。根據(jù)原發(fā)病的恢復速度，V-V ECMO使用時間可能達到數(shù)天、數(shù)周甚至數(shù)月。一般認為脫離呼吸機之前優(yōu)先撤除ECMO裝置，并轉(zhuǎn)換為常規(guī)水平的呼吸機支持。ECMO撤機前需多次確認心肺功能已明顯好轉(zhuǎn)且撤機后的器官功能有足夠的代償空間。撤機前應滿足以下指標：①感染控制：患者無發(fā)熱，血象及炎癥指標明顯改善；②呼吸力學和肺順應性明顯改善，包括定壓通氣狀態(tài)下潮氣量的增加或定容通氣狀態(tài)下氣道峰壓的下降；③影像學證據(jù)，包括X 線顯示肺陰影的明顯消散；④心臟、肝臟和腎臟等功能明顯好轉(zhuǎn)，血流動力學穩(wěn)定。

V-V ECMO撤機須包括以下流程：①調(diào)高呼吸機參數(shù)至合適水平，采用保護性肺通氣且預計能滿足機體代謝需求；②逐漸調(diào)低空氧混合器的供氣氧濃度至零，觀察自體肺功能能否完成氧合；③逐漸調(diào)低空氧混合器的供氣流量，觀察自體肺功能是否足以清除CO2；④在避免呼吸機過高的PEEP 和平臺壓下，將空氧混合器的供氣流量（供給ECMO循環(huán)的氣流量）調(diào)至0 L／min，觀察患者4 ～24 h，如果參數(shù)穩(wěn)定，則提示患者可脫離V-V ECMO。撤機操作需謹慎，撤下來的ECMO最好處于自循環(huán)狀態(tài)以防二次轉(zhuǎn)機。整個撤機過程只降低和關閉ECMO供氣流量而不需要降低ECMO循環(huán)流量，以免增加管路血栓形成風險。由于體外血流量保持恒定，自循環(huán)不需要額外增加肝素量。撤機過程中密切監(jiān)測動脈氧飽和度，并根據(jù)動靜脈血氣結果調(diào)整呼吸機參數(shù)。此外，ECMO撤機后，許多患者需要接受氣管切開術行長時間的機械通氣和呼吸治療。H7N9禽流感中［15］，ECMO應用時間達5 ～13 d，而機械通氣時間達到（20±8）d。

V-A ECMO的撤除更為復雜，需要兼顧呼吸和循環(huán)兩個系統(tǒng)。需要在血流動力學和心臟超聲等嚴密監(jiān)測下逐步降低ECMO循環(huán)流量。V-A ECMO撤機試驗時間要短于V-V ECMO撤機試驗，因為前者血栓形成風險更大。多數(shù)患者此期間需要增加升壓藥劑量。

6 展望

雖然目前COVID-19患者中ECMO的應用遇到很多問題，但原因值得深究。ECMO雖非“萬能”，但既往研究顯示在嚴重的流感合并ARDS時，ECMO治療的生存率高于常規(guī)機械肺通氣［16-17］。ECMO作為“走出”手術室的體外循環(huán)技術，雖在過去十余年里經(jīng)歷了快速的發(fā)展，技術及操作上仍存在特殊復雜性。而COVID-19作為一個新的病種，對其的認識和診治經(jīng)驗都極為有限。在這種情況下，ECMO的上機、后期管理和使用過程中的監(jiān)測等更需要專業(yè)的團隊來進行，若能集中管理則更有望提高ECMO救治的成功率。此外還需強調(diào)，ECMO應該在病程中及時使用而不是僅作為補救措施。如有條件，適度的ECMO治療關口前移，在病情開始出現(xiàn)惡化跡象的早期即應用，甚至不經(jīng)過氣管插管而直接進入到ECMO治療，對機體進行氧合支持的托底可能更能提升救治成功率。疾病一旦進展到不可逆階段，ECMO無法改變預后而只能作為等待肺移植的橋接治療。